盧志芳 ，吳桐 ，吳錫山，李俊驊，張巖，劉洋，翟鑫*，許永**

（1.沈陽藥科大學 基于靶點的藥物設(shè)計與研究教育部重點實驗室，遼寧 沈陽 110016；2.中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院化學生物學與藥物研究中心，廣東 廣州 510530）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）指發(fā)生于前列腺的上皮惡性腫瘤，其發(fā)病率在男性癌癥中排名第2，嚴重影響男性的健康。GLOBOCAN 2020 發(fā)布的調(diào)查統(tǒng)計表明，新增的前列腺癌患者多達140萬人，其中約37.5 萬人死亡[1]，預(yù)計新增和死亡人數(shù)將在2040 年達到新的高峰。前列腺癌的致病因素多樣且復(fù)雜，年齡、家族遺傳史、不良生活方式、體內(nèi)激素水平、代謝調(diào)節(jié)和腸道微生物群等都可能對前列腺癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響[2-4]。

雄激素及雄激素受體（androgen receptor，AR）信號通路在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，目前大部分治療前列腺癌的手段都圍繞AR信號通路展開[5]。但由于AR基因的突變和擴增、雄激素生物合成和AR 輔助因子的改變以及剪接變體的表達，癌細胞幾乎不可避免地產(chǎn)生耐藥，最終發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）[6]。此類癌癥患者預(yù)后極差，治療頗為棘手。雖然患者受益于第2 代抗雄激素藥物AR 拮抗劑恩雜魯胺（enzalutamide）和細胞色素P450 家族17 亞家族A 成員1（cytochrome P450 family 17 subfamily A member 1，CYP17A1）抑制劑阿比特龍（abiraterone），但均會進一步產(chǎn)生二次耐藥[7]。因此，亟需發(fā)現(xiàn)治療CRPC 的新機制、新靶點，為臨床有效克服CRPC 提供新的治療策略。

CRPC 的發(fā)生機制主要包括AR 依賴性機制和AR 非依賴性機制[8-10]。AR 依賴性機制包括AR基因擴增與過表達、AR基因突變、AR 共調(diào)節(jié)因子表達的改變等。在AR 依賴性機制中AR 敏感性增高，進一步導(dǎo)致雄激素信號通路的持續(xù)激活。AR 非依賴性機制包括磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phosphoinositide 3 kinase-protein kinase B-mammalian target of rapamycin，PI3K-AKTmTOR）信號通路、Wnt/β 聯(lián)蛋白（β-catenin）信號通路、旁路途徑和干細胞途徑等，這些機制同樣與AR 信號通路的激活緊密相關(guān)。綜上所述，前列腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥贑RPC 的過程中，有諸多細胞內(nèi)信號通路參與其中，包括AR 信號通路和非AR 信號通路，其中AR信號通路是CRPC發(fā)展過程中的主要通路。

考慮到核受體AR 在前列腺癌中的關(guān)鍵地位，且與其他核受體之間存在相互作用，藥物學家們針對其他核受體也進行了研究，以期發(fā)現(xiàn)新的抗前列腺癌的核受體藥物靶標。

核受體由氨基末端（A/B）域、DNA 結(jié)合域（DNA-binding domain，DBD）、鉸鏈區(qū)和配體結(jié)合域（ligand-binding domain，LBD）4 個主要功能域構(gòu)成。其中LBD 區(qū)域可以結(jié)合小分子配體，還能提供與共調(diào)節(jié)因子相互作用的位點，使核受體產(chǎn)生多樣化的基因調(diào)控作用。核受體與生物的生長、發(fā)育、代謝等生理過程密切相關(guān)[11-12]。

目前已有研究表明，除AR 外還有眾多核受體也與前列腺癌相關(guān)。這些核受體包括肝X 受體（liver X receptor，LXR）α/β、維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γ（retinoic acid receptor-related orphan receptor γ，RORγ）、維甲酸受體γ（retinoic acid receptor γ，RARγ）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）、法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）、雞卵清蛋白上游啟動子轉(zhuǎn)錄因子Ⅱ（chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II，COUP-TFII）、核受體無尾蛋白（tailless like protein，TLX）、睪丸受體4（testicular receptor 4，TR4）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）α/β、雌激素 相關(guān)受體（estrogenrelated receptor，ERR）α/γ、肝臟受體同源物-1（liver receptor homolog-1，LRH-1）、類固醇生成因子-1（steroidogenic factor-1，SF-1）、生殖細胞核因子（germ cell nuclear factor，GCNF）、小異二聚體伴侶（small heterodimer partner，SHP）、X 染色體基因1上劑量敏感的性別反轉(zhuǎn)-先天性腎上腺發(fā)育不良關(guān)鍵區(qū)域（dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenita-critical region on the X chromosome gene 1，DAX1）、糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）、孕烷X 受體（pregnane X receptor，PXR）、維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）和鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）等。本文將對這些核受體在前列腺癌中的研究進展進行綜述。相關(guān)核受體在前列腺癌中的作用機制和靶向核受體的抗前列腺癌小分子化合物分別見圖1 和表1[13-30]。

表1 靶向核受體的抗前列腺癌小分子化合物Table 1 Small molecule compounds targeting nuclear receptos for the treatment of prostate cancer

圖1 核受體LRH-1，SF-1，RORγ，COUP-TFII 和LXR 在前列腺癌中的作用機制Figure 1 The action mechanisms of nuclear receptors LRH-1,SF-1,RORγ,COUP-TFII and LXR in prostate cancer

1 肝X 受體α/β

1.1 肝X 受體α/β 與前列腺癌

LXR 屬于核受體第Ⅰ家族，為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，包括LXRα 和LXRβ 2 種亞型。LXRα 在肝臟中高度表達，同時在腸、脂肪、腎和腎上腺等參與膽固醇代謝的器官和組織中也有表達，而LXRβ 在體內(nèi)各組織中都有表達[31]。

Viennois 等[32]發(fā)現(xiàn)LXRα 可以調(diào)控前列腺中的雄激素及其受體信號通路。還有研究表明LXRα 激動劑T0901317 可以抑制雄激素依賴性基因的轉(zhuǎn)錄激活和前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）的表達，同時抑制雄激素與AR 的結(jié)合[33]。此外，β 聯(lián)蛋白也參與AR 的功能調(diào)節(jié)，可增強雄激素刺激的AR 轉(zhuǎn)錄活性。而LXRα 的激活可以通過抑制β 聯(lián)蛋白來抑制細胞增殖和AR 轉(zhuǎn)錄活性[34]。因此，LXRα 可以通過調(diào)控AR 的活性在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用（見圖1）。

另一方面，LXR的激活還可以抑制雄激素的活性。Lee 等[35]發(fā)現(xiàn)LXR 通過誘導(dǎo)磺基轉(zhuǎn)移酶家族2A 成員1（sulfotransferase family 2A member 1，SULT2A1）的表達來降低雄激素的活性，同時LXR 的激活也抑制了前列腺中類固醇硫酸酯酶（steroid sulfatase，STS）的表達，阻止磺化雄激素局部轉(zhuǎn)化為活性代謝物，進而抑制雄激素依賴性前列腺癌細胞的增殖。

Fukuchi 等[36]發(fā)現(xiàn)T0901317 可以抑制前列腺癌細胞的增殖，且造成細胞中細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子p27Kip-1（cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip-1，p27）表達增加、S 期激酶相關(guān)蛋白2（S-phase kinase-associated protein 2，SKP2）表達減少，這一結(jié)果可能是通過影響細胞中LXR 的信號通路造成的（見圖1）。研究顯示，經(jīng)口給予T0901317 可抑制裸鼠LNCaP 腫瘤的生長。

Pommier 等[37]發(fā) 現(xiàn)T0901317 還可以通過下調(diào)AKT 的磷酸化來使內(nèi)質(zhì)膜片層的脂筏變小變薄，從而誘導(dǎo)LNCaP 細胞凋亡，這實際上是LXR誘導(dǎo)ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1（ATP binding cassette transporter G1，ABCG1）的上調(diào)而后增加膽固醇的反向轉(zhuǎn)運使得腫瘤細胞的膽固醇含量下降所導(dǎo)致。他們還發(fā)現(xiàn)在LXRα/β-/-雙基因敲除小鼠中，zeste 基因增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）的表達增加導(dǎo)致了腫瘤抑制基因微精蛋白β（microseminoprotein beta，MSMB）和同源框蛋白Nkx-3.1（homeobox protein Nkx-3.1，Nkx3.1）的表達下調(diào)，從而使得體內(nèi)的膽固醇酯異常堆積和前列腺上皮內(nèi)瘤變（見圖1）[38]。

1.2 靶向肝X 受體α/β 的抗前列腺癌小分子化合物

LXR 小分子激動劑大致分為2 類，一類是天然的激動劑，包括氧化甾醇、22（R）-羥基膽固醇、植物甾醇等；另一類是合成的激動劑，如T0901317，GW3965，YT-32，GW6340 等（見表1）。其中Tularik 公司研發(fā)的化合物T0901317[13]和葛蘭素史克（GSK）公司研發(fā)的化合物GW3965[14]是較早的人工合成的LXR 激動劑，二者與天然化合物相比具有更高的親和力?；衔颰0901317 可以與LXRα 較好結(jié)合，其半數(shù)效應(yīng)濃度（median effective concentration，EC50）為20 nmol·L-1，化合物GW3965 可以有效激活LXRα（EC50=190 nmol·L-1）和LXRβ（EC50=30 nmol·L-1）?？蒲腥藛T將這2 個化合物作為分子探針進一步闡明了LXR 在前列腺癌中的作用機制。在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)T0901317 和GW3965 等LXR 激動劑會活化肝臟的LXR，導(dǎo)致肝臟的甘油三酯升高，這限制了二者在臨床上的應(yīng)用。為避免這一副作用，科研人員開發(fā)了一些具有選擇性的LXR 激動劑，如GW6340 和YT-32 等，其中YT-32 是與麥角甾醇和油菜甾醇相關(guān)的植物甾醇衍生物之一，對LXRα 的EC50為0.41 μmol·L-1，YT-32 可以在不增加血漿甘油三酯水平的前提下抑制腸道對于膽固醇的吸收[15]。

2 維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γ

2.1 維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γ 與前列腺癌

RORγ 是核受體第Ⅰ家族中一類重要的孤兒受體。它可調(diào)控相關(guān)基因的表達，在生長發(fā)育、免疫和代謝等生命過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。RORγ 還與自身免疫性疾病和癌癥等多種疾病密切相關(guān)，是重要的藥物靶標[39]。

筆者課題組研究發(fā)現(xiàn)，核受體RORγ 作為關(guān)鍵驅(qū)動因子，在AR 表達、轉(zhuǎn)錄、激活等過程中發(fā)揮重要作用。由于抑制RORγ 則可抑制全長的AR（見圖1）、LBD 突變的AR 以及缺少LBD 的雄激素受體剪接變體7（androgen receptor splice variant 7，AR-V7）等多種形式AR 的表達，故而RORγ 抑制劑可用于CRPC 的治療。因此，RORγ 可作為新的抗前列腺癌藥物靶標，開發(fā)其抑制劑將成為治療前列腺癌的新策略[40]。

2.2 靶向維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γ 的抗前列腺癌小分子化合物

目前，已有多個RORγ 小分子抑制劑被用于前列腺癌的研究（見表1）。筆者團隊于2016 年發(fā)現(xiàn)RORγ 小分子抑制劑SR2211[16]和XY018[17]可以在體內(nèi)外有效抑制前列腺癌細胞的增殖[40]。在化合物XY018 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上繼續(xù)優(yōu)化，獲得了2 個高活性和高選擇性的化合物XY101[17]和XY123[16]?；衔颴Y101 和XY123 均可有效抑制RORγ 的轉(zhuǎn)錄活性，半數(shù)最大抑制濃度（half maximal inhibitory concentration，IC50）分別為0.03 和0.064 μmol·L-1。它們還具有良好的代謝穩(wěn)定性和藥代動力學性質(zhì)，口服生物利用度分別為59%和32%。在體外，這2個化合物可以抑制多種前列腺癌細胞的增殖與克隆形成，同時可有效抑制前列腺癌細胞中AR，AR-V7和AR 調(diào)控的下游基因的表達。在體內(nèi)，它們均可有效抑制小鼠體內(nèi)前列腺腫瘤生長。

Zou 等[18]發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物熊果酸在前列腺癌細胞中可有效抑制RORγ 的轉(zhuǎn)錄活性。熊果酸可有效抑制C4-2B 和22Rv1 細胞的增殖，IC50分別為8.51 和7.76 μmol·L-1。熊果酸目前處于Ⅱ期臨床研究，但其臨床試驗靶點并不針對RORγ，臨床適應(yīng)證為肝癌、胃癌和結(jié)直腸癌等。Zheng 等[19]發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物洋橄欖葉素也可以作為RORγ 的小分子抑制劑。在表面等離子共振（surface plasmon resonance，SPR）實驗中，洋橄欖葉素可與RORγ-LBD 較強地結(jié)合，其解離常數(shù)（dissociation constant，Kd）為5.05×10-6mol·L-1。洋橄欖葉素可以在納摩爾濃度抑制前列腺癌細胞22Rv1，VCaP 和LNCaP 的增殖。在22Rv1異種移植的小鼠模型中，洋橄欖葉素也可顯著抑制腫瘤的生長。

3 維甲酸受體γ

3.1 維甲酸受體γ 與前列腺癌

RARγ 位于細胞核內(nèi)，屬于核受體第Ⅰ家族成員。它可在體內(nèi)與全反式維甲酸（all trans retinoic acid，ATRA）結(jié)合從而激活維甲酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，維持機體的生理穩(wěn)態(tài)[41]。

ATRA 可以通過調(diào)控RARγ 影響早期前列腺前體細胞的發(fā)育。前列腺癌組織中含有非常低水平的ATRA（在10-9mol·L-1范圍內(nèi)），這至少比鄰近的正常前列腺細胞低1 個數(shù)量級。低濃度的ATRA 可通過激活RARγ 來抑制前列腺癌細胞分化成脂肪細胞，促進前列腺癌細胞的增殖與存活。抑制RARγ可以作為前列腺癌治療的新策略[21]。

3.2 靶向維甲酸受體γ 的抗前列腺癌小分子化合物

目前，用于前列腺癌治療的RARγ 抑制劑較少。Hammond 等[20]發(fā)現(xiàn)，RARγ 抑制劑AGN194431 可以抑制前列腺癌細胞的增殖，但該化合物對RARγ的結(jié)合（Kd=70 nmol·L-1）沒有選擇性，對RAR 家族的另2 個亞型RARα 和RARβ 也有結(jié)合活性。經(jīng)后續(xù)化學結(jié)構(gòu)修飾獲得了RARγ 的選擇性小分子抑制劑AGN205728[21]。該化合物可較好地與RARγ 結(jié)合，ED50為3 nmol·L-1。AGN205728 可以阻斷雄激素依賴性和非雄激素依賴性前列腺癌細胞的增殖，并誘導(dǎo)半胱天冬酶非依賴性細胞凋亡。單獨使用AGN205728 或與細胞毒性化療聯(lián)合使用可用于治療晚期前列腺癌（見表1）。

4 過氧化物酶體增殖物激活受體γ

4.1 過氧化物酶體增殖物激活受體γ 與前列腺癌

PPARγ 屬于核受體第Ⅰ家族，是脂肪生成的主要調(diào)節(jié)因子，其天然配體大多為各類脂肪酸[42-43]。

研究顯示，PPARγ 與前列腺癌具有關(guān)聯(lián)性，其促癌作用主要通過3 種機制通路實現(xiàn)：1）通過脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）和ATP 檸檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACLY）介導(dǎo)脂肪酸合成，促進前列腺癌細胞的生存；2）通過絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶3（AKT serine/threonine kinase 3，AKT3）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α（PPARγ coactivator 1 alpha，PGC1α）和染色體維持蛋白1（chromosome maintenance region 1，CRM1）組成的信號軸驅(qū)動線粒體的生物合成，促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；3）在CRPC 中，配體誘導(dǎo)的PPARγ 激活介導(dǎo)了AR 信號的激活[44]。

4.2 靶向過氧化物酶體增殖物激活受體γ 的抗前列腺癌小分子化合物

目前，已有一些靶向PPARγ 的抗前列腺癌小分子化合物被報道（見表1）。例如，T0070907 能夠下調(diào)FASN，并通過PPARγ-AR 途徑抑制前列腺腫瘤的生長[22,45]。Almahmoud 等[46]通過虛擬篩選得到了一系列抗前列腺癌的PPARγ 抑制劑。其中，基于變構(gòu)位點篩選出的小分子抑制劑相較于正構(gòu)位點具有更好的抑制活性，在細胞增殖抑制（LNCaP 細胞）和熒光素酶報告基因?qū)嶒炛斜憩F(xiàn)出微摩爾抑制活性。另外，吡格列酮和羅格列酮等噻唑烷二酮類的PPARγ 激動劑可以不依賴PPARγ 對前列腺癌產(chǎn)生治療作用。它們通過對C-X-C 基序趨化因子受體4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）/C-X-C基序趨化因子配體12（C-X-C motif chemokine 12，CXCL12）軸產(chǎn)生抑制作用，進而介導(dǎo)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的磷酸化來抑制前列腺癌的發(fā)展[47]。

5 法尼醇X 受體

FXR 是核受體第Ⅰ家族成員，能夠被膽汁酸結(jié)合激活，進而調(diào)控多種代謝相關(guān)基因的表達。研究表明，F(xiàn)XR 對于前列腺癌表現(xiàn)出促癌與抑癌的雙重作用。Kaeding 等[48]發(fā)現(xiàn)FXR 在LNCaP 細胞系中過表達，能夠調(diào)節(jié)雄激素的代謝，是雄激素依賴性前列腺癌的重要誘因。與之相對的，Liu 等[49]觀察到前列腺癌組織中的FXR 表達相比正常組織有所降低，而FXR 在前列腺組織的激活與過表達，能夠上調(diào)第10 號染色體缺失的磷酸酶與張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）的表達并下調(diào)AKT 的磷酸化水平，從而產(chǎn)生抑癌作用。

目前，已報道的靶向FXR 的抗前列腺癌小分子化合物均為FXR 激動劑。其中，天然配體鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）及人工合成的FXR 激動劑GW4064（見表1），均能抑制AKT 的磷酸化，從而抑制前列腺癌細胞的生長[23,49-50]。

6 雞卵清蛋白上游啟動子轉(zhuǎn)錄因子Ⅱ

6.1 雞卵清蛋白上游啟動子轉(zhuǎn)錄因子Ⅱ與前列腺癌

COUP-TFII 屬于核受體第Ⅱ家族，是類固醇/甲狀腺激素受體家族的重要轉(zhuǎn)錄因子。COUP-TFII在調(diào)節(jié)血管生成、神經(jīng)元發(fā)育和代謝穩(wěn)態(tài)等多種生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[51]。異常調(diào)控的COUP-TFII參與了包括癌癥在內(nèi)的許多病理過程。越來越多的研究表明，COUP-TFII 在前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等多種類型的癌癥中過表達[52]，揭示了COUP-TFII 是潛在的抗癌靶點。

在PTEN缺失小鼠中，COUP-TFII 在前列腺上皮中的過表達加速了前列腺腫瘤的發(fā)展和癌細胞的轉(zhuǎn)移。雖然PTEN缺失引起的轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號上調(diào)會形成生長屏障來抑制前列腺癌發(fā)展，但COUP-TFII可以結(jié)合并抑制母親DPP 同源物4（mothers against decapentaplegic homolog 4，SMAD4）的轉(zhuǎn)錄活性，抵消TGF-β 信號誘導(dǎo)形成的生長屏障以促進前列腺癌的發(fā)展（見圖1）[53]。

線粒體丙酮酸載體1（mitochondrial pyruvate carrier 1，MPC1）和MPC2 可以在細胞內(nèi)形成轉(zhuǎn)運復(fù)合體來控制丙酮酸向線粒體的轉(zhuǎn)運。COUP-TFII通過抑制前列腺癌細胞中MPC1 的表達，擾亂轉(zhuǎn)運蛋白的功能，導(dǎo)致代謝轉(zhuǎn)變，增加了糖酵解，進而促進癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移（見圖1）[54]。

Song 等[55]發(fā)現(xiàn)，COUP-TFII 過表達可抑制雄激素依賴性前列腺癌細胞的增殖。COUP-TFII是AR 的共抑制因子，能夠同時與AR 的DBD 和LBD 結(jié)合，并破壞AR 的N/C 端相互作用。此外，COUP-TFII 還可以與AR 共激活因子競爭，以調(diào)節(jié)AR 的轉(zhuǎn)錄激活，并抑制AR 向含有雄激素響應(yīng)元件（androgen response element，ARE）的靶啟動子的募集（見圖1）。

6.2 靶向雞卵清蛋白上游啟動子轉(zhuǎn)錄因子Ⅱ的抗前列腺癌小分子化合物

COUP-TFII 是治療前列腺癌的重要靶點，其活性受到配體的調(diào)控。目前已針對COUP-TFII 開發(fā)了一些小分子抑制劑，如CIA1 和CIA2（見表1）。CIA1 和CIA2 可直接與COUP-TFII 的LBD 結(jié)合，破壞COUP-TFII 與轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的相互作用，從而抑制COUP-TFII 對靶基因的調(diào)控活性以達到抗前列腺癌的作用。CIA1 和CIA2 能夠抑制多種前列腺癌細胞系的生長，IC50分別為1.2～ 7.6 和2.2～ 10.2 μmol·L-1，而對正常前列腺細胞的生長幾乎沒有影響。在藥代動力學實驗中，CIA1 在血漿中的濃度1小時內(nèi)下降到原來的1/10，而在脂肪、肝臟和睪丸等組織中含量較高，這表明CIA1 在體內(nèi)的清除率及組織選擇性有待提高[24]。

7 核受體無尾蛋白

TLX 是核受體第Ⅱ亞家族的成員，最早作為果蠅無尾蛋白的同源類似物被發(fā)現(xiàn)。TLX 是進化保守的核受體，通?；钴S于增殖的神經(jīng)祖細胞，調(diào)節(jié)成體神經(jīng)干細胞的自我更新，在胚胎和成人神經(jīng)發(fā)生中起著關(guān)鍵作用[56]。

已有研究表明，在多種CRPC 細胞系中，TLX的表達水平顯著上調(diào)。TLX 的敲除能夠增強雄激素剝奪和抗雄激素治療對前列腺癌細胞的增殖抑制能力。同時，TLX 還可以通過直接與AR 啟動子結(jié)合，招募賴氨酸脫甲基酶1（lysine-specific demethylase 1，LSD1）、組氨酸去乙?；?（histone deacetylase 1，HDAC1）和HDAC3 來抑制AR 的轉(zhuǎn)錄激活[57]。此外，Wu 等[58]研究發(fā)現(xiàn)，TLX 通過對衰老調(diào)控基因細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子1A（cyclin-dependent kinase inhibitor 1A，CDKN1A，p21）和沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin 1，SIRT1）的差異性共調(diào)控（differential co-regulate），抑制癌基因誘導(dǎo)的衰老，從而促進前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。因此，TLX 可作為前列腺癌的潛在治療靶點。

目前，已有一些TLX 小分子調(diào)節(jié)劑被開發(fā)，但它們的適應(yīng)證主要集中于神經(jīng)調(diào)節(jié)方面，針對抗前列腺癌的活性，還有待進一步的評價[56]。

8 睪丸受體4

TR4 是核受體第Ⅱ家族的成員，于1994 年在人類前列腺和睪丸cDNA 庫中被克隆出來，其內(nèi)源性配體目前仍未知。TR4 可能作為脂質(zhì)傳感器在能量穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)元發(fā)育和生育中發(fā)揮重要作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，TR4 在癌癥的不同階段發(fā)揮不同的作用。在前列腺癌早期階段，TR4 扮演了腫瘤抑制因子的角色，它通過促進DNA 修復(fù)和維持基因組的完整性來抑制前列腺癌的發(fā)生發(fā)展[59]。但在PPARγ 缺失的情況下，TR4 會轉(zhuǎn)變成致癌因子，它通過增加腫瘤干細胞數(shù)量和增強上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化促進前列腺癌的發(fā)生[60]。另外，TR4 也作為促癌因子促進前列腺癌的遷移和侵襲[61]。TR4 還會導(dǎo)致前列腺癌對化療和放療的抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，TR4 高表達的前列腺癌細胞對依托泊苷化療有抵抗作用[62]。同時，TR4 的上調(diào)也可以增強前列腺癌細胞的耐輻射能力。前期研究發(fā)現(xiàn)，視黃醇可以作為TR4 配體激活其功能，但目前TR4小分子調(diào)節(jié)劑的抗前列腺癌活性仍需進一步研究[63]。

9 雌激素受體α/β

ER 為配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體第Ⅲ家族。它與雌激素響應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)靶器官的生長、分化和發(fā)育。ER 具有ERα 和ERβ 2 種亞型，它們在結(jié)構(gòu)上高度相似，但在細胞和組織中的表達不同[64]。在前列腺組織中，ERα 主要表達于前列腺間質(zhì)細胞，而ERβ 主要表達于前列腺上皮細胞和間質(zhì)細胞，介導(dǎo)前列腺上皮細胞的分化和細胞形態(tài)的維持。在前列腺癌中，ERα 作為致癌因子高表達，促進癌細胞的增殖、侵襲和遷移，并隨著腫瘤的進展而逐漸增加其表達水平[65]。ERβ 也是重要的腫瘤調(diào)節(jié)因子，通過直接或間接的方式調(diào)節(jié)細胞的增殖和代謝。ERβ 可以與AR 相互作用，在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)節(jié)AR 信號，間接與特異性蛋白-1（specificity protein-1，SP-1）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）相互作用，從而影響前列腺癌的發(fā)展。此外，多種調(diào)節(jié)因子也可以通過調(diào)節(jié)ERβ 的狀態(tài)來控制前列腺癌的進展[66]。目前已有一些靶向ER 的小分子化合物進入臨床并用于前列腺癌的治療，如選擇性ERα 抑制劑托瑞米芬[25]和混合雌激素激動劑/抑制劑雷洛昔芬[26]等。其中，托瑞米芬處于Ⅲ期臨床研究，雷洛昔芬處于Ⅱ期臨床研究（見表1）。

10 雌激素相關(guān)受體α/γ

ERR 屬于核受體第Ⅲ家族，包含α，β，γ 3 種亞型，其DBD 和LBD 與ER 高度同源，但不與雌激素結(jié)合，屬于孤兒核受體[67]。

ERRα 在前列腺癌的發(fā)展中表現(xiàn)出2 個方面的致癌作用：其一，ERRα 的過表達上調(diào)了缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的表達，并且ERRα 的激活功能區(qū)2（activation function 2，AF2）與HIF-1α 相互作用又能避免HIF-1α 被泛素化，在上述2 種途徑共同作用下，HIF-1α 的表達被維持在較高的水平，從而使得前列腺癌細胞獲得對缺氧環(huán)境更高的耐受性；其二，ERRα 能夠直接激活細胞色素P450家族11亞家族A成員1（cytochrome P450 family 11 subfamily A member 1，CYP11A1）和醛酮還原酶家族1 成員C3（aldo-keto reductase family 1 member C3，AKR1C3）2 種關(guān)鍵的雄激素合成酶，促進二氫睪酮的生成，從而激活A(yù)R 信號。ERRα 抑制劑XCT790 能夠同時抑制上述2 種作用機制，從而產(chǎn)生抗前列腺癌作用[68-69]。

與ERRα 不同，ERRγ 在前列腺癌中表現(xiàn)抑癌作用。Yu 等[70]研究表明，ERRγ 能夠調(diào)控p21 和p27 的表達，將細胞周期阻滯在G1-S 期，抑制前列腺癌細胞的增殖。另一方面，Audet-Walsh 等[71]證明了激活A(yù)R 信號可以對ERRγ 產(chǎn)生抑制，提高線粒體活性，促進細胞增殖。目前尚未有針對前列腺癌的ERRγ 激動劑被報道。

2020 年，Schoepke 等[27]報道了可同時靶向ERRα/γ 的抑制劑SLU-PP-1072。SLU-PP-1072 具有不同于XCT790 的新穎母核，并能通過抑制Warburg 效應(yīng)介導(dǎo)前列腺癌細胞的凋亡（見表1）。

11 肝臟受體同源物-1

11.1 肝臟受體同源物-1 與前列腺癌

LRH-1 是核受體第Ⅴ家族成員，參與細胞的增殖發(fā)育、代謝活動等重要生理過程。目前，已有研究證明，LRH-1 是糖尿病、心血管疾病以及多種癌癥的潛在治療靶點[72-73]。

LRH-1 作為孤兒受體，能夠在不結(jié)合配體的情況下保持激活構(gòu)象。而近年來的研究表明，多種磷脂可能是其內(nèi)源性配體。同時，不同配體的結(jié)合會導(dǎo)致LRH-1 LBD 的H12 的重新定位，驅(qū)動共調(diào)節(jié)因子的招募[74]。

Xiao 等[75]研究發(fā)現(xiàn)，LRH-1 在CRPC 中高表達，通過激活若干關(guān)鍵的類固醇生成酶，可以促進雄激素的從頭生物合成，進而提升癌細胞內(nèi)雄激素水平和AR 信號強度，從而加深前列腺癌的去勢抗性（見圖1），而使用LRH-1 抑制劑能夠減弱前列腺癌的去勢抵抗。LRH-1 可作為前列腺癌治療的潛在靶點。

11.2 靶向肝臟受體同源物-1 的抗前列腺癌小分子化合物

目前，針對前列腺癌的LRH-1 反向激動劑的研究還十分有限，尚未有LRH-1 與反向激動劑結(jié)合的共晶結(jié)構(gòu)被報道。Busby 等[28]在2011 年通過篩選發(fā)現(xiàn)了LRH-1 的反向激動劑ML179 和ML180（見表1）。報告基因?qū)嶒炞C實，ML179 和ML180 對LRH-1 介導(dǎo)的細胞色素P450 家族成員19（cytochrome P450 family 19，CYP19）芳香化酶表達表現(xiàn)出抑制作用（ML179：IC50=320 nmol·L-1，ML180：IC50=3 700 nmol·L-1）。后續(xù)研究進一步證實，ML180 可以劑量依賴性地抑制VCaP 細胞中關(guān)鍵類固醇生成酶基因的表達，并抑制VCaP 和LNCaP 細胞的增殖[75]。然而，ML180 似乎并不與LRH-1 的LBD 結(jié)合，而是與LRH-1 全長蛋白發(fā)生作用。這提示ML180 可能結(jié)合于LRH-1 的全新結(jié)合位點[76]。

12 類固醇生成因子-1

SF-1 屬于核受體第Ⅴ家族，與LRH-1 高度同源，是主要存在于類固醇生成組織的轉(zhuǎn)錄因子。SF-1 可以驅(qū)動與膽固醇代謝和類固醇激素轉(zhuǎn)化相關(guān)基因的表達，還可以促進細胞的增殖和存活，但相關(guān)機制還不明確[77]。

Lewis 等[78]首先闡明了SF-1 對前列腺癌的促進作用。SF-1 在正常前列腺細胞中不表達，但在侵襲性前列腺癌細胞系中表達。其存在能夠誘導(dǎo)關(guān)鍵的類固醇生成酶基因的表達，促進雄激素的生物合成（見圖1）。同時，SF-1 還能夠通過維持細胞中心體穩(wěn)態(tài)，對前列腺癌細胞的增殖產(chǎn)生促進作用。經(jīng)由SF-1 介導(dǎo)，異種移植前列腺癌細胞能夠在類固醇缺乏的環(huán)境中生長，證明了SF-1 與CRPC 之間的相關(guān)性。目前，已有若干SF-1 小分子抑制劑（AC-45594，SID7969543，SID7970631）被報道（見表1），但這些小分子抑制劑的抗前列腺癌的活性仍有待研究[29]。

13 生殖細胞核因子

GCNF 又稱維甲酸受體相關(guān)的睪丸相關(guān)受體，是核受體第Ⅵ家族中的孤兒受體。GCNF 是許多脊椎和無脊椎動物胚胎發(fā)育所必需的，可以抑制胚胎干細胞分化過程中的基因表達。近年來有研究表明，細胞中GCNF 的水平與前列腺癌的發(fā)展相關(guān)。GCNF在前列腺癌細胞中轉(zhuǎn)錄水平升高，沉默前列腺癌細胞中GCNF 的表達可使細胞周期阻滯在G0/G1期，從而顯著降低前列腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移潛能。因此，GCNF 可能在前列腺癌的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[79-80]。

14 小異二聚體伴侶

SHP 是缺乏DNA 結(jié)合域的核受體第0 家族成員，它可以與AR，ER，LRH-1 和DAX1 等核受體結(jié)合，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄共抑制因子的作用，是重要的轉(zhuǎn)錄和代謝調(diào)節(jié)因子[81]。

有研究發(fā)現(xiàn)SHP 在多種人前列腺癌細胞系中表達下調(diào)，SHP 的下調(diào)與微RNA-141（microRNA-141，miR-141）的上調(diào)有關(guān)。因此，可以通過抑制miR-141 功能去增強SHP 的表達來減弱人前列腺癌細胞中AR 的轉(zhuǎn)錄活性[82]。SHP 還可能通過與AR 共激活肽競爭來抑制AR 的轉(zhuǎn)錄活性[83]。

異硫氰酸苯乙酯是許多可食用十字花科蔬菜的天然成分，可以通過下調(diào)前列腺癌細胞中的miR-141 和上調(diào)SHP 來抑制AR 的轉(zhuǎn)錄激活[82]。此外，人工合成的SHP 激動劑3-Cl-AHPC 也表現(xiàn)出對前列腺癌細胞DU-145 的增殖抑制活性，其IC50為0.5 μmol·L-1（見表1）[30]。

15 X 染色體基因1 上劑量敏感的性別反轉(zhuǎn)-先天性腎上腺發(fā)育不良關(guān)鍵區(qū)域

DAX1 屬于核受體第0 家族，在人類的性別決定和類固醇生成中發(fā)揮重要作用。DAX1 在下丘腦、垂體、腎上腺皮質(zhì)以及性腺中的睪丸間質(zhì)細胞、支持細胞（Sertoli cells）、卵泡膜和顆粒層細胞的發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用。據(jù)報道，DAX1 還可抑制人類前列腺癌細胞系LNCaP 中的AR 活性，但對DAX1 在人類前列腺癌中的具體生物學作用仍不清楚[84-85]。目前尚無針對前列腺癌的DAX1 小分子化合物被報道。

16 與前列腺癌相關(guān)的其他核受體

GR 對前列腺癌的作用具有兩面性。一方面，GR可以調(diào)控與前列腺癌細胞功能相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子來抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移；另一方面，GR具有抗化療和抗放療的作用，可通過促進存活能力更強的靜止癌細胞（quiescent cancer cell，QCC）的形成和上調(diào)氧化磷酸化水平等方式促進腫瘤細胞的存活[86]。此外，PXR[87]，VDR[88]和MR[89]等核受體也被報道與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

17 總結(jié)與展望

前列腺癌是男性最常見的癌癥之一，其發(fā)生發(fā)展與AR 信號通路密切相關(guān)。然而，AR基因突變、基因擴增和剪接體異常表達使前列腺癌治療面臨耐藥難題。因此，開發(fā)新靶點以克服臨床耐藥是該領(lǐng)域亟需解決的關(guān)鍵問題。

核受體AR 與其他核受體成員關(guān)聯(lián)密切，科研人員期望通過對其他核受體進行研究以發(fā)現(xiàn)可用于前列腺癌治療的潛在靶標。近些年研究發(fā)現(xiàn)，核受體LXRα/β，RORγ，RARγ，PPARγ，F(xiàn)XR，COUPTFII，TLX，TR4，ERα/β，ERRα/γ，LRH-1，SF-1，GCNF，SHP，DAX1，GR，PXR，VDR 和MR 等與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，同時已有越來越多天然產(chǎn)物或合成化合物作為核受體的激動劑或抑制劑用于抗前列腺癌的研究（見表1）。

總之，核受體在細胞的增殖、生長、存活和凋亡過程中發(fā)揮著重要作用，AR 以外的核受體有望成為前列腺癌治療的新靶點。因此，探索核受體與前列腺癌的作用機制并尋找和開發(fā)抗前列腺癌的新核受體調(diào)節(jié)劑具有重要的研究意義和潛在的臨床應(yīng)用價值。