魯文濤，袁彬，張會超?

（1.鄭州市中醫(yī)院，河南 鄭州 450007；2.河南省中醫(yī)院，河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

慢性心力衰竭是世界范圍內(nèi)的高發(fā)病率、高病死率的疾病之一，是各類心臟疾病的終末階段［1-2］。據(jù)中國心力衰竭患者注冊登記研究組織發(fā)布的流行病學(xué)資料報道，中國患者心力衰竭平均發(fā)生于（65±15）歲，其中59.1%為男性患者，且本病病死率高，給社會和患者家庭都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)［3］。由于慢性心衰患者日?；顒幽芰κ芟?，病情易反復(fù)，主要治療方式為藥物治療，此外還有費用昂貴的心臟再同步化等治療方法，但存在諸如利尿劑抵抗、再住院率高等問題。中醫(yī)藥治療從整體觀念出發(fā)，對患者予以辨證論治，療效較好且安全。五苓散出自《傷寒論》，有溫陽化氣、利水滲濕之效，針對陽虛水泛證的慢性心衰患者，本次研究結(jié)合臨床治療的經(jīng)驗在五苓散的基礎(chǔ)上進(jìn)行化裁，增強(qiáng)了溫補(bǔ)心腎之陽的功效，同時探討了其對于血清N 端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）及胱抑素C（CysC）水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月—2022年6月在鄭州市中醫(yī)院就診的86 例陽虛水泛型慢性心力衰竭患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為對照組和試驗組，每組各43 例。其中對照組男性患者25 例，女性患者18 例；年齡（63.78±10.25）歲；病程（3.46±1.15）年。試驗組男性患者23 例，女性患者20 例；年齡（63.53±10.48）歲；病程（3.60±1.21）年。采用SPSS 23.0 軟件對對照組和試驗組患者的一般資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。本次前瞻性研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》倫理相關(guān)要求，患者知情并同意。經(jīng)鄭州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并通過（審批號：鄭醫(yī)審202003150421）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 慢性心力衰竭西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會發(fā)布的《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］制定。①有陣發(fā)性的夜間呼吸困難和（或）從睡眠中憋醒；②頸靜脈怒張或搏動增強(qiáng)；③肺部啰音和（或）呼吸音減弱；④有心臟擴(kuò)大跡象；⑤急性肺水腫；⑥第三心音奔馬律；⑦非洋地黃所致交替脈；⑧頸靜脈壓升高＞1.57 kPa（16 cm H2O）；⑨循環(huán)時間＞25 s；⑩肝頸靜脈反流征陽性；?X線胸片檢查提示肺紋理增粗。

次要標(biāo)準(zhǔn)如下：①踝部水腫和（或）有尿量減少且體質(zhì)量增加；②無上呼吸道感冒性的夜間咳嗽；③活動后呼吸困難；④有肝淤血表現(xiàn)；⑤有胸腔積液表現(xiàn)；⑥肺活量降低；⑦心動過快，平均心率＞120 次/分；⑧心力衰竭治療5 d 內(nèi)體質(zhì)量減輕＞4.5 kg；⑨心電圖異常；⑩NT-proBNP ≥ 125 ng/L或BNP ≥ 35 ng/L。

符合2 項主要標(biāo)準(zhǔn)或同時符合1 項主要標(biāo)準(zhǔn)和2項次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。

1.2.2 陽虛水泛證辨證要點

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］中陽虛水泛證辨證的要點。主癥為心悸氣喘或不得臥，咯吐泡沫痰，面肢浮腫，畏寒肢冷；次癥為煩躁出汗，顏面灰白，口唇青紫，尿少腹脹，或伴胸水、腹水；舌脈為舌暗淡或暗紅，苔白滑，脈細(xì)促或結(jié)代。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合慢性心力衰竭西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和陽虛水泛證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡35～75 周歲；③NYHA 心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級的患者；④近期（3 個月內(nèi)）未服用相關(guān)中藥或行中醫(yī)治療的患者；⑤簽署知情同意書，自愿參與本次研究的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴有感染性疾病、肝腎功能障礙、惡性腫瘤、1 型糖尿病等不宜受試疾病的患者；②合并瓣膜性心臟病、重度高血壓、急性心肌梗死、神經(jīng)官能癥等疾病的患者；③有中藥過敏史的患者；④有止痛藥物或精神類藥物依賴史的患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］給予患者對癥治療。鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030514，10 mg×28 片）口服，每日1 次，每次10 mg；琥珀酸美托洛爾緩釋片（瑞典AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字J20150044，47.5 mg×7 s）口服，每日1 次晨服，每次47.5 mg；螺內(nèi)酯片（江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020077，20 mg×100 片）口服，每日2 次，每次20 mg；呋塞米片（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022890，20 mg×100 s）口服，每日1 次，每次20 mg；地高辛片（杭州賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021738，0.25 mg×30 s）口服，每日1次，每次0.25 mg。連續(xù)治療4周。

1.5.2 試驗組

試驗組患者在對照組用藥方案的基礎(chǔ)上加服五苓散。組方：豬苓30 g，澤瀉15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，桂枝20 g，葶藶子30 g，冬瓜皮30 g，白芍15 g，黃芪30 g，干姜15 g，桃仁15 g，附子5 g。飲片來自鄭州市中醫(yī)院藥房，每日1劑，水煎煮，每劑300 mL，早晚飯后分次服用，連續(xù)治療4周。

1.6 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］心力衰竭癥狀分級量化表將胸悶、呼吸困難、肺氣腫、咳嗽氣喘、夜間不能平臥、水腫等臨床癥狀根據(jù)輕、中、重不同程度分別計1、2、3 分。相加即為中醫(yī)癥狀積分總分，計算治療后癥狀積分減分率。

治療后癥狀積分減分率（%）=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%

顯效：主次癥基本或完全消失，治療后癥狀積分減分率為0 或降低 ≥ 70%；有效：治療后癥狀積分減分率降低 ≥ 30%；無效：治療后癥狀積分減分率降低＜30%；加重：治療后癥狀積分減分率高于治療前。

治療總有效率=（顯效例數(shù) + 有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血清NT-proBNP、cTnI和CysC水平

采集患者治療前后外周靜脈血并分離血清，采用AQT90 FLEX 快速免疫分析儀檢測NT-proBNP 和cTnI 含量，采用AU800 全自動生化分析儀檢測CysC含量。

1.7.2 六分鐘步行試驗（6MWT）距離

治療前后行對患者6MWT測試，記錄患者6 min內(nèi)在科室過道來回步行的總路程。

1.7.3 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）

治療前后對患者行心臟彩超檢查，記錄患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示并采用t檢驗，計數(shù)資料以［例（%）］表示并采用χ2檢驗。P＜0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

治療前兩組胸悶、呼吸困難、肺氣腫、咳嗽氣喘、夜間不能平臥、水腫癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者以上各項中醫(yī)癥狀評分均顯著低于治療前（P＜0.05），且試驗組顯著低于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.01。

組別對照組試驗組t值P值例數(shù)43 43胸悶治療前2.23±0.69 2.26±0.61 0.073 0.942治療后1.82±0.451）1.17±0.431）2）6.848 0.000呼吸困難治療前2.39±0.48 2.45±0.41 0.211 0.834治療后1.58±0.371）1.19±0.461）2）4.332 0.000肺氣腫治療前2.15±0.65 2.21±0.61 0.155 0.878治療后1.64±0.381）1.13±0.311）2）6.819 0.000組別對照組試驗組t值P值例數(shù)43 43咳嗽氣喘治療前1.34±0.37 1.38±0.34 0.182 0.857水腫治療后1.75±0.471）1.26±0.431）2）5.044 0.000治療后0.89±0.251）0.57±0.181）2）6.812 0.000夜間不能平臥治療前2.12±0.53 2.07±0.47 0.159 0.875治療后1.86±0.491）1.36±0.351）2）5.445 0.000治療前2.11±0.53 2.20±0.51 0.285 0.777

2.2 兩組患者臨床療效比較

試驗組治療總有效率95.35%，顯著高于對照組81.40%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組血清治療前后NT-proBNP、cTnI、CysC含量比較

治療后兩組患者血清NT-proBNP、cTnI、CysC 含量均顯著低于治療前（P＜0.05），且試驗組顯著低于對照組（P＜0.05，P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清NT-proBNP、cTnI、CysC含量比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血清NT-proBNP、cTnI、CysC含量比較（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05，3）P＜0.01。

組別對照組試驗組t值P值例數(shù)43 43 NT-proBNP/（pg/mL）治療前1 156.27±152.98 1 183.60±145.38 0.849 0.398治療后1.96±0.351）1.68±0.321）3）3.872 0.000治療后879.15±73.471）742.18±70.561）3）8.817 0.000 cTnI/（μg/L）治療前1.18±0.20 1.20±0.23 0.430 0.668治療后0.68±0.151）0.61±0.121）2）2.390 0.019 CysC/（mg/L）治療前2.46±0.37 2.41±0.42 0.586 0.560

2.4 兩組患者治療前后6MWT和LVEF水平比較

治療后兩組患者6MWT 和LVEF 均顯著高于治療前（P＜0.05），且試驗組高于對照組（P＜0.01）。見表4。

表4 兩組患者治療前后6MWT和LVEF水平比較（±s）

表4 兩組患者治療前后6MWT和LVEF水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.01。

組別對照組試驗組t值P值例數(shù)43 43 6MWT/m LVEF/%治療后52.56±4.451）55.76±4.811）2）3.202 0.002治療前221.45±28.46 225.19±25.63 0.640 0.524治療后434.81±55.221）569.24±64.301）2）10.396 0.000治療前50.18±3.34 49.88±3.50 0.407 0.685

3 討論

慢性心力衰竭屬“心痹”“心脹”等范疇?！督饏T要略》曾記載：“夫病人飲水多，必暴喘滿”，指出了體內(nèi)水液潴留可能導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加而喘悶。心痹發(fā)生的根本原因在于心氣虛，氣虛則導(dǎo)致水濕津液難以輸布轉(zhuǎn)運，長久的心氣虛可發(fā)展至心陽虛，在陽虛的作用下患者表現(xiàn)為畏寒肢冷、心悸、胸悶等癥狀，與慢性心力衰竭患者臨床癥狀相對應(yīng)。水濕的輸布運行需要陽氣的溫煦推動作用，陽虛則可導(dǎo)致寒氣凝滯，不利于水液運化，而五臟六腑功能緊密相關(guān)，心衰累及周圍臟腑后，心陽虛損進(jìn)一步導(dǎo)致腎陽虧損，不能上濟(jì)于心，腎陽氣虛衰，水液不能運化，則形成陽虛水泛之證。治法治則應(yīng)以溫陽化氣、利水滲濕為主［6-9］。

五苓散原方包含豬苓、茯苓、白術(shù)、澤瀉、桂枝，本次研究在原方的基礎(chǔ)上針對慢性心衰陽虛水泛證患者進(jìn)行了加減化裁。其中君藥為黃芪和附子，附子辛熱，有溫通陽氣、回陽救逆之功；黃芪甘溫，補(bǔ)益脾氣，“善治胸中大氣下陷”，是血中之氣藥，可補(bǔ)益心氣虛，緩解心陽不足，配伍附子可同補(bǔ)氣陽。臣藥為桂枝、茯苓、豬苓、白術(shù)，其中桂枝可入血分，辛散溫通心脈，可助脾利水；茯苓健脾滲濕利水、寧心安神，配伍桂枝可溫陽營衛(wèi)、溝通內(nèi)外；豬苓利水滲濕、白術(shù)健脾化濕，配伍附子可增強(qiáng)其溫通筋脈制水氣的作用，又可助桂枝溫陽營衛(wèi)；同時白術(shù)和茯苓相伍，進(jìn)一步增強(qiáng)了本方溫化水濕之功效。佐之干姜溫肺化飲、回陽通脈；澤瀉利水滲濕；白芍養(yǎng)血柔肝，又可制約附子燥烈之性；桃仁活血化瘀、止咳平喘；葶藶子可瀉肺中水飲，利水消腫；冬瓜皮利水清熱。全方重用黃芪、附子以大補(bǔ)陽氣，同時以五苓入藥，健脾燥濕，標(biāo)本兼顧，既注重溫陽化氣、利水滲濕之本，又注重活血化瘀之標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，對水負(fù)荷大鼠采用五苓散干預(yù)后發(fā)現(xiàn)其具有顯著的利尿作用［10］。劉新等［11］研究證實，茯苓與桂枝配伍可進(jìn)一步加強(qiáng)利尿作用。樂智勇等［12］研究報道，澤瀉可增加冠脈血管血流量，改善血流動力學(xué)。楊洋等［13］研究報道，附子中的去甲烏藥堿、去加豬毛菜堿等活性成分具有強(qiáng)心作用。

本次研究結(jié)果表明，治療后試驗組患者胸悶、呼吸困難、肺氣腫、咳嗽氣喘、夜間不能平臥、水腫等中醫(yī)癥狀評分均顯著低于對照組，試驗組治療總有效率顯著高于對照組，說明五苓散對陽虛水泛型慢性心力衰竭患者療效較好，有助于減輕患者臨床癥狀。治療后試驗組6MWT 和LVEF 均顯著高于對照組，說明五苓散有助于提高患者的運動耐量和射血分?jǐn)?shù)。

NT-proBNP 是心力衰竭相關(guān)研究最多的生物學(xué)指標(biāo)，是利鈉肽系統(tǒng)的一員，由心肌細(xì)胞合成的proBNP 分解而成。當(dāng)心肌細(xì)胞受損時在活性酶的作用下BNP 可轉(zhuǎn)化分解為proBNP 和NT-proBNP，其中BNP 是一類RAAS 系統(tǒng)拮抗劑，可與利鈉肽受體結(jié)合從而拮抗RAAS 系統(tǒng)，同時抑制交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)，促進(jìn)腎小球功能，減少鈉的重吸收從而發(fā)揮利尿作用。此外，BNP可舒張血管，抑制心肌纖維化和平滑肌增生從而抑制心室重構(gòu)過程。因此NT-proBNP 含量的減少說明BNP 的分解降低，有助于保護(hù)心肌細(xì)胞［14-16］。肌鈣蛋白是一類存在于骨骼肌、心肌上的調(diào)節(jié)蛋白，當(dāng)心肌細(xì)胞損傷后可大量生成分泌，一方面是由于心力衰竭時交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致兒茶酚胺分泌增加，進(jìn)一步誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡并參與心室重構(gòu)，因此具有一定的心肌毒性；另一方面心臟負(fù)荷容量降低，心肌細(xì)胞缺血缺氧的發(fā)生也導(dǎo)致了cTnI 含量升高［17-18］。CysC 是一類半胱氨酸蛋白酶抑制劑，正常情況下在人體內(nèi)由于可被腎小球濾過和腎小管吸收而保持恒定濃度，不進(jìn)入血液循環(huán)，但在慢性心衰患者體內(nèi)由于冠脈血流量的減少導(dǎo)致血流動力學(xué)異常進(jìn)而引起包含腎在內(nèi)的血流量下降，RAAS 系統(tǒng)被激活，腎臟的灌注不足導(dǎo)致腎功能惡化，CysC含量升高［19-20］。也有研究表明，CysC 含量與NT-proBNP 含量呈正相關(guān)，CysC 含量越高，患者心功能惡化程度越嚴(yán)重［21］。治療后試驗組血清NT-proBNP、cTnI、CysC含量均顯著低于對照組，說明五苓散有助于降低各類心肌損傷標(biāo)志物含量?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，茯苓中的茯苓素可通過激活Na+-K+-ATP酶和細(xì)胞中ATP酶活性發(fā)揮類似醛固酮受體拮抗劑的作用，針對慢性心力衰竭患者心肌細(xì)胞受損導(dǎo)致NT-proBNP 含量升高而引起液體潴留有顯著利尿作用［22］。豬苓可能通過阻止腎小管對水和鈉的重吸收改善腎功能使CysC 含量降低［23］。黃芪提取物可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白p-Akt、Bcl-2 的表達(dá)降低心肌組織cTnI的含量從而保護(hù)心肌細(xì)胞。

4 結(jié)論

綜上所述，五苓散可能通過增強(qiáng)運動耐量、改善射血分?jǐn)?shù)以及抑制交感神經(jīng)減少心肌的能量消耗等機(jī)制發(fā)揮治療慢性心衰的臨床療效。