王 珊 路全勝 鄒圣強(qiáng) 王 云

1江蘇大學(xué)附屬鎮(zhèn)江三院,江蘇鎮(zhèn)江,212000;2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇徐州,221000;3徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院 淮安市第二人民醫(yī)院,江蘇淮安,223002

新型冠狀病毒(COVID-19)為單股正鏈RNA病毒,主要通過(guò)病毒包膜上的S蛋白與人體細(xì)胞膜上的受體蛋白ACE2結(jié)合,從而侵染細(xì)胞,引起人體相應(yīng)的免疫反應(yīng)［1］。疫苗是控制COVID-19爆發(fā)的最有效的公共衛(wèi)生干預(yù)措施,其主要靶標(biāo)是S蛋白和S蛋白上的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(RBD)［2］。目前,全球已有60余種基于滅活疫苗,核酸疫苗(包括DNA和mRNA疫苗),載體疫苗,蛋白質(zhì)亞單位疫苗,減毒活疫苗和病毒樣顆粒疫苗的候選疫苗已被批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn),且一些疫苗已被批準(zhǔn)使用［3］。我國(guó)COVID-19疫苗主要是滅活疫苗,疫苗接種已在全國(guó)范圍內(nèi)廣泛傳播,在預(yù)防和控制COVI4D-19流行方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［4］。

然而,疫苗是一種特殊的藥物,也可能引起一些常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)。COVID-19疫苗引起的不良反應(yīng)主要來(lái)自于疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng),其中部分不良反應(yīng)可能涉及皮膚,通常會(huì)引起患者擔(dān)憂［5,6］。因此,本文對(duì)2021年10月至2022年10月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院接種COVID-19疫苗后皮膚不良反應(yīng)的病例進(jìn)行了總結(jié)和分析,以更好地了解疫苗接種后會(huì)引起哪些可能相關(guān)的皮膚不良反應(yīng),消除患者擔(dān)憂,為臨床醫(yī)生提供參考,并促進(jìn)大規(guī)模疫苗接種。

1 材料和方法

1.1 一般資料 2021年10月至2022年10月收治的106例患者均為在我院接種新型冠狀病毒疫苗后出現(xiàn)不良皮膚反應(yīng)的患者。其中,男56例,女50例,年齡16～77歲。接種的疫苗有三種類型:國(guó)藥中生北京公司和北京科興中維公司的滅活疫苗,智飛生物重組新冠疫苗(CHO細(xì)胞)Zifivax。記錄所有參與者的年齡、性別、共病情況、過(guò)敏性疾病的個(gè)人史和家族史、COVID-19疫苗類型和接種后的不良反應(yīng)。

1.2 患者同意聲明 已獲得了患者數(shù)據(jù)的知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

106例COVID-19疫苗接種后的皮膚不良反應(yīng)臨床資料總結(jié)(表1)。所有皮膚不良反應(yīng)均出現(xiàn)在COVID-19疫苗接種后15天內(nèi),其中5～10天的病例最多,約占總病例的78.30%(表1);因此,依據(jù)WHO-UMC對(duì)于個(gè)體藥物不良反應(yīng)報(bào)告的因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法,COVID-19疫苗與皮膚不良反應(yīng)很可能相關(guān)。COVID-19疫苗第一、二、三劑后的皮膚不良反應(yīng)分別為62、27和17例,占總皮膚不良反應(yīng)的58.49%、25.47%和16.04%。在這106例患者中,有既往皮膚病的病例占所有接種COVID-19疫苗后皮膚不良反應(yīng)的19.81%(表1)?；颊哐褐惺人嵝粤＜?xì)胞數(shù)或IgE升高54例,白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞數(shù)升高11例。男性注射COVID-19疫苗后的皮膚不良反應(yīng)率(52.83%)略高于女性(47.17%),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 COVID-19疫苗注射后的皮膚不良反應(yīng)臨床資料 例

COVID-19疫苗接種后的各種皮膚不良反應(yīng)癥狀(圖1)。其中,蕁麻疹樣皮疹是接種疫苗后最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng),發(fā)生率為42.45%;濕疹樣皮疹和帶狀皰疹分別是第二、第三發(fā)生率的皮膚不良反應(yīng),發(fā)生率分別為30.19%和11.32%(圖1)。COVID-19疫苗接種后其它罕見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)包括玫瑰糠疹,多形紅斑,水痘,銀屑病,紅皮病,麻疹樣皮疹和白癜風(fēng),總計(jì)占皮膚不良反應(yīng)的16.04%(圖1)。

圖1 COVID-19疫苗接種后的各種皮膚不良反應(yīng) 圖2 不同品牌新冠疫苗接種后皮膚不良反應(yīng)

在三劑COVID-19疫苗的接種過(guò)程中,共18例患者出現(xiàn)兩次皮膚不良反應(yīng),其中第一劑和第二劑出現(xiàn)不良反應(yīng)8例,第一劑和第三劑出現(xiàn)不良反應(yīng)5例,第二劑和第三劑出現(xiàn)不良反應(yīng)5例;共3例患者連續(xù)出現(xiàn)三次皮膚不良反應(yīng)。主要的皮膚不良反應(yīng)為蕁麻疹樣皮疹和濕疹樣皮疹(表2)。

表2 三劑COVID-19疫苗接種過(guò)程中出現(xiàn)多次皮膚不良反應(yīng)

從目前的數(shù)據(jù)來(lái)看,接種新型冠狀病毒滅活疫苗后的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率高于重組新型冠狀病毒疫苗(圖2),但由于重組新型冠狀病毒疫苗投入使用的時(shí)間尚短,難以說(shuō)明問(wèn)題。此外,通過(guò)對(duì)COVID-19疫苗的品牌進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)重組新冠疫苗Zifivax注射后的皮膚不良反應(yīng)率(36.79%)略高于國(guó)藥集團(tuán)(33.02%)和科興生物(30.19%)的滅活疫苗,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

針對(duì)這些皮膚不良反應(yīng),治療措施大多是對(duì)癥處理,如口服抗組胺藥氯雷他定片等,外用弱至中效糖皮質(zhì)激素藥膏,大約2～3周可治愈。

3 討論

疫苗是由各類病原微生物制作的用于預(yù)防接種的生物制品,接種疫苗是預(yù)防和控制傳染病最經(jīng)濟(jì)、有效的公共衛(wèi)生干預(yù)措施［7］。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委公布的數(shù)據(jù),截至2022年12月12日,我國(guó)已累計(jì)報(bào)告接種COVID-19疫苗345024.4萬(wàn)劑次,大大降低了COVID-19感染引起嚴(yán)重疾病的發(fā)病率和死亡率［8］。然而,疫苗也是藥物的一種,也可能會(huì)有一些不良反應(yīng)［9］,相關(guān)不良反應(yīng)主要有接種部位紅腫、急性蕁麻疹、帶狀皰疹等［10,11］。COVID-19疫苗引起不良反應(yīng)的主要原因可能是疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng),即疫苗充當(dāng)抗原并刺激機(jī)體產(chǎn)生的免疫反應(yīng)［12］。其次,用于制備疫苗的佐劑可以觸發(fā)對(duì)非靶抗原蛋白的IgE反應(yīng)［13］。前期研究發(fā)現(xiàn),國(guó)藥和科興的COVID-19滅活疫苗均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［14］。這與本文結(jié)果一致,僅出現(xiàn)輕度至中度的皮膚不良反應(yīng),大多采取了溫和的治療措施,并在2～3周治愈。

患者大多在接種COVID-19疫苗后5～10天出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng),與國(guó)外接種疫苗后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)相似［15］。COVID-19疫苗引起皮膚不良反應(yīng)的可能原因有以下幾點(diǎn):首先,疫苗可能是引起過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)敏原,在大多數(shù)蕁麻疹樣皮疹和濕疹樣皮疹患者的常規(guī)血液測(cè)試中觀察到嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或IgE的水平升高［16］。其次,在這些患者中出現(xiàn)的病毒性皮疹,可能由滅活或低活性的病毒疫苗引起［17］。因?yàn)橐呙绲鞍缀筒《揪哂邢嗨频慕Y(jié)構(gòu),疫苗激活了免疫介導(dǎo)的炎癥環(huán)境,分散了T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)潛伏病毒的免疫控制［18］。這與我們本文數(shù)據(jù)一致。病毒性皮疹患者的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高,這是一種延遲的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。第三,COVID-19滅活疫苗的賦形劑主要包括磷酸氫二鈉、氯化鈉和氫氧化鋁,這些賦形劑可以觸發(fā)對(duì)非靶抗原蛋白的IgE反應(yīng),導(dǎo)致I型超敏反應(yīng)［19］。

在本研究中,接種疫苗后的主要皮膚不良反應(yīng)有蕁麻疹和濕疹樣皮疹;其中,有既往皮膚病的病例占所有接種COVID-19疫苗后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的19.81%。這些患者既往有蕁麻疹、濕疹、銀屑病等皮膚病,但在接種疫苗時(shí)并未處于原發(fā)性皮膚病的急性進(jìn)展期,急性進(jìn)展期間的患者禁止接種COVID-19疫苗。我們還需要通過(guò)大量樣本研究這些患者在接種COVID-19疫苗后的皮膚不良反應(yīng),來(lái)評(píng)估是否與既往皮膚病史之間存在相關(guān)性。此外,性別在接種COVID-19疫苗后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在三劑COVID-19疫苗的接種過(guò)程中,共18位患者出現(xiàn)兩次皮膚不良反應(yīng),3位患者連續(xù)出現(xiàn)三次皮膚不良反應(yīng)。雖然部分患者在第一次或第二次疫苗接種后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng),但這些不良反應(yīng)在臨床觀察或簡(jiǎn)單治療后消除,并不會(huì)導(dǎo)致無(wú)法繼續(xù)接種COVID-19疫苗。其次,不同品牌COVID-19疫苗接種后的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

COVID-19疫苗接種在我國(guó)已全面普及,皮膚不良反應(yīng)的報(bào)道還相對(duì)較少。通過(guò)對(duì)COVID-19疫苗接種后皮膚不良反應(yīng)的總結(jié)和分析,可以更清晰地認(rèn)識(shí)皮膚不良反應(yīng)與疫苗接種的關(guān)系,減輕人們對(duì)COVID-19疫苗接種不良反應(yīng)的擔(dān)憂,為臨床醫(yī)生提供參考,從而積極完成疫苗接種。后續(xù)我們還將繼續(xù)收集相關(guān)病例,并結(jié)合分子免疫學(xué)進(jìn)一步探索新冠疫苗潛在的不良反應(yīng)機(jī)制。