謝 凱 郭 璇 耿建輝 王學(xué)慶 王金良 劉國(guó)艷

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟(jì)南,250022

乳房外Paget病(extramammary Paget’s disease,EMPD)是一種臨床少見(jiàn)的皮膚惡性腫瘤,可以是原發(fā)的上皮內(nèi)腺癌,也可以是繼發(fā)于鄰近組織的原位腫瘤或侵襲性腫瘤的Paget樣播散。原發(fā)性EMPD治療首選手術(shù)切除,繼發(fā)性EMPD需查找原發(fā)腫瘤［1］。EMPD具有侵襲性,可突破基底膜帶累及真皮;或沿著毛囊和汗腺導(dǎo)管上皮呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng);晚期可通過(guò)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞上皮內(nèi)呈播散性生長(zhǎng),肉眼觀察難以判斷腫瘤邊界,手術(shù)切除后腫瘤復(fù)發(fā)率高;加之腫瘤細(xì)胞呈空泡化改變,快速冰凍切片難以識(shí)別,增加了快速冰凍切緣的假陰性率。傳統(tǒng)外科手術(shù)需要通過(guò)擴(kuò)大切除范圍或者多次切除來(lái)解決亞臨床病灶識(shí)別難的問(wèn)題,極大增加了手術(shù)創(chuàng)傷和手術(shù)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。莫氏顯微描記手術(shù)(Mohs microsurgery,MMS)極大縮小手術(shù)切除范圍,但不能解決快速冰凍造成的切緣假陰性,且因手術(shù)耗時(shí)、流程繁瑣,極大限制了臨床推廣使用。因此,為提高手術(shù)成功率、降低切緣假陰性率,筆者團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了多種改良Mohs顯微描記術(shù)式治療原發(fā)性EMPD。

我們回顧分析了2021年8月至2022年12月在我院皮膚外科收治的原發(fā)性EMPD患者8例,分別采用不同術(shù)式治療,其中2例患者采用傳統(tǒng)擴(kuò)大切除治療(wide local excision,WLE),3例采用周圍組織的快Mohs手術(shù)(rapid peripheral MMS,rpMMS)治療,3例采取周圍組織的慢Mohs手術(shù)(slow peripheral MMS,spMMS)治療,對(duì)診療過(guò)程、治療效果進(jìn)行總結(jié)分析。

1 材料和方法

1.1 一般資料 pEMPD患者8例,均為男性,患者皮疹均位于外陰部位,術(shù)前局部活檢、術(shù)后組織病理檢查診斷為EMPD,常規(guī)術(shù)前檢查無(wú)明顯手術(shù)禁忌。術(shù)前行光動(dòng)力聯(lián)合Wood燈確定腫瘤邊緣,2例患者行WLE治療,3例患者行rpMMS治療,3例患者行spMMS治療。見(jiàn)表1。

表1 各病例患者臨床特點(diǎn)

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前光動(dòng)力(photodynamic therapy,PDT) 術(shù)前常規(guī)備皮,取5-氨基酮戊酸(商品名:艾拉/ALA,上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥有限公司,118 mg/支),加入注射用水配置濃度為20%,無(wú)菌棉浸潤(rùn)溶液后濕敷皮損及其周圍5 cm區(qū)域,封包3 h后局部清洗,Wood燈下確定腫瘤邊界,亞甲藍(lán)標(biāo)記。

1.2.2 手術(shù)操作 (1)WLE:沿術(shù)前標(biāo)記腫瘤外緣2 cm標(biāo)記手術(shù)切緣,縫線標(biāo)記6、12點(diǎn)位,病理送檢多點(diǎn)活檢;如切緣陽(yáng)性,則對(duì)應(yīng)方位再次擴(kuò)切至獲得陰性切緣。(2)rpMMS:沿術(shù)前標(biāo)記腫瘤外緣1 cm標(biāo)記手術(shù)切緣,切緣分區(qū)并在模式圖上標(biāo)記編號(hào)。全麻或局麻下,沿標(biāo)記手術(shù)切緣切開(kāi)皮膚;若切除范圍達(dá)恥骨聯(lián)合處,切除深度達(dá)脂肪中深層,至未見(jiàn)明顯毛囊結(jié)構(gòu);陰囊、陰莖處切除深度達(dá)肉膜中層。完整切除腫瘤后,根據(jù)術(shù)前分區(qū),將切緣分區(qū)快速冰凍送檢,外側(cè)緣予以綠色生物染料標(biāo)記,腫瘤底面予以多點(diǎn)冰凍活檢。如提示切緣陽(yáng)性,則繼續(xù)于陽(yáng)性分區(qū)切緣處擴(kuò)切送檢,直至切緣未見(jiàn)Paget細(xì)胞。創(chuàng)面采用直接縫合、皮瓣修復(fù)、皮片移植等方式修復(fù),腫大淋巴結(jié)予以行淋巴結(jié)活檢。(3)spMMS:一期手術(shù)確定手術(shù)切緣,沿術(shù)前標(biāo)記腫瘤外緣1 cm標(biāo)記手術(shù)切緣,切緣分區(qū)并在模式圖上標(biāo)記編號(hào)。局麻下,沿標(biāo)記手術(shù)切緣切開(kāi)皮膚,切除2～3 mm寬環(huán)形切緣組織,各部位深度同上,根據(jù)術(shù)前分區(qū),將環(huán)形切緣組織分區(qū)切塊為(2～3) mm×(6～10) mm大小條形組織,外側(cè)緣綠染,組織固定液固定常規(guī)病理送檢。手術(shù)創(chuàng)面充分止血后,油紗條填塞縫線固定,創(chuàng)面包扎。待常規(guī)病理結(jié)果,如提示切緣陽(yáng)性,則重復(fù)一期手術(shù),于陽(yáng)性分區(qū)切緣處闊切送檢,直至切緣凈。二期手術(shù):全麻或局麻下根據(jù)一期手術(shù)確定切緣,予以切除中央腫瘤及闊切組織,腫瘤底面予以多點(diǎn)冰凍活檢,創(chuàng)面修復(fù)、淋巴結(jié)活檢同上。

2 結(jié)果

8例患者術(shù)后創(chuàng)面均愈合良好,無(wú)術(shù)后感染、皮瓣皮片壞死情況。各患者術(shù)后病理復(fù)核均為EMPD,1例WLE治療患者冰凍切片術(shù)后常規(guī)組織病理復(fù)核出現(xiàn)假陰性切緣,予以局部放射治療,其余WLE、rpMMS治療患者未出現(xiàn)假陰性切緣。隨訪5～19個(gè)月,8例患者均無(wú)腫瘤復(fù)發(fā),部分患者外陰結(jié)構(gòu)輕度牽拉,日常生活無(wú)影響,治療效果滿意。

3 典型病例

3.1 病例1、2(圖1、2) 術(shù)前檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,完善術(shù)前準(zhǔn)備,20%ALA溶液封包3 h后Wood燈下確定腫瘤邊界,亞甲藍(lán)標(biāo)記。局麻下行rpMMS,底切緣多點(diǎn)活檢。病例1患者經(jīng)一次擴(kuò)切取得陰性切緣,后行任意皮瓣修復(fù)創(chuàng)面。

圖1 病例1(1a～1d):術(shù)前20%ALA輔助判斷腫瘤邊緣;rpMMS;Mohs stage II,行任意皮瓣修復(fù)創(chuàng)面 圖2 病例2(2a～2d):術(shù)前20%ALA輔助判斷腫瘤邊緣;rpMMS;Mohs stage I,行任意皮瓣修復(fù)創(chuàng)面;rpMMS,切緣送檢

3.2 病例3、4(圖3、4) 術(shù)前20%光動(dòng)力確定腫瘤邊界,一期手術(shù)局麻或全麻下行spMMS,切緣送檢,常規(guī)病理示切緣凈。二期手術(shù)局麻下切除中央腫瘤及擴(kuò)切組織。病例3患者行任意皮瓣修復(fù)創(chuàng)面;病例4患者陰囊處任意皮瓣、陰莖處皮片移植修復(fù)創(chuàng)面,同時(shí)于右側(cè)腹股溝行腫大淋巴結(jié)活檢,術(shù)后病理結(jié)果表明淋巴結(jié)內(nèi)未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞(圖5)。

圖3 病例3:3a:術(shù)前20%ALA輔助判斷腫瘤邊緣;3b:標(biāo)記手術(shù)切緣;3c、3d:一期spMMS切緣送檢;3e、3f:切緣凈,二期切除中央腫瘤組織;3g、3h:陰囊處任意皮瓣、陰莖處皮片移植修復(fù)創(chuàng)面

圖4 病例4:4a:術(shù)前20%ALA輔助判斷腫瘤邊緣,右側(cè)腹股溝可見(jiàn)亞臨床病變皮膚(紅色箭頭);4b:標(biāo)記手術(shù)切緣;4c、4d:一期spMMS切緣送檢;4e、4f:切緣凈,二期切除中央腫瘤組織;4g、4h:陰囊處任意皮瓣、陰莖處皮片移植修復(fù)創(chuàng)面

圖5 5a:表皮層可見(jiàn)大量Paget細(xì)胞(HE,×100);5b:腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK7陽(yáng)性(免疫組化,×100)

4 討論

EMPD是一種臨床少見(jiàn)的皮膚惡性腫瘤,原發(fā)性EMPD以手術(shù)切除為首選治療方法。該病好發(fā)于50歲以上成年人,多數(shù)病變組織局限于表皮內(nèi),若病理提示腫瘤細(xì)胞沿汗管往真皮或皮下浸潤(rùn),則提示淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),預(yù)后相對(duì)較差［2］。EMPD術(shù)前邊界定位通常較為困難,腫瘤細(xì)胞存在跳躍式生長(zhǎng),可出現(xiàn)多中心性分布彌散性擴(kuò)散,術(shù)前單純?nèi)庋塾^察難以劃定有效手術(shù)范圍,術(shù)后復(fù)發(fā)率較高［3］。目前對(duì)于EMPD,缺乏統(tǒng)一的臨床分期方案,手術(shù)治療方案多樣,缺乏較為統(tǒng)一的診療指南或共識(shí)［4］。

4.1 外科手術(shù)切除方式的選擇 目前公認(rèn)的手術(shù)切除方法主要為WLE和MMS,手術(shù)目標(biāo)均為追求病理學(xué)陰性的手術(shù)切緣［5］。見(jiàn)表2。

WLE治療EMPD存在較高的腫瘤復(fù)發(fā)率,可達(dá)30%～60%［6］,部分學(xué)者推薦初始切緣為3～5 cm［7］,因此通常會(huì)造成較大創(chuàng)面,需要復(fù)雜皮瓣修復(fù),手術(shù)并發(fā)癥多、術(shù)后致畸率較高。

MMS可以做到100%切緣檢測(cè),理論上較WLE更適用于EMPD的治療［8］,但EMPD的多中心性及跳躍性,增加了傳統(tǒng)MMS實(shí)際操作的困難,對(duì)于大范圍皮損患者并不適用［5］。O’Connor等［9］首次報(bào)道采用周圍組織的Mohs手術(shù)(peripheral MMS,pMMS)治療EMPD,僅對(duì)周圍切緣組織進(jìn)行實(shí)時(shí)冰凍檢查,中心組織切除深度至皮下中層,該方法簡(jiǎn)化流程節(jié)省大量手術(shù)時(shí)間,術(shù)后復(fù)發(fā)率并沒(méi)有明顯提高。萬(wàn)苗堅(jiān)等采用pMMS治療28例EMPD患者,平均冰凍切片次數(shù)1.86次,取得較好的療效。

Yumiko通過(guò)采用標(biāo)記活檢(Mapping biopsies)對(duì)133例原發(fā)性EMPD患者進(jìn)行總結(jié)分析,建議:邊界清晰的EMPD起切范圍為1 cm,邊界不清晰EMPD皮損起切可擴(kuò)至2 cm［10］。因此,我們實(shí)行較大安全距離pMMS(1cm)［11］,優(yōu)先考慮快速的切除腫瘤,同時(shí)保證了MMS 100%監(jiān)測(cè)切緣的特點(diǎn)。

本研究中MMS治療患者,4例Mohs分期為1期,1例為2期,1例為3期,因此我們認(rèn)為在采用pMMS治療pEMPD過(guò)程中,1 cm起切范圍可取的較好療效。WLE組中1例患者術(shù)后切緣組織復(fù)核報(bào)告陽(yáng)性,rpMMS組與spMMS組患者術(shù)后切緣復(fù)核均未出現(xiàn)陽(yáng)性。與WLE相比,MMS治療EMPD可以更有效的切除腫瘤,保留更多正常組織,減少手術(shù)創(chuàng)傷。

4.2 術(shù)前PDT目的 EMPD邊界通常不清晰,存在亞臨床皮損。PDT可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)和氧化反應(yīng),伍德燈下表現(xiàn)為強(qiáng)熒光。通過(guò)術(shù)前PDT,可篩查亞臨床皮損,更準(zhǔn)確地確定起切范圍,減少手術(shù)擴(kuò)切次數(shù)。

4.3 rMohs與sMohs的選擇 冰凍切片檢查無(wú)法可靠地評(píng)估EMPD的組織切緣,假陰性率高達(dá)10.4%～13.2%［11］。其主要原因可能是:(1)診斷經(jīng)驗(yàn)不足;(2)冰凍切片的表皮空泡化表現(xiàn)影響診斷準(zhǔn)確性;(3)外陰處皮膚回縮內(nèi)卷明顯,快速制片困難。慢Mohs顯微描記術(shù)(slow Mohs microsurgery,sMMS)是將皮膚外科技術(shù)與常規(guī)組織切片相結(jié)合的一種特殊手術(shù)方法。雖然石蠟切片提供報(bào)告時(shí)間延遲,但其切片質(zhì)量、診斷準(zhǔn)確性更高。M?ller等［12］采用切緣分期切除技術(shù)治療EMPD,一期環(huán)形切除2～3mm切緣組織,創(chuàng)面對(duì)邊縫合,石蠟切片評(píng)估切緣;二期手術(shù)切除中央組織修復(fù)創(chuàng)面。該方法不僅對(duì)手術(shù)切緣充分評(píng)估,避免冰凍切片的不準(zhǔn)確性,同時(shí)避免了中央大面積皮損切除后的長(zhǎng)時(shí)間創(chuàng)面暴露,減少手術(shù)感染、術(shù)后出血等風(fēng)險(xiǎn)。我們借鑒了該術(shù)式,并予以改良,切緣使用油紗條進(jìn)行填塞避免了切緣腫瘤種植可能,待石蠟切片提示陰性切緣,再予以二期手術(shù)。

在本研究中,雖然rpMMS組患者的冰凍符合率為100%,但在實(shí)際切片制片、切片判讀中,對(duì)病理科制片員及病理科醫(yī)師有較高要求,難度較大。相信隨著樣本量的增加,spMMS勢(shì)必優(yōu)于rpMMS。在實(shí)際臨床工作中,手術(shù)方式的選擇需要根據(jù)患者的基礎(chǔ)情況、皮損范圍、病理科實(shí)際情況等多種因素充分評(píng)估后制定合適治療方案。

4.4 底切緣評(píng)估與預(yù)后 術(shù)前準(zhǔn)確判斷腫瘤侵犯深度對(duì)判斷疾病預(yù)后有重要作用。MMS治療EMPD僅能觀察周圍切緣組織,對(duì)于中央腫瘤組織的侵犯深度并不能做到有效評(píng)估。為減少大面積EMPD患者實(shí)行MMS的時(shí)間, Hendi等［13］采用“周圍Mohs手術(shù)(peripheral Mohs)”,對(duì)于>8 cm的皮損周圍切緣采用Mohs技術(shù),中央腫瘤區(qū)域切除深度到達(dá)皮下中層,術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于WLE。

為彌補(bǔ)pMMS無(wú)法評(píng)估底切緣的缺陷,O’Connor、Long等［8,14］予以改良,手術(shù)切除深度達(dá)深筋膜,采用面包片法處理中央腫瘤組織,以保證中央腫瘤區(qū)底切緣的篩查。但筆者在實(shí)際操作中發(fā)現(xiàn),該流程操作繁瑣,且由于陰囊、陰莖處皮膚活動(dòng)度大,切除皮損回縮明顯,中央腫瘤組織底切緣分區(qū)后難以與創(chuàng)面對(duì)應(yīng),無(wú)法保證準(zhǔn)確性。對(duì)此,我們放棄了面包片法處理中央腫瘤組織全面評(píng)估底切緣,采取底切緣多點(diǎn)活檢的方式進(jìn)行評(píng)估。通常,手術(shù)切除深度達(dá)脂肪中深層、肉膜中層可得到陰性底切緣。

目前EMPD缺乏統(tǒng)一的治療方案,陰性切緣可有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,MMS可在保留較多正常組織的基礎(chǔ)上100%檢測(cè)切緣,pMMS可在保證診療質(zhì)量前提下提高治療效率,sMMS可有效規(guī)避EMPD冰凍切片的不準(zhǔn)確性及大面積創(chuàng)面暴露的感染、出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于EMPD患者手術(shù)方式的選擇應(yīng)該根據(jù)患者基本情況、皮損范圍制定個(gè)性化治療方案。本研究由于樣本量較少,部分患者隨訪時(shí)間短,在以后的研究中需進(jìn)一步隨訪以說(shuō)明上述結(jié)論的準(zhǔn)確性。