張銘笑,孫春萌

（中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系，中國藥科大學(xué)藥用輔料及仿創(chuàng)藥物研發(fā)評(píng)價(jià)中心，國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑及輔料研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009）

骨骼是人體重要的組成部分，由骨膜、骨質(zhì)及骨髓構(gòu)成，在體內(nèi)具有支持保護(hù)其他器官、儲(chǔ)存礦物質(zhì)、調(diào)節(jié)激素等作用。隨著人口老齡化加重，骨類疾病治療藥物需求增大。目前，骨類疾病主要通過全身給藥進(jìn)行治療[1]，然而由于骨組織自身血供少且藥物滲透性差，一般給藥途徑很難使藥物到達(dá)病灶部位，所以常增加劑量以維持骨組織中有效藥物濃度，對病人其他組織或器官造成了不必要的毒性和副作用。1986 年，Pierce 首次提出“骨靶向”的概念，即化合物若能夠沉積于骨組織并能與羥基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）親和則具有“骨靶向”能力。骨靶向藥物遞送系統(tǒng)由骨靶向基團(tuán)以及藥物載體組成，藥物通過粘附或包裹于載體的方式進(jìn)入機(jī)體并且在體內(nèi)釋放，可將藥物選擇性遞送至骨組織，從而提高生物利用度，降低用藥劑量與頻率，減少毒性和副作用[2-3]。本文通過查閱相關(guān)資料介紹了骨靶向藥物遞送系統(tǒng)的最新進(jìn)展，總結(jié)了目前研究中的骨靶向基團(tuán)以及骨靶向納米載體，以期對骨類疾病的靶向治療提供一定的參考價(jià)值。

1 骨靶向基團(tuán)

用于修飾骨靶向藥物遞送系統(tǒng)的骨靶向基團(tuán)需要具備以下3 個(gè)特性：1）對骨組織親和；2）具有良好的生物相容性與低毒性；3）不影響負(fù)載藥物的穩(wěn)定性和療效。骨靶向基團(tuán)有多種類型，表1 概括總結(jié)了各類型的骨靶向基團(tuán)特點(diǎn)[4-7]。

表1 骨靶向基團(tuán)主要類型及特點(diǎn)Table 1 Major types and characteristics of bone-targeting seekers

1.1 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）是一種人工合成的焦磷酸鹽類似物，能特異性與骨質(zhì)中的HAP結(jié)合，具有顯著抑制骨吸收和增加骨量的作用[8]。BPs 的基本結(jié)構(gòu)由2 個(gè)膦酸基團(tuán)和1 個(gè)中心碳原子構(gòu)成，以P—C—P 基團(tuán)取代具有抑制異位鈣化作用的天然焦磷酸鹽的P—O—P 基團(tuán)（見圖1）后，不僅能夠有效抵抗酶的降解作用，同時(shí)可以改變其生物學(xué)及藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，增加穩(wěn)定性[9]。

圖1 雙膦酸鹽（左）和焦磷酸鹽（右）結(jié)構(gòu)式Figure 1 Structural formula of bisphosphonate (left)and pyrophosphate (right)

BPs 利用2 個(gè)膦酸基團(tuán)中的去質(zhì)子化羥基與HAP 上Ca2+螯合實(shí)現(xiàn)對骨的靶向[10]。Jing 等[11]將聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]、β-環(huán)糊精修飾的殼聚糖和阿侖膦酸修飾的海藻酸通過離子凝膠法制備了阿侖膦酸納米載體用于骨靶向遞送，體外試驗(yàn)結(jié)果顯示修飾后的阿侖膦酸納米載體能成功靶向骨組織，具有良好的細(xì)胞相容性和血液相容性。Sun 等[12]以唑來膦酸修飾的介孔二氧化硅為載體制備了用于光熱療法的納米粒，在近紅外光照射下，該載體具有良好的骨靶向能力和抑制破骨細(xì)胞分化能力。

1.2 四環(huán)素類

四環(huán)素（tetracycline，TC）（見圖2）是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、立克次體等具有良好的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素對于骨組織有特異性選擇作用，可沉積于骨組織中并與HAP 上Ca2+絡(luò)合，可作為遞送藥物到骨組織的靶向基團(tuán)[13]。另外，四環(huán)素結(jié)構(gòu)中的羥基與HAP 之間的范德華力和氫鍵也可增加其對骨組織的親和作用[14]。鄒萍等[15]將TC 和PLGA 通過酰胺鍵、共價(jià)鍵連接在聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）兩端羧基上，使其在水中通過自組裝形成膠束TC-PEG-PLGA；采用異硫氫基熒光素標(biāo)記裝載游離模型藥物阿托伐他汀的TC-PEG-PLGA 并研究其體外骨組織靶向能力。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較于不含TC 的PEG-PLGA 膠束，TC-PEG-PLGA 對于HAP 親和能力提高了近4.73 倍。Wang 等[16]以PLGA 和TC 為骨靶向分子，采用溶劑乳化法制備了載辛伐他汀的納米顆粒用于治療去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥。體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果顯示，該納米粒具有良好的骨組織靶向能力。

圖2 四環(huán)素結(jié)構(gòu)式Figure 2 Structural formula of tetracycline

1.3 多肽類

多肽是常見的天然聚合物，由多個(gè)氨基酸組成，具有代謝快、免疫原性低、毒性和副作用小等優(yōu)點(diǎn)。多年來，隨著對骨基質(zhì)蛋白的廣泛研究，發(fā)現(xiàn)骨鈣素、牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白、骨橋蛋白、胎球蛋白等均具有與骨礦物表面Ca2+螯合的能力，其中寡肽中的天冬氨酸寡肽(Asp)n與谷氨酸寡肽(Glu)n對HAP 親和力較高[17]。研究顯示，骨靶向肽與HAP 的結(jié)合能力主要取決于氨基酸的數(shù)目，且氨基酸寡肽數(shù)目為6～ 10 個(gè)時(shí)骨靶向效果最佳，具體數(shù)目需根據(jù)藥物分子的大小決定。另外，多肽的L 或D 型光學(xué)異構(gòu)體在一定程度上影響其體內(nèi)生物相容性，與L 型相比，D 型多肽不易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，因此具有更好的生物相容性[18]。據(jù)報(bào)道，具有4～ 10 個(gè)天冬氨酸或谷氨酸單位的酸性寡肽（Asp4-10，Glu4-10）（見圖3）被認(rèn)為是生物相容性較好的骨靶向肽，二者骨親和力相當(dāng)，且與旋光異構(gòu)體類型無關(guān)[3]。另外具有6 個(gè)天冬氨酸、絲氨酸和絲氨酸重復(fù)序列的（AspSerSer）6也表現(xiàn)出良好骨靶向性能[18]。

圖3 天冬氨酸寡肽（左）和谷氨酸寡肽（右）結(jié)構(gòu)式Figure 3 Structural formula of aspartic acid oligopeptide (left) and glutamic acid oligopeptide (right)

1.4 生長因子類

生長因子（growth factor，GF）是一類在組織修復(fù)和再生過程中可調(diào)節(jié)關(guān)鍵細(xì)胞活動(dòng)的天然生物介質(zhì)，可通過誘導(dǎo)骨細(xì)胞、參與骨形成細(xì)胞的生長和增殖來促進(jìn)骨再生[19]。有關(guān)骨形成的GF 主要包括血小板源生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、類胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）等。骨細(xì)胞具有此類生長因子相關(guān)受體，因此生長因子類化合物具有優(yōu)良的趨骨性[20]。王軍等[21]經(jīng)研究證明包載有TGF-β 的微泡可以靶向大鼠受損骨骼肌并刺激其再生。唐越[22]利用超順磁性殼聚糖納米粒遞送胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5，在磁場輔助作用下采用磁轉(zhuǎn)染系統(tǒng)治療骨肉瘤的肺轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示，該納米粒生物安全性良好，可成功靶向治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移。

1.5 其他

除以上基團(tuán)外，大黃蒽醌類、聚丙二酸類化合物等也可作為骨靶向基團(tuán)。大黃蒽醌類化學(xué)結(jié)構(gòu)與四環(huán)素相似，可與HAP 形成螯合物，因此也具有良好的親骨性。聚丙二酸與骨鈣素空間構(gòu)象相近，其原子間距與HAP 晶體表面的Ca2+和PO43+原子間距一致，因此可直接與HAP 結(jié)合。研究顯示小分子雜環(huán)類也具有骨靶向性。Willson 等[23]發(fā)現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)中存在潛在酰氨基的鄰位羥基雜環(huán)羧酸與HAP 具有良好的親和性，因此選用3-羥基-4 吡唑羧酸為載體，利用吡唑環(huán)1 位氮原子與己烯雌酚類似物偶聯(lián)，成功制備了具有骨靶向能力的化合物，這些化合物既能與HAP 結(jié)合，又保留了弱雌激素活性。另外，如25～ 35 堿基長度單鏈RNA 或DNA 核苷酸序列也具有親骨性[24]。

2 骨靶向藥物遞送系統(tǒng)納米載體

近年來，納米技術(shù)領(lǐng)域不斷進(jìn)步，納米載體逐漸成為骨靶向遞藥系統(tǒng)中又一重要組成部分。由于組織和器官主要依靠細(xì)胞與納米尺度的細(xì)胞外基質(zhì)相互作用形成，因此納米載體在治療骨病方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。利用被骨靶向基團(tuán)修飾的納米顆粒來負(fù)載藥物，不僅賦予了藥物靶向性，而且改善了藥物的溶解度，保護(hù)藥物免受酶促降解，延長藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，降低藥物毒性和副作用，并使藥物以可控的速率進(jìn)行釋放。圖4 為骨靶向藥物遞送系統(tǒng)部分納米載體示意圖。

圖4 骨靶向藥物遞送系統(tǒng)部分納米載體示意圖Figure 4 Schematic diagram of some nanocarriers for bone-targeting drug delivery system

2.1 無機(jī)納米粒

2.1.1 二氧化硅納米粒硅是生物礦化機(jī)制中重要的微量元素，在骨骼生長和鈣化過程中具有重要作用。二氧化硅是天然無毒的非金屬材料，但因密度大、比表面積小而在應(yīng)用中受到限制。介孔材料的出現(xiàn)解決了上述難題，這類材料具有大小可控的孔隙結(jié)構(gòu)、比表面積大、吸附性強(qiáng)等優(yōu)勢。介孔二氧化硅納米粒（mesoporous silica nanoparticles，MSNs）作為骨重建研究中的高效載體，應(yīng)用前景廣泛。MSNs 可裝載抗骨質(zhì)疏松藥物和BMP2 等骨病治療藥物，在緩釋作用下藥物通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化、促進(jìn)鈣沉積、增加骨組織相關(guān)蛋白的表達(dá)來促進(jìn)骨再生。黃酮類化合物淫羊藿苷（icariin，ICA）在預(yù)防骨質(zhì)疏松方面具有重要作用。陳瑩[25]以多級(jí)孔二氧化硅微球（multi-stage porous silica microspheres，MPSMs）為載體負(fù)載ICA，研究結(jié)果顯示，負(fù)載ICA 的MPSMs 可成功促進(jìn)MC3T3-E1 細(xì)胞（來源于小鼠顱骨胚胎前成骨細(xì)胞，可在體外分化為成骨細(xì)胞）的增殖、遷移和分化，負(fù)載性能較好。

2.1.2 磷酸鈣納米粒磷酸鈣納米粒（calcium phosphate nanoparticles，CPNs）是由鈣離子與磷酸根離子以不同比例結(jié)合而成的納米顆粒。對于不同鈣/磷比和晶相的磷酸鈣晶體，磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣溶解度較高，會(huì)在體液環(huán)境中迅速溶解而導(dǎo)致局部鈣磷離子濃度過高，從而產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性；而HAP 和雙相磷酸鈣等溶解度較小的CPNs 具有更好的生物相容性。CPNs 通過氫鍵或靜電吸引作用與藥物分子結(jié)合，自身已表現(xiàn)出一定的促進(jìn)成骨能力，負(fù)載雙膦酸鹽、生長因子、抗生素等后可在骨損傷區(qū)域長期緩釋藥物，具有更好的促成骨效果[26]。Wang 等[27]將BMP2 負(fù)載于雙相磷酸鈣納米顆粒用于治療大鼠顱骨缺損，該CPNs 表現(xiàn)出優(yōu)良的成骨效果，可持續(xù)釋放35 天，另外BMP2 可提高雙相磷酸鈣的降解效率，且可有效增強(qiáng)其生物相容性。Zhang 等[28]開發(fā)了由阿侖膦酸修飾，負(fù)載多西他賽和音猥因子（Sonic hedgehog，SHH）siRNA 的骨靶向磷酸鈣脂質(zhì)雜化納米顆粒，用于治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，體內(nèi)外研究顯示該納米顆粒具有良好的骨靶向能力，可有效殺傷癌細(xì)胞，并利用脂類修飾有效增加CPNs膠體的穩(wěn)定性。

2.1.3 金納米粒金納米粒（gold nanoparticles，AuNPs）是金的締合膠體，尺寸一般介于1～ 100 nm，對骨相關(guān)細(xì)胞如破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等有重要調(diào)節(jié)作用。AuNPs 易合成、表面易修飾以及化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可通過滲透作用或內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，因此常作為基因遞送的載體。目前有2 種方式將基因連接到AuNPs：其一是將基因用含巰基的活性基團(tuán)修飾后通過Au—S 鍵將基因與AuNPs 連接；其二是用帶正電荷的基團(tuán)修飾AuNPs 后，將帶負(fù)電的基因與帶正電的AuNPs 通過靜電作用連接。楊雪華[29]通過靜電吸附作用將microRNA-140 連接到AuNPs 上成功制備了載microRNA-140 的金納米粒復(fù)合物用于治療關(guān)節(jié)炎。MicroRNA-140 是非編碼RNA，可通過調(diào)節(jié)與骨相關(guān)基因的表達(dá)來促進(jìn)軟骨修復(fù)，但因難以進(jìn)入細(xì)胞且易被核酸酶降解，因此采用AuNPs 遞送以提高其穩(wěn)定性。研究結(jié)果顯示，AuNPs可將microRNA-140高效遞送至軟骨細(xì)胞內(nèi)，且能上調(diào)細(xì)胞內(nèi)microRNA-140 的表達(dá)。

2.2 有機(jī)納米粒

2.2.1 殼聚糖納米粒殼聚糖（chitosan，CS）是自然界來源豐富的天然陽離子聚合物，具有優(yōu)良的生物相容性和生物降解性，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。目前CS 納米粒的制備方法主要包括離子交聯(lián)法、共價(jià)交聯(lián)法、自組裝法、復(fù)合凝聚法和噴霧干燥法等[30]。李永恒等[31]制備了負(fù)載阿霉素的CS 納米顆粒，通過體內(nèi)外試驗(yàn)證明合成的載藥納米顆粒增強(qiáng)了阿霉素的藥效和穩(wěn)定性，減少了藥物的不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了化療藥物向骨肉瘤細(xì)胞的被動(dòng)靶向遞送。

CS 納米粒也常作為基因載體。從化學(xué)結(jié)構(gòu)來看，帶正電的CS 陽離子聚胺可以與帶負(fù)電的核苷酸通過靜電作用結(jié)合，以保護(hù)CS 納米粒不被核酸酶降解。然而由于未改性的CS 納米粒靶向性與水溶性具有一定的局限性，因此在作為有效的基因治療載體使用之前必須經(jīng)過化學(xué)修飾。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，Zhao 等[32]利用聚乙烯亞胺（polyethyleneimine，PEI）修飾CS 納米粒，以改善人BMP2（hBMP2）基因的傳遞。PEI 是一種高效的基因載體，可以通過質(zhì)子海綿效應(yīng)高滲破裂以避免被溶酶體降解，但由于其細(xì)胞毒性在應(yīng)用中存在局限性，因此Zhao 等將CS 與PEI 的比例確定為20 : 1，以同時(shí)發(fā)揮CS的低細(xì)胞毒性與PEI 可提高轉(zhuǎn)染效率的優(yōu)點(diǎn)。體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，在大鼠骨缺損模型中，植入CS-PEI/hBMP2 12 周后顯著促進(jìn)骨形成。另外，CS 納米粒還可以用硫酸鹽基團(tuán)進(jìn)行修飾，生成與肝素結(jié)構(gòu)相似的多糖，可與BMP2 的堿性氨基酸鏈結(jié)合，以改善BMP2 的包封率和緩釋能力，提高其在骨修復(fù)中的生物活性。Cao 等[33]設(shè)計(jì)了包含2-N和6-O硫酸化CS 納米粒的光交聯(lián)水凝膠用于BMP2 的傳遞，以維持BMP2 的長期釋放，避免無效釋放導(dǎo)致的慢性炎癥和骨異位化。結(jié)果顯示，硫酸鹽基團(tuán)修飾的CS 納米?？杀ＷCBMP2 在體內(nèi)持續(xù)釋放42 天以上，且2 周內(nèi)新骨顯著增加。

2.2.2 聚合物納米粒聚合物納米粒（polymer nanoparticles，PNPs），由具有生物相容性與生物可降解性的聚合物制備而成。聚合物包括海藻酸鹽、蛋白質(zhì)、纖維素等天然聚合物以及由相對分子質(zhì)量較大的單體或單體單元組成的合成聚合物。白少柏[34]以聚酰胺-胺樹狀聚合物（polyamidoamine dendrimer，PAMAM）為載體，阿侖膦酸鈉作為骨靶向配體，成功制備出聚合物納米粒DTX@ALN-PAMAM 和DTX@ALN-HA-PAMAM，研究顯示2 種納米粒均具有良好的骨靶向性。Jing 等[11]利用PLGA 和β 環(huán)糊精修飾的CS 制備了阿侖膦酸鈉聚合物納米顆粒，該納米顆粒具有良好的細(xì)胞相容性，與HAP 高度親和，可作為治療骨質(zhì)疏松癥的骨靶向載體。

PLGA 是由乳酸和羥基乙酸共聚合而成的聚合物，在體內(nèi)水解為單體酸、乳酸和羥基乙酸，最終由三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槎趸己退?，因此PLGA 對人體無毒無刺激性，是應(yīng)用最成功的多聚物之一[35]。盡管PLGA 具有優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性，但單純的PLGA 作為骨靶向載體時(shí)，其本身的物理化學(xué)性質(zhì)會(huì)降低藥物效能。首先，PLGA 具有疏水性，具有疏水性表面的納米粒易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelial system，RES）識(shí)別為異物而被肝脾清除。PEG 親水性較好，經(jīng)PEG 修飾后的PLGA 納米粒表面具有大量的親水性羥基，可避免被RES 吞噬，使納米粒在血液循環(huán)中停留更長時(shí)間，有利于負(fù)載藥物的PLGA 納米粒透過骨髓-血液屏障到達(dá)骨組織發(fā)揮作用。劉永偉[36]將雌激素負(fù)載于PEG-PLGA 納米粒中，利用阿侖膦酸鈉對納米載體進(jìn)行骨靶向修飾，從而構(gòu)建了可避免RES 吞噬的骨靶向載藥納米粒，經(jīng)體內(nèi)外試驗(yàn)證明載藥納米粒對大鼠的骨質(zhì)疏松癥具有良好的治療效果。其次，PLGA 納米載體表面電勢較低，不利于DNA 和質(zhì)粒等帶負(fù)電的藥物吸附，通過陽離子的修飾可以改善PLGA 納米粒表面電勢。PEI 是最常見的用于PLGA修飾的陽離子，通過共價(jià)偶聯(lián)或表面吸附與PLGA結(jié)合，從而形成包埋能力更強(qiáng)的聚合物納米載體[37]。

2.2.3 脂質(zhì)納米粒脂質(zhì)納米粒（lipid nanoparticles，LNPs）是由固態(tài)和液態(tài)脂質(zhì)組成的納米載體，藥物或其他活性物質(zhì)可通過包裹于脂質(zhì)核或吸附于其表面構(gòu)成新型載藥系統(tǒng)。LNPs 包括脂質(zhì)體（liposomes）、固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparticles，SLNs）、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（nanostructured lipid carriers，NLCs）、脂質(zhì)-藥物共軛物（lipid drug conjugate，LDC）等，其中脂質(zhì)體應(yīng)用最為廣泛，是由磷脂雙層膜結(jié)構(gòu)和中心水核組成的磷脂囊泡，具有良好的生物降解性和生物安全性，可使兩親性藥物在人體血液循環(huán)中長期緩慢地釋放，降低藥物毒性和副作用。脂質(zhì)體經(jīng)過修飾后可通過被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向及雙重靶向的方式負(fù)載藥物沉積于骨組織中。其中主動(dòng)骨靶向脂質(zhì)體應(yīng)用最多，即對脂質(zhì)體表面進(jìn)行化學(xué)修飾使之具有骨靶向性，脂質(zhì)體中部分陰離子磷脂類作為凋亡細(xì)胞的標(biāo)志可與巨噬細(xì)胞上特定受體結(jié)合從而被巨噬細(xì)胞吞噬，利用此特點(diǎn)可實(shí)現(xiàn)經(jīng)修飾的脂質(zhì)體對骨髓巨噬細(xì)胞的主動(dòng)靶向，以防止被肝等巨噬細(xì)胞攝取[38]。Huang 等[39]利用Asp8 肽修飾的脂質(zhì)體負(fù)載ICA，研究結(jié)果顯示該脂質(zhì)體骨靶向性能良好。

3 總結(jié)與展望

目前骨靶向藥物遞送系統(tǒng)已經(jīng)在各類骨相關(guān)疾病領(lǐng)域得到廣泛的研究，表2 列舉了近幾年關(guān)于骨靶向藥物遞送系統(tǒng)的相關(guān)報(bào)道。骨靶向藥物遞送系統(tǒng)將藥物選擇性遞送至骨環(huán)境中，具有提高藥物的生物利用度、降低毒性和副作用等優(yōu)點(diǎn)。然而納米載體在臨床應(yīng)用中發(fā)揮優(yōu)勢的同時(shí)也帶來了許多挑戰(zhàn)，例如藥物負(fù)載能力不足、藥物遞送效率低、藥物釋放動(dòng)力學(xué)不靈活以及對納米載體的毒性了解欠缺等，這使得多數(shù)骨靶向納米載體難以轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。隨著研究的不斷深入，如何開發(fā)出靶向效果更好，生物性能更強(qiáng)，具有緩釋及控釋功能的骨靶向藥物遞送系統(tǒng)越來越成為研究熱點(diǎn)。因此在未來的研究中還應(yīng)注意以下幾個(gè)問題：1）全面系統(tǒng)地了解細(xì)胞毒性機(jī)制以及納米載體與各組織器官的相互作用；2）對現(xiàn)有骨靶向遞藥系統(tǒng)進(jìn)行優(yōu)化，提高遞送效率和藥物負(fù)載能力；3）降低成本，尋找適合大規(guī)模生產(chǎn)并用于臨床的骨靶向納米載體；4）結(jié)合現(xiàn)代化信息技術(shù)，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化用藥。另外，為了避免藥物在遞送過程中過早釋放，可對納米載體進(jìn)行修飾，使之具有氧化還原、光、磁和pH 等刺激性響應(yīng)特征，從而減少對健康組織或器官的傷害。盡管如此，關(guān)于骨靶向藥物遞送系統(tǒng)的現(xiàn)有知識(shí)對于骨相關(guān)疾病的治療仍具有重要的研究意義與臨床價(jià)值。

表2 骨靶向納米遞藥系統(tǒng)相關(guān)的報(bào)道Table 2 Reports on bone-targeting nanodrug delivery system