劉延澤 李良

乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤(intraductal papilloma, IDP)是臨床上常見的乳腺良性腫瘤［1,2］, 發(fā)病率占乳腺良性腫瘤的5.3%［3］。普遍認(rèn)為與雌激素及乳腺癌家族史有關(guān)［4-6］。IDP 是癌前高危病變, 常與局灶上皮異型性、惡性變相關(guān)［2,5,7,8］, 需要早期干預(yù)并根據(jù)病理定制個(gè)性化診療方案, 將乳腺癌扼殺在搖籃之中。目前IDP 的外科治療包括常規(guī)開放手術(shù)(open surgical excision, OE)、超聲引導(dǎo)下乳腺病損真空輔助微創(chuàng)旋切術(shù)(vacuum-assisted excision, VAE)以及乳管鏡下病灶切除。何種手術(shù)方式更具有臨床優(yōu)勢(shì)、術(shù)后隨訪后如何干預(yù)才能降低罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)是目前專家爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。目前, 各指南、規(guī)范就IDP 外科手術(shù)方式以及術(shù)后輔助治療尚未達(dá)成一致共識(shí)。本文就?？漆t(yī)師外科治療IDP 時(shí)手術(shù)方式的選擇、術(shù)后輔助治療展開討論。

1 IDP 概述

IDP 起源于乳腺導(dǎo)管上皮, 瘤體以纖維血管為軸心, 輔以外覆上皮細(xì)胞和單層肌上皮細(xì)胞構(gòu)成［9］。病變處多出現(xiàn)導(dǎo)管擴(kuò)張［10］, 根據(jù)病灶位置的不同可分為發(fā)生在主輸乳管的中央型IDP 與發(fā)生在終末導(dǎo)管小葉的周圍型IDP［3,5］。IDP 復(fù)發(fā)率約為10%［11］, 均有惡變風(fēng)險(xiǎn)［2,8］, 周圍型IDP 癌變風(fēng)險(xiǎn)更高［12］。

1.1 臨床表現(xiàn) IDP 多發(fā)生在35～55 歲圍絕經(jīng)期婦女［3,13］。除最常見的乳頭溢液表現(xiàn)外［2］, 大部分IDP表現(xiàn)隱蔽, 臨床表現(xiàn)缺乏特異性［5］：起源于大導(dǎo)管的中央型多表現(xiàn)為可觸及的單發(fā)乳房腫物［5］, 大部分位于乳暈下［14］；起源于終末導(dǎo)管小葉單位外周型較中央型少見, 常表現(xiàn)為多發(fā)乳腺結(jié)節(jié)［3］。多發(fā)IDP 可簇及成腫物［15］。兩種類型IDP 均可出現(xiàn)血性或其他性質(zhì)乳頭分泌物［5］。對(duì)于35 歲以上、病灶≤1 cm、病變距乳頭≤2 cm、出現(xiàn)非經(jīng)期相關(guān)乳房疼痛和乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張的無(wú)乳頭溢液患者也要警惕IDP 的存在［16］。

1.2 輔助檢查

1.2.1 乳管鏡 乳管鏡下可直觀顯示IDP(淡)紅、白、黃相間的實(shí)質(zhì)性病變［3］, 為早期診斷提供可靠依據(jù)［17］, 并為后續(xù)的細(xì)胞學(xué)診斷和引導(dǎo)手術(shù)切除深部病變創(chuàng)造有利條件［18］。相關(guān)研究表明, 乳管鏡在檢測(cè)超聲(ultrasound, US)和乳腺X 線檢查(mammography, MG)陰性且伴乳頭溢液的IDP 時(shí)有較高敏感度［19］, 面對(duì)中央型IDP 表現(xiàn)尤為突出。大部分IDP 在乳腺導(dǎo)管造影時(shí)可見乳腺導(dǎo)管迂曲擴(kuò)張, 內(nèi)有充盈缺損或充盈中斷［3］。因乳管造影檢查有創(chuàng)且缺乏高水平研究證據(jù),在檢查診斷IDP 方面存在一定局限性［8］。

1.2.2 US US 靈敏度高于MG［8］。IDP 在US 下多表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、邊界清晰的實(shí)性低回聲腫物或囊實(shí)性腫物［9,10］。US 在術(shù)前定位標(biāo)記、術(shù)中輔助引導(dǎo)方面發(fā)揮著不可替代的作用［9］。

1.2.3 MG IDP 在MG 下可呈圓形或橢圓形腫塊, 邊緣界限清楚或模糊［14］。MG 檢出率較低［2,20］。因部分IDP 可存在鈣化［8,10］, 可利用US 判斷良惡性［8］。存在硬化或梗死的IDP 在MG 下結(jié)構(gòu)紊亂, 應(yīng)與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌相鑒別［3］。

1.2.4 磁共振成像(MRI) 對(duì)于US 和MG 檢測(cè)陰性且不伴乳頭溢液的IDP, 可以利用MRI 進(jìn)行診斷, MRI較乳管造影有優(yōu)勢(shì)［8］。MRI 對(duì)早期癥狀隱匿的IDP 較敏感［21］, 可顯示病灶擴(kuò)張的導(dǎo)管［22］, 對(duì)鑒別病灶良惡性有一定意義［23］。MRI 對(duì)外周型IDP 的評(píng)估有較高的價(jià)值［3］, 在描述IDP 形態(tài)和功能成像及術(shù)前明確手術(shù)范圍和方式等方面具有非常重要的意義［24］。

1.2.5 細(xì)胞學(xué)檢查 面對(duì)乳頭溢液的IDP 患者, 乳頭溢液脫落細(xì)胞學(xué)檢查診斷陽(yáng)性率有限, 確診還需通過(guò)組織活檢［8］。對(duì)于可觸及腫塊和懷疑惡變的IDP, 可采用空芯針穿刺活檢(core-needle biopsy, CNB)評(píng)估病灶性質(zhì)［8］, 后者穿刺時(shí)建議采用粗針穿刺［3］。但CNB 臨床價(jià)值有限, 無(wú)法替代術(shù)后病理診斷［7］。部分患者穿刺后穿刺部位會(huì)出現(xiàn)淤血甚至局部血腫的形成, 這對(duì)術(shù)中定位造成了一定的困難。

1.3 診斷與鑒別診斷 結(jié)合癥狀、體征以及彩超等輔助檢查可完成IDP 診斷。表現(xiàn)為乳頭溢液者可分析其溢液脫落細(xì)胞輔助診斷；表現(xiàn)為乳房腫物者可根據(jù)CNB 病理結(jié)果進(jìn)行診斷。另外要提高多發(fā)病變患者重視程度, 必要時(shí)增加MRI 檢查。

IDP 應(yīng)與纖維腺瘤及其他導(dǎo)管內(nèi)病變相鑒別。體積較大或表淺的纖維腺瘤體格檢查可觸及, 在US 下多為BI-RADS-3 類及以下的形態(tài)規(guī)則、邊界清晰的低回聲腫物［3］, 在鉬靶下多表現(xiàn)為邊界清晰、形態(tài)規(guī)則的BI-RADS-3 類高密度或等密度影［3］。其他導(dǎo)管內(nèi)病變與IDP 相比, 臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查缺乏特異性［3］,故其鑒別應(yīng)主要依靠病理結(jié)果。

2 IDP 與乳腺癌

IDP 作為乳腺癌前高危病變［14,25］, 往往伴隨細(xì)胞異型性、非典型導(dǎo)管增生(atypical ductal hyperplasia,ADH)及乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌(DCIS)［26］。共存病變是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］, 合并ADH、DCIS 復(fù)發(fā)和癌變風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加［5］。

IDP 惡性變的危險(xiǎn)因素包括患者高齡［7,27］、病灶距乳頭的距離［9］、絕經(jīng)狀態(tài)［7］、乳頭溢液的存在［9］、腫瘤大?。?0］、腫瘤形態(tài)不規(guī)則［10］、腫瘤多灶性［9］以及其他放射學(xué)表現(xiàn)等。其中絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、伴有微鈣化是否為IDP 惡性變危險(xiǎn)因素尚存爭(zhēng)議［5,7］。

相關(guān)研究顯示IDP 惡性風(fēng)險(xiǎn)為7.3%［28］～1.58%［1］。在一項(xiàng)研究中, 9.2%的IDP 表現(xiàn)為異型性；惡變風(fēng)險(xiǎn)為7.3%：3.3%發(fā)展為ADH, 2.7%發(fā)展為DCIS, 1.3%發(fā)展為侵襲性癌［28］。因其惡變?yōu)榻?rùn)性癌(invasive cancer, IC)可能性較低, 國(guó)際相關(guān)專家表示對(duì)多種影像學(xué)檢查或CNB 示良性、無(wú)異形性且沒有乳腺癌家族史的患者密切監(jiān)測(cè)即可［9］。Edi Brogi 以及美國(guó)乳腺外科醫(yī)師協(xié)會(huì)建議切除影像學(xué)顯示直徑<1～1.5 cm 的無(wú)異型性IDP［9］?！?021 年導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤臨床實(shí)踐指南》中專家組明確表示IDP 均應(yīng)手術(shù)切除完整病灶［8］。對(duì)于單純IDP, 選擇更積極的干預(yù)還是臨床觀察尚存爭(zhēng)議［1,7,28］。伴有異型性的IDP 往往具有更高的復(fù)發(fā)或癌變風(fēng)險(xiǎn)［7］, 進(jìn)行外科治療是毫無(wú)疑問(wèn)的［8］。IDP 伴有ADH 會(huì)增加同側(cè)［9］甚至對(duì)側(cè)［20］乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。ADH 的組織病理學(xué)特征基本上是低級(jí)別DCIS［29］,ADH 往往伴隨在惡性程度更高的DCIS 外圍［30］。在臨床治療決策制定時(shí)往往無(wú)法區(qū)分病灶是周圍伴隨著惡性程度更高的DCIS 還是單純孤立性ADH 病變, 而伴隨這種疑問(wèn)隨即引起術(shù)式選擇的難題。相關(guān)專家建議IDP 合并ADH 使用OE, 即使病灶已被VAE 完全切除；由于IDP 伴有ADH 發(fā)展而來(lái)的IC 是低級(jí)別癌, 伴有ADH 的老年IDP 患者可以采取臨床監(jiān)測(cè)［30］。乳頭狀DCIS 可以局限于IDP, 也可以累及鄰近的乳腺實(shí)質(zhì)［9］,其與IDP 復(fù)發(fā)密切相關(guān)［13］。IC 也可與IDP 共存［9］。目前對(duì)IDP 合并DCIS、IC 均建議手術(shù)切除。

3 IDP 外科治療

OE 在兼具診斷IDP 的同時(shí)也成為了治療IDP 的主要手段［8］。外科治療方案的制定主要依據(jù)病灶性質(zhì)以及病灶累及范圍。若病灶切除不徹底會(huì)增加復(fù)發(fā)和癌變的幾率, 因此手術(shù)方案的規(guī)劃也意義非凡。典型手術(shù)方式見下。

3.1 US 引導(dǎo)下乳腺微創(chuàng)旋切術(shù) 臨床表現(xiàn)為血性溢液以及其他懷疑惡變的IDP 通常行OE［8］, 但OE 存在創(chuàng)傷大、手術(shù)瘢痕明顯、乳房術(shù)后畸形等缺陷［6］, 對(duì)于單發(fā)不伴 ADH 的IDP, 臨床可以在US 精準(zhǔn)定位下采用VAE 對(duì)病損部位精確切除［8］。VAE 具有切口美容效果顯著、創(chuàng)傷較小恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)［31］。乳管鏡同樣能發(fā)揮定位病灶的作用［31］。多發(fā)的IDP 在選擇VAE 時(shí)一定要慎重權(quán)衡其利弊。中央型IDP 因病灶靠近乳頭乳暈區(qū), 術(shù)后可出現(xiàn)乳管損傷, 年齡小、有哺乳需求的患者術(shù)前應(yīng)重視該狀況［32］。雖然VAE 在治療良性IDP 方面優(yōu)點(diǎn)眾多, 但其安全性缺少足夠臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和大宗病例報(bào)道加以驗(yàn)證［7］, 應(yīng)對(duì)其保持謹(jǐn)慎態(tài)度。

3.2 傳統(tǒng)開放手術(shù) 對(duì)病變局限在一個(gè)或幾個(gè)腺葉導(dǎo)管內(nèi)的IDP 最常用［33］、最適合［22］的術(shù)式是腺葉區(qū)段切除術(shù), 尤其是外周型IDP 和表現(xiàn)為乳頭溢液的IDP［3,22］。該術(shù)式手術(shù)范圍是病變導(dǎo)管所在腺葉, 在精確切除IDP 達(dá)到治愈目的同時(shí)達(dá)到了微創(chuàng)的效果, 其中徹底清除病變?nèi)楣芟到y(tǒng)的末梢部分是關(guān)鍵［33］。累及全乳且對(duì)美觀度有一定要求的患者, 可以采用保留乳頭乳暈的皮下腺體切除［8］。剔除乳頭內(nèi)全部導(dǎo)管組織是手術(shù)的關(guān)鍵, 其作用包括：①降低IDP 復(fù)發(fā)率；②降低術(shù)后乳頭壞死可能性［22］。要求更高者可聯(lián)合一期乳房再造［8,34］, 在治愈疾病的同時(shí)在一定程度上保證了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。孤立單發(fā)的中央型IDP若可在體表觸及或在US 下可準(zhǔn)確定位, 可選用乳房腫物切除以達(dá)到治愈目的［8,22］。該術(shù)式要求至少保證10 mm 的清晰邊緣［20］。散布在腺體各處的多發(fā)IDP 若對(duì)乳房外形無(wú)一定要求可以考慮行預(yù)防性單純?nèi)榉壳谐?,22］。單發(fā)孤立且瘤體大小適合的IDP 可采用乳管鏡切除, 瘤體過(guò)大或瘤體過(guò)小均術(shù)中影響套籃套扎腫瘤［18］。乳管鏡下病損切除適應(yīng)證有限, 多發(fā)IDP 無(wú)法行乳管鏡切除［20］, 目前選擇該術(shù)式的臨床醫(yī)生較少。

4 IDP 相關(guān)乳腺癌預(yù)防

古人云：“上醫(yī)醫(yī)未病, 中醫(yī)醫(yī)欲病, 下醫(yī)醫(yī)已病?！币騃DP 具有一定復(fù)發(fā)惡變風(fēng)險(xiǎn)［7］, 術(shù)后需要定期隨訪監(jiān)測(cè)并進(jìn)行輔助治療［7］。術(shù)后監(jiān)測(cè)包括定期(3 個(gè)月)復(fù)查US［35］, 伴有ADH 的患者可增加MRI［9］。存在內(nèi)分泌治療指證的患者可同時(shí)預(yù)防性增加內(nèi)分泌治療,口服他莫昔芬等［7］, 合并ADH 者尤應(yīng)服用他莫昔芬進(jìn)行乳腺癌預(yù)防性治療［36］。乳腺癌預(yù)防性內(nèi)分泌治療見下。

4.1 雌激素受體抑制劑 De Censi 等［37］的研究表明3 年內(nèi)持續(xù)每天服用5 mg 他莫昔芬可使乳腺乳腺上皮內(nèi)瘤變的復(fù)發(fā)率減半, 這或許給他莫昔芬的使用提供了新思路。作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,≥35 歲患者5 年內(nèi)堅(jiān)持服用他莫昔芬, 罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)可降低49%［38］；對(duì)于合并ADH 的患者, 其降低罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)最高可達(dá)86%［36,38］。年齡>35 歲且絕經(jīng)的患者可每日服用60 mg 雷洛昔芬同樣可降低罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)［38］。服藥時(shí)間超過(guò)5 年可出現(xiàn)安全性問(wèn)題［38］。目前沒有關(guān)于他莫昔芬或雷洛昔芬在乳腺癌預(yù)防中使用超過(guò)5 年的研究。

4.2 芳香化酶抑制劑 如果患者存在雌激素受體抑制劑禁忌證(如血栓栓塞癥等), 可考慮使用芳香酶抑制劑(依西美坦、阿那曲唑等)。在相關(guān)研究中, 35 歲以上絕經(jīng)后婦女每天服用25 mg 依西美坦可使IC 的相對(duì)發(fā)病率降低65%；年齡40～70 歲絕經(jīng)后婦女每天服用1 mg 阿那曲唑可將乳腺癌的相對(duì)發(fā)病率降低53%［38］。但依西美坦和阿那曲唑目前沒有被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 卵巢功能抑制劑 戈舍瑞林作為卵巢功能抑制劑在降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)方面有一定潛力, 但其毒副作用和對(duì)骨骼的影響較大［39］, 目前尚未在預(yù)防乳腺癌方面應(yīng)用。

5 小結(jié)

IDP 往往具有廣泛的空間分布, 可累及所有乳腺實(shí)質(zhì), 并有雙側(cè)病變的可能。當(dāng)確診IDP 時(shí)首先對(duì)其進(jìn)行多灶性檢查以明確所有病灶范圍, 仔細(xì)評(píng)估癥狀(乳頭溢液、乳房腫塊等)、病史(乳腺癌家族史、是否合并ADH 等), 結(jié)合評(píng)估結(jié)果和患者自身意愿共同制定個(gè)性化治療方案。對(duì)于病變性質(zhì)明確且風(fēng)險(xiǎn)較低的IDP 可以考慮隨訪觀察或VAE；對(duì)伴有ADH 等的IDP選擇VAE 或OE；由于部分IDP 影像學(xué)特征與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌難以區(qū)分, 對(duì)任何難以評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的病例都應(yīng)選擇個(gè)體化術(shù)式通過(guò)OE 進(jìn)行診斷治療。IDP 進(jìn)行手術(shù)治療是不可避免的, 但術(shù)式的選擇國(guó)內(nèi)外還未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。對(duì)于高危IDP, 在嚴(yán)格隨訪的同時(shí)可以考慮預(yù)防性口服內(nèi)分泌治療藥物, 將癌變風(fēng)險(xiǎn)降至最低, 真正將乳腺癌扼殺在搖籃之中。