顧芳艷 劉 展 陳智遠(yuǎn)

湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南長沙 410000

肝癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一[1]。肝癌易于早期血管侵犯和肝內(nèi)播散，繼而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致其疾病進(jìn)展迅速、轉(zhuǎn)移率高、手術(shù)切除率低和術(shù)后復(fù)發(fā)率高及預(yù)后差的重要因素。大量研究表明肝癌的這種高度惡性與肝癌組織豐富的血管系統(tǒng)以及活躍的血管生成密切相關(guān)，但血管生成影響肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚不完全清楚[2-4]。因此，探討肝癌血管生成的發(fā)生機(jī)制、控制其關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)提高肝癌患者的生存率和生存質(zhì)量具有重大意義。

研究發(fā)現(xiàn)肝癌組織中存在一種血管內(nèi)皮細(xì)胞包裹腫瘤簇（vessels encapsulating tumor cluster，VETC）的獨(dú)特結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)與腫瘤直徑、微血管侵犯呈正相關(guān)，是患者不良預(yù)后影響因素之一[5-8]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物并不直接抑制肝癌細(xì)胞的增殖，而是抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號(hào)通路，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖來實(shí)現(xiàn)抑制肝癌的生長和轉(zhuǎn)移[9]。因此VETC可能是肝癌血管形成并導(dǎo)致血行轉(zhuǎn)移的一種新機(jī)制。本文從肝癌VETC的相關(guān)分子機(jī)制、影像學(xué)特征、臨床特點(diǎn)及靶向免疫治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VETC的分子機(jī)制

傳統(tǒng)的理論認(rèn)為肝癌的轉(zhuǎn)移與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)，但是在VETC陽性的組織中很少發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，這提示VETC介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移不同于傳統(tǒng)的腫瘤轉(zhuǎn)移方式[5，7]。VETC介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移為內(nèi)皮細(xì)胞包裹的腫瘤簇整個(gè)釋放入血液中，血管浸潤在一定程度上能夠提示轉(zhuǎn)移發(fā)生可能性[6，10]。VETC的形成受到多種分子通路的調(diào)控，其中最為密切的為血管生成素-2（angiogenin-2，Ang-2），不同分子可以通過調(diào)控Ang-2的表達(dá)來促進(jìn)或抑制VETC的形成[11]。

Ang-2對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞波形蛋白表達(dá)有調(diào)控作用，波形蛋白在VETC陽性的腫瘤組織中呈高表達(dá)，而在VETC陰性的肝癌及癌旁組織的內(nèi)皮細(xì)胞中極低表達(dá)或者是不表達(dá)[12]。微小核糖核酸125b（Micro RNA 125b，miR-125b）和微小核糖核酸100（Micro RNA 100，miR-100）可以通過抑制Ang-2的表達(dá)來抑制VETC形成，從而減少肝癌細(xì)胞依賴VETC轉(zhuǎn)移途徑[13]；此外，Ang-2可以通過整合素α5和整合素β1對(duì)局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）的激活來調(diào)控VETC陽性肝癌細(xì)胞的遷移活性[14]；雄激素受體（androgen receptor，AR）對(duì)VETC有著雙重作用，AR高表達(dá)可以抑制Ang-2的轉(zhuǎn)錄來抑制VETC的形成，但同時(shí)高濃度的AR可以促進(jìn)VETC肝外轉(zhuǎn)移[15]。VETC多種通路表達(dá)分子為肝癌靶向治療提供了一定的思路。

2 VETC與肝癌影像學(xué)

在超聲造影中可以觀察到造影劑在VETC結(jié)構(gòu)的充盈過程。VETC陽性肝癌先為腫瘤周邊的環(huán)狀高增強(qiáng)，后逐漸向中央填充[12]。在肝臟增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）中可以發(fā)現(xiàn)VETC與大梁-巨細(xì)胞型肝癌影像表現(xiàn)類似：VETC陽性的肝癌體積更大（常＞5 cm），腫瘤中心存在壞死或出血[16]。釓塞酸二鈉增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中VETC陽性肝癌表現(xiàn)為：非邊緣彌漫性和異質(zhì)動(dòng)脈期高增強(qiáng)、動(dòng)脈期圖像上腫瘤與肝臟的信號(hào)強(qiáng)度比1.135或更高、肝膽期圖像上腫瘤與肝臟的信號(hào)強(qiáng)度比為0.585或更低[17]。正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）是基于組織對(duì)葡萄糖攝取程度來評(píng)價(jià)其代謝活動(dòng)，高最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值與肝癌VETC陽性顯著相關(guān)[18]。確診VETC目前仍依賴于病理診斷，各種影像學(xué)雖能一定程度上判斷VETC的存在，但統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步探討。

3 VETC與肝癌臨床特點(diǎn)的關(guān)系

大量研究發(fā)現(xiàn)，肝癌VETC與腫瘤大小、腫瘤分期、甲胎蛋白高低等顯著相關(guān)[7，19-21]。且腫瘤的微血管浸潤與肝癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[22]。在VETC陽性的腫瘤中，可以在相鄰非腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)更多的微轉(zhuǎn)移癌栓，且與腫瘤大小呈相關(guān)性[19]。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，VETC是影響肝癌患者手術(shù)切除術(shù)后無瘤生存和長期生存的獨(dú)立因素[19]。此外，一項(xiàng)關(guān)于肝移植術(shù)預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，與VETC陰性表達(dá)的患者相比，VETC陽性組無瘤生存及總生存期更短[23]。在＜5 cm的肝癌中，射頻和微波消融術(shù)已達(dá)到和手術(shù)切除相近的療效。研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)的早期肝癌中，手術(shù)切除與射頻消融療效相當(dāng)。但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，VETC陽性的肝癌患者，選取手術(shù)切除能獲得更長的無瘤生存及總生存時(shí)間。而VETC陰性的肝癌患者，兩種治療手段的預(yù)后比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]?？赡艿臋C(jī)制是手術(shù)切除比射頻消融的范圍更大，對(duì)腫瘤旁的微血管浸潤消除更加徹底。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）常用于預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，有研究發(fā)現(xiàn)接受TACE治療后，VETC陽性患者生存率明顯增加、復(fù)發(fā)率明顯降低[25]。因此，VETC可以作為一個(gè)新標(biāo)志物為肝癌的治療選擇提供方向，但臨床上的實(shí)施仍需大量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

4 VETC與靶向治療藥物的關(guān)系

腫瘤微環(huán)境中存在多種細(xì)胞的參與、多種信號(hào)通路的交錯(cuò)，肝癌靶向及免疫治療開啟了晚期患者治療的新時(shí)代[26]。索拉菲尼是最早被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的一線藥物。在肝癌患者治療過程中發(fā)現(xiàn)，接受索拉非尼治療后的VETC陽性患者的總體預(yù)后好于VETC陰性患者。因此提出VETC可以作為索拉非尼治療肝癌的預(yù)測因子之一[20]。為了驗(yàn)證上述猜想，中山大學(xué)構(gòu)建了一種小鼠肝癌模型，發(fā)現(xiàn)在VETC陽性腫瘤的生長不同階段應(yīng)用索拉非尼，可有效破壞VETC結(jié)構(gòu)并抑制其形成，從而延緩腫瘤進(jìn)展[27]。這表明VETC模式可能代表一種新的、可靠的標(biāo)志物，用于篩選可能對(duì)索拉非尼治療敏感的肝癌患者。

5 總結(jié)

VETC與肝癌密切相關(guān)，腫瘤大小、分期等在一定程度上能夠提示VETC存在。VETC陽性患者總體預(yù)后較差，針對(duì)VETC的治療也許能夠延長患者生存期、改善預(yù)后。目前VETC診斷主要依據(jù)于病理診斷，影像學(xué)雖然可以一定程度上預(yù)測VETC，但是其準(zhǔn)確率還值得驗(yàn)證。對(duì)于肝癌中VETC陽性的患者，應(yīng)同時(shí)考慮抗上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和抗VETC藥物。腫瘤干細(xì)胞可以分化為類血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管，其缺乏傳統(tǒng)血管內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)位點(diǎn)，抗血管藥物可能對(duì)其效果欠佳。

VETC的形成與多種細(xì)胞因子相關(guān)，Ang-2是其形成的關(guān)鍵因素之一。肝癌靶向藥物研究是目前熱點(diǎn)方向，程序化細(xì)胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）[28]、程序化細(xì)胞死亡配體1（rogrammed cell death 1 ligand 1，PD-L1）[28]、細(xì) 胞 毒 性T淋 巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）[29]已經(jīng)明確與肝癌的復(fù)發(fā)及預(yù)后相關(guān)。嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）是新近應(yīng)用于血液腫瘤臨床治療[30]，近年研究也發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞在肝癌治療中作用[31]。但這些藥物在VETC陽性肝癌中是否能取得預(yù)期作用、其作用機(jī)制如何等問題未得到解決，在臨床中具體應(yīng)用等仍需進(jìn)一步探討。

目前VETC發(fā)生的具體機(jī)制尚未明確，其可能來源于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，也可能來源于內(nèi)皮細(xì)胞遷移。血管生成擬態(tài)是近年來新發(fā)現(xiàn)的腫瘤血管生成機(jī)制，且血管生成擬態(tài)與腫瘤大小、分化程度等因素相關(guān)。血管生成擬態(tài)與VETC是否有關(guān)、是否參與VETC形成某一環(huán)節(jié)等，對(duì)于VETC，目前還有許多問題值得探討。但隨著對(duì)VETC不斷研究，其對(duì)肝癌的轉(zhuǎn)移浸潤等行為的探討將進(jìn)一步深入，也能一定程度上為肝癌治療新方法提供思路。