李美潔，邱林杰，任 燕，李紀新，栗文婕，張 晉

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091；3.山西中醫(yī)藥大學，山西 太原 030024）

失眠是以入睡困難、睡眠維持障礙等癥狀為特征的疾病[1]。研究顯示，失眠會使抑郁、軀體化癥狀的發(fā)病率上升[2]，還與原發(fā)性高血壓、2型糖尿病等疾病的發(fā)生密切相關，給個人和社會帶來了巨大的影響[3]。目前，對于失眠的治療多以心理、藥物、物理、中醫(yī)藥治療為主[4]。然而心理治療效果緩慢，藥物治療副作用較大，不宜長期使用，物理治療仍缺乏大樣本研究，因此中醫(yī)藥治療就凸顯出其特色優(yōu)勢。中醫(yī)藥能夠個體化、安全、有效的治療失眠[5]。

全國名老中醫(yī)是中醫(yī)藥文化的領軍者，他們從醫(yī)數(shù)十載，積累了大量的臨床經(jīng)驗，形成了許多診療理論及經(jīng)驗方。通過數(shù)據(jù)挖掘探究名老中醫(yī)臨床治療失眠的用藥規(guī)律，可以為中醫(yī)藥治療失眠提供新思路，為新藥研發(fā)提供潛在可能性。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 篩選“第五批國家級全國名老中醫(yī)”734人，通過中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫以“名老中醫(yī)姓名”“失眠”“不寐”等為檢索詞進行搜索，以中國知網(wǎng)為例，檢索式為“名老中醫(yī)姓名”AND“失眠OR不寐”，依次進行檢索。檢索時間為建庫至2022年6月。

1.2 納入標準 （1）患者年齡≥18歲；（2）主要診斷為失眠；（3）處方組成、劑量明確；（4）服藥方式為口服中藥湯劑；（5）經(jīng)驗類、病案類或不包含其他療法且結(jié)果具有統(tǒng)計學意義的臨床試驗類文獻。

1.3 排除標準 （1）因其他疾病導致的失眠或合并中風、癌癥等疾病者；（2）動物實驗、機制研究、會議類、綜述類文獻；（3）同一方劑或方藥組成、劑量均相同的處方僅保留其一；（4）聯(lián)合用藥或單味藥物治療的文獻；（5）復診處方。

1.4 數(shù)據(jù)處理 參考2020年版《中華人民共和國藥典》[6]、全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學》[7]、《中華本草》[8]對藥物名稱、四氣五味、歸經(jīng)及功效分類進行規(guī)范化處理，如懷山藥、山藥統(tǒng)一為山藥，但川牛膝、懷牛膝功效差別較大，仍歸為不同藥物統(tǒng)計；因為不同炮制方法藥物性味、功效不同，故歸為不同藥物，如生地黃統(tǒng)一為地黃，熟地黃仍為熟地黃。以上步驟均有雙人雙機位同時進行，并對結(jié)果進行對比。

1.5 數(shù)據(jù)分析 運用Excel 2021錄入符合標準的中藥處方，建立數(shù)據(jù)庫，并對藥物頻數(shù)、四氣五味、歸經(jīng)及功效分類進行統(tǒng)計。運用SPSS Modeler 18.0進行關聯(lián)規(guī)則分析，運用SPSS Statistics 25.0進行聚類分析和因子分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選 共檢索到199位名老中醫(yī)，1 107篇文獻；剔除重復文獻后，剩余592篇；經(jīng)數(shù)據(jù)篩選，最終納入114位名老中醫(yī)的184篇文獻，共計231份處方。

2.2 中藥頻數(shù) 231份處方中的中藥，經(jīng)過規(guī)范名稱后，共獲得255味中藥，總使用頻數(shù)為3 148。使用頻數(shù)≥35的藥物共27種，設定為高頻藥物。其中排前5的高頻藥物為酸棗仁（140）、茯苓（102）、白芍（86）、柴胡（84）、首烏藤（80）。（見表1）

表1 231 份處方中治療失眠的高頻藥物 （頻數(shù)≥35）

2.3 中藥性味歸經(jīng) 255味中藥的四氣以寒性（1 057）、平性（981）、溫性（944）為主；五味以甘味（1 791）、苦味（1 309）、辛味（949）為主；歸經(jīng)以心經(jīng)（1 610）、肝經(jīng)（1 587）、脾經(jīng)（1 353）為主。（見圖1）

圖1 中藥四氣五味及歸經(jīng)雷達圖

2.4 中藥功效分類 對255味中藥進行功效分類，共計19種功效，使用頻數(shù)較高的功效類別分別為補虛藥（1 392）、安神藥（945）、化痰止咳平喘藥（207）、活血化瘀藥（134）、化濕藥（111）。（見表2）

表2 231 首處方中藥物功效分類

2.5 藥物關聯(lián)規(guī)則分析 運用SPSS Modeler 18.0對231份處方進行關聯(lián)規(guī)則分析，設置最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度80%，最大前項數(shù)為2，得到20組藥物組合，其中最大支持度34.632%，最小支持度10.345%，提升度均大于1。（見表3）為直觀展現(xiàn)藥物間復雜關系，繪制頻數(shù)≥35的核心藥物共現(xiàn)網(wǎng)絡圖。（見圖2）

圖2 高頻藥物關聯(lián)關系網(wǎng)絡化模型

表3 關聯(lián)規(guī)則分析

2.6 高頻藥物聚類分析 運用IBM SPSS Statistics 25.0軟件進行系統(tǒng)聚類分析，對27味高頻藥物進行聚類分析并繪制樹狀圖。（見圖3）當平方歐式距離為21時，聚類結(jié)果穩(wěn)定，獲得核心聚類方8項。（見表4）

圖3 高頻藥物聚類分析

表4 高頻藥物聚類方

2.7 高頻藥物因子分析 因子分析是以最少的信息丟失，將原始眾多變量綜合成較少的幾個綜合指標，以達到有效降維的目的，與聚類分析屬于不同類型的數(shù)據(jù)挖掘方法。兩者能夠出現(xiàn)相似的結(jié)果，互為對照。運用SPSS Statistics 25.0進行高頻藥物因子分析，結(jié)果顯示KMO=0.565＞0.5，巴特利特球形度檢驗P＜0.001，說明變量間相關性良好，符合進行因子分析的標準。依據(jù)主成分分析法提取數(shù)據(jù)，凱撒正態(tài)化最大方差法旋轉(zhuǎn)得到高頻藥物旋轉(zhuǎn)因子空間成分。（見圖4）在11次迭代后收斂為11個公因子，累積貢獻率為65.271%，說明可涵蓋大部分信息，通過因子旋轉(zhuǎn)的方式可將一個變量值在盡可能少的因子上有較高的載荷，同時載荷系數(shù)絕對值越大，說明在該變量中該因子作用越大，從而提取各公因子主要組成藥物。（見表5～6）

圖4 高頻藥物旋轉(zhuǎn)因子空間成分

表5 高頻藥物旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣

表6 高頻藥物公因子

3 討論

失眠在中醫(yī)學中可歸為“不寐”“目不瞑”范疇?！鹅`樞·邪客》有言：“則衛(wèi)氣獨衛(wèi)其外，行于陽，不得入于陰。行于陽則陽氣盛，陽氣盛則陽蹺陷，不得入于陰，陰虛故目不瞑。”表明失眠與陰陽關系密切，主要由飲食、情志、勞逸等病理因素導致陰陽不相交而發(fā)病，治療當以補虛瀉實、調(diào)整臟腑陰陽為原則[9]。

3.1 棗仁茯苓安心神，柴胡白芍舒肝郁 分析高頻藥物可知，名老中醫(yī)在臨床治療失眠時的常用藥有酸棗仁、茯苓、白芍、柴胡、首烏藤等。酸棗仁寧心安神，養(yǎng)心補肝。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其“養(yǎng)心、安神、斂汗，為之上品”。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁中的黃酮類、皂苷類、生物堿類等物質(zhì)具有鎮(zhèn)靜、催眠的作用[10]。茯苓健脾寧心，與酸棗仁同為酸棗仁湯中的主要藥物，是治療失眠的重要方劑[11]。白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽?，F(xiàn)代研究表明，白芍具有鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜作用，其中的芍藥苷能夠抑制大腦皮層而延長睡眠時間[12]。柴胡是臨床治療中的常用藥，可應用于多種疾病的治療?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗炎、抑制中樞神經(jīng)、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、免疫調(diào)節(jié)、抗菌、抗病毒等多種作用，其柴胡制劑能夠通過抑制中樞神經(jīng)而產(chǎn)生易睡的效果[13]。首烏藤，別名夜交藤，具有養(yǎng)血安神、祛風通絡的作用。《本草正義》記載其“治夜少安寐”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，首烏藤中的總黃酮、首烏藤苷類等成分能夠改善睡眠[14]。

3.2 寒藥為主平次之，味多甘苦心經(jīng)歸 中藥性味、歸經(jīng)數(shù)據(jù)分析可知，名老中醫(yī)在用藥時以寒性、平性、溫性藥為主。寒性藥能夠清熱瀉火，滋陰除蒸，清心開竅，如知母、黃芩、柴胡等；平性藥無明顯寒熱溫涼之分，藥性平和，作用緩和，如酸棗仁、炙甘草、柏子仁等；溫性藥能夠溫里散寒，溫陽利水，暖肝散結(jié)，如遠志、五味子、延胡索等。歸經(jīng)以心、肝、脾經(jīng)為主。《靈樞·邪客》言：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也?！薄鹅`樞·本神》有言，“肝藏血，血舍魂”，“脾藏營，營舍意”。這均說明了心、肝、脾與睡眠的緊密聯(lián)系。本研究結(jié)果與現(xiàn)代醫(yī)學對失眠的認識基本一致，認為其病位主要在心，與肝、脾、腎相關[15]。五味以甘、苦、辛為主，其中甘味入脾，苦味入心，辛味可疏肝行氣。

3.3 虛證為主痰瘀濕，補虛瀉實需辨清 中藥功效分類結(jié)果分析可知，名老中醫(yī)治療失眠以補虛藥為主，其次是安神藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、化濕藥等，說明名老中醫(yī)認為本病有虛有實，且虛證失眠者為多，實證多與痰、瘀、濕有關，治療當補虛瀉實。

3.4 對藥角藥關聯(lián)強，搭配使用功效多 將名老中醫(yī)所用藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，共得到了20組藥物組合，包括8組對藥和12組角藥。常用的對藥功效以養(yǎng)心安神、重鎮(zhèn)安神、養(yǎng)陰潤肺、清心除煩為主。首烏藤和酸棗仁同為養(yǎng)血安神藥，以味甘，性平，入心、肝二經(jīng)為主，搭配使用可加強養(yǎng)血補肝、寧心安神的作用，同時“首烏藤-酸棗仁”在高頻藥物關聯(lián)關系網(wǎng)絡化模型中關聯(lián)度也是最強的；“牡蠣-龍骨”“柏子仁-酸棗仁”“五味子-酸棗仁”是治療失眠的常用藥對，具有重鎮(zhèn)安神或養(yǎng)心安神的作用[16]。現(xiàn)代藥理研究[17]表明，牡蠣、龍骨均有鎮(zhèn)靜作用，搭配使用可用于治療陰虛陽亢導致的失眠。酸棗仁、柏子仁同用，主入心、肝經(jīng)，能夠斂肝養(yǎng)心；酸棗仁、五味子搭配，肝腎同調(diào)，能夠除煩安神。三藥也是天王補心丹中的主要組成藥物。角藥中置信度較高的“川芎-首烏藤-酸棗仁”組合行氣活血，寧心安神；“知母-川芎-酸棗仁”組合養(yǎng)血調(diào)肝，清熱除煩；“遠志-首烏藤-酸棗仁”組合交通心腎，養(yǎng)血安神；“陳皮-柴胡-酸棗仁”組合理氣解郁，寧心安神。

3.5 聚類因子相對照，依證選方療失眠 結(jié)合高頻藥物聚類分析及因子分析結(jié)果探索名老中醫(yī)治療失眠的組方規(guī)律，二者結(jié)果互為對照。C1組（龍骨、牡蠣、甘草、茯神）和F2組（龍骨、牡蠣）均包含龍骨-牡蠣藥對。C1組在其基礎上增加茯神、甘草以加強安神的作用，并緩和藥性。C2組（合歡皮、郁金）中合歡皮解郁安神，活血消腫；郁金活血止痛，行氣解郁。兩者搭配使用共奏行氣活血、解郁安神之功?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)合歡皮還有抗焦慮、抑郁的作用[18]，可為臨床治療氣滯血瘀所導致的失眠伴焦慮、抑郁提供新思路。C3組（白芍、當歸）和F6組（白芍、當歸、黃連）組成基本相同，白芍、當歸是四物湯、逍遙散、柴胡疏肝散等經(jīng)典方劑中的重要組成部分，同時這些方劑也是從肝出發(fā)治療失眠的常用方劑[19]。該藥物組合可作為基礎藥對與其他藥物聯(lián)合使用，適用于肝郁氣滯、肝火擾心、肝血不足等多種證型。C4組（川芎、知母、酸棗仁、首烏藤）與F7組（川芎、知母）組成基本相同，C4組在川芎、知母的基礎上加入了使用頻率最高的對藥“首烏藤-酸棗仁”。所形成的藥物組合中雖只含有四味藥，卻還包含了對藥“知母-酸棗仁”和角藥“知母-川芎-酸棗仁”。其中酸棗仁、川芎、知母是酸棗仁湯中的基礎藥物，適合治療肝血不足、虛熱內(nèi)擾所導致的失眠。C5組（麥冬、五味子、地黃、百合、丹參、柏子仁）是在百合地黃湯的基礎上加入麥冬、五味子、丹參、柏子仁，有天王補心丹合用百合地黃湯之義。兩者均是治療失眠的常用方劑，故該藥物組合適合陰虛內(nèi)熱型失眠。C6組（柴胡、黃芩、炙甘草）與F10組（柴胡、黃芩）藥物組合均為小柴胡湯的組成部分，小柴胡湯是治療膽熱內(nèi)郁型失眠的基本方[20]，故可以該藥物組合為基礎與其他藥物合用治療膽熱內(nèi)郁、熱擾心神所致的失眠。C7組（黃連、梔子）中黃連清熱燥濕，瀉火解毒，主入心經(jīng)清心火；梔子清瀉三焦火熱。二藥合用清熱瀉火，除煩安神的力量更強，適合心火亢盛擾動心神所致的失眠。C8組（遠志、石菖蒲、茯苓、陳皮）是在F4組（遠志、石菖蒲）基礎上加入茯苓、陳皮?，F(xiàn)代藥理學研究表明遠志具有提高記憶力、鎮(zhèn)靜安神、抗抑郁等作用。遠志與石菖蒲配伍是治療失眠的常用藥對，具有化痰安神的作用[21]。遠志與茯苓、陳皮合用，可增強健脾化痰、寧心安神的效果，適合痰濁蒙竅所導致的失眠。

4 結(jié)論

全國名老中醫(yī)治療失眠的重用補虛藥與安神藥，常用甘寒之品，使用頻數(shù)較多的為歸心、肝、脾經(jīng)的藥物。通過關聯(lián)規(guī)則、聚類分析和因子分析可得出名老中醫(yī)常用對藥、角藥和聚類方，從中可發(fā)現(xiàn)名老中醫(yī)治療失眠多以陰虛陽亢、氣滯血瘀、肝血不足、肝郁氣滯、陰虛內(nèi)熱、膽熱內(nèi)郁、心火亢盛、痰濁蒙竅為主要證型。本研究通過挖掘全國名老中醫(yī)治療經(jīng)驗，希望為臨床治療失眠提供經(jīng)驗及數(shù)據(jù)支撐，但本研究仍存在一定不足，所納入的文獻并未進行證型分類且均來自于數(shù)據(jù)庫中所發(fā)表的文章，所形成的聚類方療效還有待考察，今后的研究可以從不同證型入手，使其可靠性更強。