王紅蓮，王寧寧，褚定軍

（奧銳特藥業(yè)股份有限公司，浙江 臺州 317200）

世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示2020 年全球男性新發(fā)癌癥10 065 305 例，其中前列腺癌1 414 259 例，發(fā)病率僅次于肺癌，位居第2[1]；2020 年全球男性癌癥死亡5 528 810 例，其中前列腺癌死亡375 304 例，占男性全身惡性腫瘤死亡病例數(shù)的6.8%，死亡率位居第5，見圖1[2]。

圖1 2020 年全球男性癌癥發(fā)病率和死亡率[2]Figure 1 Global rates of incidence and mortality of male cancers in 2020[2]

最新數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計2023 年美國有1 958 310例新發(fā)癌癥病例和609 820 例癌癥死亡病例，其中新發(fā)前列腺癌288 300 例，占所有新發(fā)癌癥病例的14.7%，因前列腺癌死亡34 700 例，占所有癌癥死亡人數(shù)的5.7%[3]。2020 年中國前列腺癌新增病例115 426 人，死亡病例51 094 人[2]。另有數(shù)據(jù)顯示，中國的前列腺癌發(fā)病率較歐美國家低[4]，這與檢出率低有關(guān)。隨著我國人口老齡化、人民生活方式的改變、前列腺癌特異性抗原等前列腺癌篩查方式的普及和應(yīng)用，我國前列腺癌的發(fā)病率和死亡率均將呈現(xiàn)逐年上升趨勢[5]。

前列腺癌的治療方法包括手術(shù)切除、免疫治療、化療和雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）等[6]。雄激素能夠刺激癌細(xì)胞生長，因此前列腺癌有雄激素依賴的生長特性[7]，將體內(nèi)循環(huán)睪酮降低到“去勢水平”的ADT，是晚期前列腺癌最主要的治療方式之一。ADT 包括手術(shù)去勢（雙側(cè)睪丸切除術(shù)）和藥物去勢。藥物去勢的原理是通過影響下丘腦-垂體-性腺軸，抑制睪丸分泌雄激素，使雄激素下降到去勢水平導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖減少，隨后誘導(dǎo)凋亡，從而達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的目的[8]。常用去勢藥物包括促黃體素釋放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）激動劑和LHRH 拮抗劑[8]。亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等是臨床上常用的LHRH 激動劑，可阻斷下丘腦對腦垂體的調(diào)控，抑制腦垂體分泌促黃體激素，進(jìn)而阻斷睪丸分泌雄激素，從而達(dá)到降低睪酮水平的目的。地加瑞克是臨床上常用的LHRH 拮抗劑，可競爭性地結(jié)合垂體促性腺激素釋放激素，從而快速減少促性腺激素、促黃體激素、促卵泡激素的釋放，并抑制睪丸分泌睪酮。ADT 療法在治療初期能夠使前列腺體退化并縮小前列腺腫瘤體積，但在接受治療約2 年后，ADT 會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變異，絕大多數(shù)患者會復(fù)發(fā)，出現(xiàn)藥物抵抗，疾病進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）。研究發(fā)現(xiàn)，CRPC 的發(fā)生發(fā)展主要與雄激素受體（androgen receptor，AR）信號通路相關(guān)，發(fā)生頻率最高的基因異常類型是AR基因異常，包括AR 過表達(dá)、雄激素局部合成、產(chǎn)生AR 剪接體以及生長因子和細(xì)胞因子激活A(yù)R 等[9]，這些變異使得腫瘤細(xì)胞可在極低濃度雄激素條件下繼續(xù)生長[10]。AR 拮抗劑可通過抑制AR 激活、核轉(zhuǎn)位，阻斷AR 信號通路，達(dá)到緩解CRPC 進(jìn)展的目的。

近年來，對抗前列腺癌藥物的研究從雄激素生物合成過程中的酶到AR，都有一定程度的進(jìn)展和突破。目前AR 是全球抗前列腺癌藥物研究領(lǐng)域最熱門的研究靶點(diǎn)（見圖2）。

圖2 全球抗前列腺癌藥物關(guān)注靶點(diǎn)TOP10Figure 2 TOP10 targets for anti-prostate cancer drugs in the world

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可以將AR 拮抗劑分為甾體類和非甾體類抗雄激素藥物[11]。綜述主要將針對抗前列腺癌AR 拮抗劑的研究進(jìn)展及市場銷售情況進(jìn)行簡述。

1 抗前列腺癌雄激素受體拮抗劑研究進(jìn)展

1.1 第1 代雄激素受體拮抗劑

甾體類抗雄激素代表藥物主要是醋酸環(huán)丙孕酮（cyproterone acetate）、氯地孕酮（chlormadinone）、烯丙雌醇（allylestrenol），這些藥物具有拮抗活性較弱、口服生物利用度低、組織選擇性較差等缺點(diǎn)，且易產(chǎn)生肝臟毒性并與其他類固醇受體產(chǎn)生交叉反應(yīng)，在臨床應(yīng)用上受到限制，目前已較少應(yīng)用，逐漸被非甾體類AR 拮抗劑取代[12]。

氟他胺（flutamide）是最早發(fā)現(xiàn)的非甾體類AR拮抗劑，1967 年由先靈葆雅公司（2009 年被默沙東收購）合成，起初用于抑菌，后偶然發(fā)現(xiàn)該藥具有AR 拮抗劑作用。氟他胺于1989 年在美國獲批上市，該藥為前體藥物，代謝為羥基氟他胺后將產(chǎn)生抗雄性激素活性[13-14]。據(jù)報道，長期服用氟他胺會產(chǎn)生耐藥性，T877A 突變以及雙重突變W741C/T877A和F876L/T877A 均會使氟他胺和羥基氟他胺產(chǎn)生激動活性，轉(zhuǎn)而促進(jìn)腫瘤生長，引發(fā)CRPC[15]。此外，氟他胺用于治療前列腺癌時一般需要高劑量給藥，這將導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟毒性[12]。

尼魯米特（nilutamide）最早于1987 年在法國上市，常與手術(shù)或藥物去勢聯(lián)合使用。在已接受去勢治療的前列腺癌患者中，尼魯米特與促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激動劑聯(lián)合使用，比單獨(dú)使用GnRH激動劑客觀響應(yīng)率更好，骨痛改善效果更明顯且腫瘤標(biāo)志物更加正?；痆14]。研究發(fā)現(xiàn)，尼魯米特對T877A 突變體表現(xiàn)出激動活性，轉(zhuǎn)而促進(jìn)腫瘤生長，引發(fā)CRPC[16]。此外，該藥也存在肝臟毒性，但毒性小于氟他胺[12]。

外周選擇性AR 拮抗劑比卡魯胺（bicalutamide）最早于1995 年在英國和美國上市。研究發(fā)現(xiàn)，比卡魯胺對W741C 突變體表現(xiàn)出激動活性，轉(zhuǎn)而促進(jìn)腫瘤生長，引發(fā)CRPC[16]。比卡魯胺的肝臟毒性低于氟他胺和尼魯米特[12]。比卡魯胺對AR 的親和力是氟他胺的4 倍，是尼魯米特的5 倍，因此拮抗活性更強(qiáng)，更能抑制受體功能以及前列腺癌細(xì)胞的生長[17]。

氟他胺、尼魯米特和比卡魯胺通常在給藥6 個月內(nèi)出現(xiàn)耐藥[16]。AR 的過表達(dá)，突變?nèi)鏣877A 突變、W741C 突變等會導(dǎo)致氟他胺等AR 拮抗劑轉(zhuǎn)換為AR 激動劑，促進(jìn)腫瘤的生長，從而產(chǎn)生耐藥。

1.2 第2 代雄激素受體拮抗劑

第2 代非甾體AR 拮抗劑主要包括恩扎盧胺（enzalutamide）、阿帕他胺（apalutamide）、達(dá)羅他胺（darolutamide）等。

1.2.1 恩扎盧胺恩扎盧胺由Medivation（后被輝瑞收購）和安斯泰來（Astellas）聯(lián)合開發(fā)，是首個獲批上市的第2 代AR 拮抗劑，先后在美國、歐盟、日本和中國獲批用于治療前列腺癌，包括轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）、轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌治療敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）、轉(zhuǎn)移性前列腺癌（metastatic prostate cancer，mPCa）和CRPC[18-21]。用法為每日次，每次口服160 mg [4 ?！?0 mg（膠囊）或4 片×40 mg（片劑）或2 片×80 mg（片劑）][18]（見表1）。

表1 恩扎盧胺各國獲批情況Table 1 Approval status of enzalutamide by country

恩扎盧胺不僅可以競爭性地抑制雄激素與AR的結(jié)合，還可以削弱AR 的核定位能力以及干擾AR 復(fù)合物與DNA 的結(jié)合。其主要代謝物N-去甲基恩扎盧胺的體外活性與恩扎盧胺相似。體外研究9785-PH-0004 數(shù)據(jù)顯示，在二氫睪酮誘導(dǎo)的人前列腺癌細(xì)胞LNCaP（lymph node-derived carcinoma of the prostate）、W741C 突變的LNCaP 增殖中，恩扎盧胺的IC50分別為93 和100 nmol·L-1，而比卡魯胺可以抑制二氫睪酮誘導(dǎo)的LNCaP 增殖（IC50=780 nmol·L-1），但無法抑制W741C 突變的LNCaP 增殖，說明恩扎盧胺在抑制前列腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡方面的表現(xiàn)顯著優(yōu)于比卡魯胺。CRPC 小鼠異種移植模型實(shí)驗數(shù)據(jù)顯示，在給藥第28 天時，Vehicle（賦形劑、載體，在藥學(xué)領(lǐng)域中常用于表示構(gòu)成藥物或抗原的除主藥以外的無活性液體或流體狀物質(zhì)，也可稱為輔料）組和恩扎盧胺1，10，50 mg·kg-1劑量組的腫瘤體積平均值分別為348，202，133 和62 mm3，結(jié)果表明恩扎盧胺能夠縮小腫瘤體積，并表現(xiàn)出劑量依賴性[22]。恩扎盧胺對AR 的親和力高，是第1 代AR 拮抗劑比卡魯胺的5～ 8 倍，且沒有激動劑活性[23]。

恩扎盧胺的臨床試驗AFFIRM 報告0.9%的患者發(fā)生癲癇，這可能與劑量依賴性、藥物易通過血腦屏障抑制γ-氨基丁酸a 型受體（γ-aminobutyric acid a，GABAa）有關(guān)。因此，高危癲癇患者不建議使用恩扎盧胺[18,24-25]。

1.2.2 阿帕他胺阿帕他胺由強(qiáng)生公司研發(fā)，是通過對恩扎盧胺結(jié)構(gòu)優(yōu)化篩選得到的第2 代非甾體AR拮抗劑。阿帕他胺先后在美國、歐盟、日本和中國獲批上市，可用于治療mCSPC，mHSPC 和mPCa，且該藥是美國和中國首個獲批治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（non-metastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC）的藥物[26-29]。用法為每日1 次，每次240 mg（4 片×60 mg）[26]（見表2）。

表2 阿帕他胺各國獲批情況Table 2 Approval status of apalutamide by country

阿帕他胺可直接與AR 的配體結(jié)合域結(jié)合，抑制AR 核轉(zhuǎn)位且干擾AR 與DNA 結(jié)合，并阻礙AR 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。體外轉(zhuǎn)錄報告顯示，阿帕他胺的主要代謝產(chǎn)物N-去甲基阿帕他胺是一種效力較弱的AR 拮抗劑，其活性是阿帕他胺的1/3。阿帕他胺作用于人前列腺癌細(xì)胞 VCaP（vertebra-derived carcinoma of the prostate）7 天后顯示，阿帕他胺不能刺激VCaP 增殖，并能拮抗合成雄激素R1881 對VCaP 的增殖作用，表明該藥可抑制VCaP 增殖，同時沒有明顯的激活作用。阿帕他胺對AR 過表達(dá)的LNCaP 的IC50為16 nmol·L-1，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。體內(nèi)試驗中，給攜帶LNCaP/AR-Luc 異種移植腫瘤的去勢雄性免疫缺陷小鼠連續(xù)服用Vehicle 或阿帕他胺片（10 mg·kg-1·d-1）。用藥第28 天時，與初始腫瘤體積相比，Vehicle 組（n=9）中7 只小鼠的腫瘤體積增大，阿帕他胺組（n=10）中8 只小鼠的腫瘤體積減小50%以上[30]。

小鼠大腦皮質(zhì)胞膜勻漿試驗顯示，阿帕他胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度為恩扎盧胺的1/4，表明阿帕他胺的癲癇發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性事件發(fā)生率更低，安全性更好，相較于恩扎盧胺，癲癇的副作用大大降低[25,31]。目前強(qiáng)生公司正在開展阿帕他胺與恩扎盧胺針對激素敏感性前列腺癌的臨床試驗對比（臨床試驗編號：NCT04409288），后續(xù)阿帕他胺有可能作為恩扎盧胺的替代品成為治療這一適應(yīng)證的一線用藥。

1.2.3 達(dá)羅他胺達(dá)羅他胺由芬蘭奧立安集團(tuán)與拜耳聯(lián)合開發(fā)，先后在美國、日本、歐盟和中國獲批上市用于治療nmCRPC，mHSPC 和mPCa[32-34]。用法為每日2 次，每次600 mg（2 片×300 mg）[32]（見表3）。

表3 達(dá)羅他胺各國獲批情況Table 3 Approval status of darotamine by country

達(dá)羅他胺與AR 親和力高，與神經(jīng)遞質(zhì)GABA的受體親和力低，血腦屏障透過率低，對體內(nèi)代謝酶影響小，藥物相互作用可能性小。

達(dá)羅他胺可以競爭性地抑制雄激素與AR結(jié)合、AR 核轉(zhuǎn)位和AR 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。達(dá)羅他胺是F876L，W741L 和T877A 等多個AR 突變體的完全拮抗劑。F876L 能夠?qū)е露髟R胺、阿帕他胺對AR 由抑制作用逆轉(zhuǎn)為激動作用，達(dá)羅他胺則克服了F876L 突變（IC50=66 nmol·L-1），與該藥對野生型AR 的抑制作用相近（IC50=65 nmol·L-1）[35]。

達(dá)羅他胺的主要代謝產(chǎn)物是酮基達(dá)羅他胺，后者的體外活性與達(dá)羅他胺相似[32]。體外研究（編號：10000135）數(shù)據(jù)顯示，達(dá)羅他胺、酮基達(dá)羅他胺均可抑制雄激素誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞VCaP 增殖，IC50分別為230 和170 nmol·L-1。在VCaP 異種移植小鼠模型中開展的體內(nèi)研究（編號：09000124）數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)口給予達(dá)羅他胺[連續(xù)37 天每日給藥1次（46%）或2 次（67%），每次50 mg·kg-1）]，可顯著抑制腫瘤生長；此外，達(dá)羅他胺能夠延緩免疫缺陷裸鼠睪丸切除術(shù)后VCaP 腫瘤細(xì)胞的再生長。在雄性裸鼠前列腺癌原位腫瘤模型中開展的體內(nèi)研究（編號：0909TM04-R-9760）表明，經(jīng)口給予達(dá)羅他胺（每日2 次，每次50 mg·kg-1，連續(xù)3周）可使前列腺癌腫瘤體積顯著縮小[124 mm3vs314 mm3（Vehicle 組）][35]。

相對于其他第2 代AR 拮抗劑，達(dá)羅他胺對AR拮抗劑耐藥的nmCRPC 患者安全性高，耐受性好[36]。

1.2.4 瑞維魯胺恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的1 類新藥瑞維魯胺（rezvilutamide），是2022 年6 月國內(nèi)首個獲批上市的自主研發(fā)第2 代AR 拮抗劑，商品名為艾瑞恩?（口服片劑：80 mg），用于聯(lián)合ADT 治療高瘤負(fù)荷的mHSPC。用法為每日1 次，每次240 mg（3 片×80 mg）[37]。

瑞維魯胺因結(jié)構(gòu)中引入了雙羥基，親水性得到提高，相比于恩扎盧胺，具有更高的血漿暴露量和更低的血腦屏障透過率，故神經(jīng)毒性降低，誘發(fā)癲癇發(fā)作的風(fēng)險顯著降低[38]。

1.2.5 在研藥物目前，除了已上市的氟他胺、尼魯米特、恩扎盧胺、阿帕他胺等，還有較多其他在研的AR 拮抗劑。

德恩魯胺（deuterated enzalutamide）是由海創(chuàng)藥業(yè)研發(fā)的1 類新藥，是恩扎盧胺的氘代化合物，作為AR 拮抗劑，能夠競爭性抑制雄激素與AR結(jié)合。

2023 年3 月23 日，海創(chuàng)藥業(yè)公告顯示德恩魯胺的新藥上市申請已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）受理，用于經(jīng)醋酸阿比特龍或多西他賽治療失敗，不可耐受或不適合多西他賽治療的mCRPC患者[39]。

德恩魯胺對前列腺癌的生長抑制作用明顯優(yōu)于恩扎盧胺；作為恩扎盧胺的氘代藥物，氘代后藥物代謝減緩，活性藥物的暴露量增加，臨床擬用劑量為恩扎盧胺的一半，用藥依從性更好；動物體內(nèi)藥代動力學(xué)表明，相比恩扎盧胺，德恩魯胺吸收更好，血液濃度更高。德恩魯胺目前已開展的臨床研究中尚未觀察到癲癇事件，與恩扎盧胺相比有較好的安全性[39]。

除申請上市的德恩魯胺外，處于臨床研究階段的AR 拮抗劑還有普克魯胺、PDMX-1001 等（見表4）。

表4 臨床在研抗前列腺癌雄激素受體拮抗劑Table 4 Androgen receptor antagonists for the treatment of prostate cancer under clinical research

2 抗前列腺癌雄激素受體拮抗劑市場分析

2.1 全球市場分析

2020 年，美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本等7 個主要市場的抗前列腺癌藥物市場規(guī)模約112 億美元，其中，AR 靶向藥物（以AR 拮抗劑為主）約占銷售總額的56.3%。此外，即使2020—2029 年可能面臨產(chǎn)品專利到期、仿制藥競爭等問題，仍預(yù)計抗前列腺癌藥物市場將以每年11.6%的速度增長，到2029 年達(dá)到301 億美元的市場規(guī)模（見表5）。

表5 抗前列腺癌藥物市場規(guī)模情況（按照2029 年市場占比排序）[40]Table 5 Anti-prostate cancer drug market size (by market share 2029)[40]

到2029 年，AR 靶向藥物仍然是抗前列腺癌藥物領(lǐng)域的主要產(chǎn)品，其銷售額預(yù)計達(dá)到174 億美元，約占總額58%。預(yù)計恩扎盧胺、阿帕他胺等AR 拮抗劑將在2029 年成為抗前列腺癌藥物領(lǐng)域市場份額最大的產(chǎn)品，主要市場總銷售額約142 億美元，分別占整個抗前列腺癌藥物市場銷售額和AR 靶向藥物銷售額的47%和82%[40]。

第1 代AR 拮抗劑由于安全性等問題，原有市場正被第2 代AR 拮抗劑逐漸取代。恩扎盧胺作為第2 代AR 拮抗劑的首個上市品種，2022 年全球銷售額已高達(dá)59.6 億美元。恩扎盧胺、阿帕他胺和達(dá)羅他胺3 個品種2022 年全球總銷售額已達(dá)到84 億美元，隨著藥物市場推廣及用藥人群增多，第2 代AR 拮抗劑市場會有更大的增長空間。

2.2 國內(nèi)市場分析

2.2.1 第1 代雄激素受體拮抗劑市場分析氟他胺片/膠囊有保加利亞ACTAVIS EAD、江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司、上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司3 家公司獲NMPA 批準(zhǔn)上市，無其他公司開展臨床試驗或申報生產(chǎn)。尼魯米特片未在中國上市，現(xiàn)階段也沒有公司開展臨床試驗或申報生產(chǎn)。比卡魯胺片/膠囊有阿斯利康、上海朝暉藥業(yè)有限公司、浙江海正藥業(yè)股份有限公司、上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司、山西振東制藥股份有限公司5 家公司獲NMPA 批準(zhǔn)上市，南京順欣制藥有限公司以及揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司正在申報生產(chǎn)。

從銷售方面來看，目前國內(nèi)第1 代AR 拮抗劑僅氟他胺片、比卡魯胺片、比卡魯胺膠囊在售，整體的銷售額近幾年呈下降趨勢，全年銷售額已從2019 年巔峰時期的17.9 億元人民幣降至2022 年的8.6 億元人民幣（見圖3）。

圖3 第1代雄激素受體拮抗劑國內(nèi)銷售額情況（醫(yī)院數(shù)據(jù)，單位：億元人民幣）Figure 3 Domestic sales of first-generation androgen receptor antagonists (hospital data,unit：100 million RMB)

整體來看，國內(nèi)公司對于第1 代AR 拮抗劑的關(guān)注較少，預(yù)計將被第2 代AR 拮抗劑逐步替代。

2.2.2 第2 代雄激素受體拮抗劑市場分析恩扎盧胺軟膠囊有4 家公司已獲NMPA 批準(zhǔn)上市，分別為安斯泰來、齊魯制藥有限公司、四川科倫藥業(yè)股份有限公司和江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司。江西青峰藥業(yè)有限公司、宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司和沈陽紅旗制藥有限公司3 家公司正在申報生產(chǎn)；瑞迪博士（北京）藥業(yè)有限公司已完成生物等效性試驗，山西振東制藥股份有限公司正在開展生物等效性試驗。恩扎盧胺軟膠囊已被納入2022 版國家醫(yī)保乙類[41]。

阿帕他胺片現(xiàn)階段只有原研Janssen-Cilag International NV/楊森獲NMPA 批準(zhǔn)上市，四川科倫藥業(yè)股份有限公司已完成生物等效性試驗，齊魯制藥（海南）有限公司正在開展生物等效性試驗。阿帕他胺片已被納入國家醫(yī)保乙類，用于mHSPC 成年患者和有高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險的nmCRPC 成年患者[41]。

達(dá)羅他胺片現(xiàn)階段僅Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc./拜耳獲NMPA 批準(zhǔn)上市，暫無其他公司開展臨床研究及注冊申報。達(dá)羅他胺片已被納入國家醫(yī)保乙類，用于高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險的nmCRPC 成年患者[41]。

瑞維魯胺片現(xiàn)階段僅江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司獲NMPA 批準(zhǔn)上市，暫無其他公司開展臨床研究及注冊申報。瑞維魯胺片納入國家醫(yī)保乙類，用于治療mHSPC 患者[41]。

第2 代AR 拮抗劑正在逐漸取代第1 代AR 拮抗劑，國內(nèi)銷售額呈快速上升趨勢。2020 年銷售額僅700 萬元人民幣，2022 年銷售額已達(dá)到6.0 億元人民幣，增長率為8 471%（見圖4）。隨著新產(chǎn)品的獲批及市場推廣，中國市場銷售額會有急劇增長。

圖4 第2代雄激素受體拮抗劑國內(nèi)銷售額情況（醫(yī)院數(shù)據(jù)，單位：億元人民幣）Figure 4 Domestic sales of second-generation androgen receptor antagonists (hospital data,unit:100 million RMB)

整體來看，恩扎盧胺等第2 代AR 拮抗劑的國內(nèi)市場正在快速增長，現(xiàn)階段已有較多公司開展臨床試驗及注冊申報，第2 代AR 拮抗劑國內(nèi)未來市場預(yù)計會有很大幅度增長且競爭激烈。

3 結(jié)語

前列腺癌已成為嚴(yán)重威脅男性健康的重要疾病，ADT 是晚期前列腺癌最主要的治療方式之一，幾乎所有接受ADT 治療的患者，其病情最終都會進(jìn)展為CRPC，而AR 拮抗劑可通過抑制AR 激活、核轉(zhuǎn)位，阻斷AR 信號通路，達(dá)到緩解CRPC 進(jìn)展的目的。AR 是現(xiàn)階段前列腺癌治療領(lǐng)域關(guān)注度最高且最為活躍的研究靶點(diǎn)，恩扎盧胺等第2 代AR 拮抗劑已展現(xiàn)出了較好的臨床效應(yīng)并占據(jù)了市場主要銷售份額，預(yù)計將具有較好發(fā)展?jié)摿笆袌隹臻g。