楊雪圓，陳其華，蔡宛靈，朱文雄，楊華

（1.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；3.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

前列腺癌（prostatic cancer，PCa）是目前全球男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，至2018年全球新增PCa患病人數(shù)130萬，累計死亡人數(shù)35.9 萬，是男性癌癥發(fā)病譜的第2 位和死亡譜的第5 位［1］。由于PCa 高發(fā)于中老年男性，起病較為隱匿，早期臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)現(xiàn)時大多已是局部晚期或已有轉(zhuǎn)移，錯過了手術(shù)根治的時機［2-3］。近年來，隨著飲食習慣的改變、人均壽命的延長及醫(yī)療衛(wèi)生水平的提高，我國PCa的病檢率和病死率逐年攀升，嚴重威脅我國男性身心健康［4］。我國腫瘤登記年報結(jié)果顯示，60 歲以下PCa 的發(fā)病率為6.55/10 萬，而60 歲以上人群發(fā)病率高達819.05/10 萬［5］。盡管基于PCa 的基礎(chǔ)研究已經(jīng)取得了豐碩的成果，但仍未完全闡明其確切的致病機制，進而導致治療PCa的藥物種類較為單一，且療效欠佳。目前PCa的常規(guī)治療方法主要包括根治性前列腺切除術(shù)、內(nèi)分泌治療及放射治療等［6］，內(nèi)分泌治療PCa 是主要的干預方式，但經(jīng)過中位時間18～30 個月治療后，大部分患者不可避免會進展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），此類患者通常以放化療為主，但會出現(xiàn)不耐受、并發(fā)癥多、生活質(zhì)量低、預后差等不良反應［7］。

PCa屬“癃閉”“淋證”“癥瘕”等范疇，其病位首先在精室、膀胱，繼而影響腎、脾、肝，臨床上根據(jù)辨證分型可以采用益氣養(yǎng)血、健脾補腎、滋補肝腎、益氣養(yǎng)陰及祛瘀解毒等法進行治療。近年來研究證實，中醫(yī)藥能改善PCa患者臨床癥狀，增強機體免疫能力，逆轉(zhuǎn)PCa抗腫瘤藥物耐藥，延長中位生存周期等，療效肯定，且兼具個體化優(yōu)勢。本文旨在進一步發(fā)掘近年來中醫(yī)藥治療PCa的應用趨勢，通過制定檢索方案及納入和排除標準，檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中醫(yī)藥治療PCa的臨床研究文獻進行歸納整理，運用Excel軟件對最終納入的文獻進行相關(guān)數(shù)據(jù)錄入，建立資料庫并做頻數(shù)分析。

1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、重慶維普等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2012—2022年。檢索方式為主題詞結(jié)合自由詞，英文檢索詞包 括“prostate cancer”“prostate tumor”“Chinese medicine”“Chinese herb”“acupuncture”“moxibustion”“acupoint injection”“point application theropy”；中文檢索詞為“前列腺癌”“前列腺腫瘤”“中醫(yī)”“中藥”“針刺”“艾灸”“針灸”“穴位注射”“穴位貼敷”等。

2 納入標準

①研究對象為PCa患者，不限制年齡、種族、病程；②診斷標準明確；③病例信息翔實；④試驗組干預措施以中藥和針灸治療為主，中藥分為單方中藥治療、名醫(yī)經(jīng)驗方治療等；針灸治療分為針刺、電針、針灸并用、溫針灸、穴位注射、穴位貼敷等；也包括針藥結(jié)合治療；⑤對照組干預措施不限。

3 排除標準

①重復發(fā)表的文獻；②原始數(shù)據(jù)缺失或無法獲取全文；③不符合納入標準的文獻；④試驗組未明確記載藥物組成或穴位；⑤綜述類或動物實驗類文獻。

4 資料提取

2名研究人員將檢索到的文獻根據(jù)納入和排除標準篩選后進行資料提取和數(shù)據(jù)庫建立。提取的數(shù)據(jù)包括診斷標準、療效標準、辨證分型、隨機方法、治療方法、中藥方劑組成、腧穴名稱、結(jié)局指標、不良反應及隨訪等。

5 研究結(jié)果

通過電子數(shù)據(jù)庫共檢索到3 980 篇文獻，使用NoteExpress 文獻管理軟件刪除重復文獻2 769 篇，再仔細閱讀標題和摘要后排除明顯不相關(guān)文獻。按照納入與排除標準對剩余文獻進行復篩，最終獲得133 篇文獻，均為中文。

5.1 試驗組干預措施分布

試驗組干預措施主要為聯(lián)合治療，包括中藥聯(lián)合化療治療9篇，中藥聯(lián)合內(nèi)分泌治療66篇，針藥結(jié)合聯(lián)合內(nèi)分泌2篇，針藥聯(lián)合4篇，針灸聯(lián)合內(nèi)分泌4篇，針灸聯(lián)合單純盆底肌訓練5 篇，針灸聯(lián)合康復護理3 篇，名醫(yī)經(jīng)驗方40篇。

5.2 中醫(yī)證型分布

納入的文獻中，中醫(yī)辨證紛繁復雜，文獻中提及的辨證分型有13種，其中以脾虛毒瘀證最多，共19篇，其中包括脾虛毒瘀證、氣虛毒瘀證；脾腎兩虛證16篇；腎陽不足證15篇；腎虛毒瘀證14篇；痰濕毒蘊7篇；肝腎陰虧證7篇；氣陰兩虛證5篇；肺腎陰虛證3篇；腎陰不足證3篇；肺氣虧虛證2篇；陽虛痰瘀證2篇；脾虛肝郁證1篇；熱盛傷陰證1篇。剩余文獻中未明確提及具體證型。

5.3 診斷標準

納入的臨床文獻中，大部分文獻使用單個或多個診斷標準，其中出現(xiàn)頻次最高的是各類指南，包括《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》《前列腺癌指南》《前列腺癌臨床實踐指南》等，其次是各類教材，包括《中醫(yī)診斷與鑒別診斷學》《泌尿外科學》《中醫(yī)內(nèi)科學》，以及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》等。

5.4 療效判定標準

納入的臨床文獻中，出現(xiàn)頻次最高的療效判定標準是各類指南，包括《中國泌尿外科疾病診斷治療判定指南》《中國前列腺癌臨床診治指南》，其次是《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》等。

5.5 臨床療效指標

對納入的臨床文獻中所使用的臨床療效指標進行統(tǒng)計，包括：有效率、72 h 尿墊用量、尿失禁（ICI-QSF）評分、中醫(yī)證候評分、血清ALP、生活質(zhì)量評分、幸福指數(shù)、骨轉(zhuǎn)移疼痛（NRS）評分、血細胞檢測（WBC、Hb）、最大尿流率、殘余尿量、腫瘤標志物［PSA、PSA 密度（PSAD）、游離PSA/總PSA 比值（f/t PSA）］、視覺模擬（VAS）評分、血清5-HT、NE和PGE2水平、卡氏（KPS）評分、去勢抵抗發(fā)生率、血清免疫指標、疾病相關(guān)焦慮程度、國際前列腺癥狀評分、局部病灶進展時間、遠處轉(zhuǎn)移時間等。各研究均采用多個臨床療效指標組合。

5.6 腧穴及經(jīng)脈的選用情況

歸納統(tǒng)計18 篇文獻中試驗組干預措施中包含針灸類療法所選用的腧穴及所屬經(jīng)脈，見表1。結(jié)果顯示，試驗組中的針灸類選穴共有56 個，其中頻次較高的有足三里（14）、關(guān)元（12）、三陰交（12）、氣海（10）、合谷（6）、腎俞（5）、陰陵泉（5）等；針灸類療法選用的穴位歸經(jīng)以任脈（50）、足太陽膀胱經(jīng)（33）、足太陰脾經(jīng)（17）為主。在特定穴中的選擇以交會穴（56）、五輸穴（44）、募穴（27）及下合穴（19）為多，見表2。

表1 針灸類療法選穴及穴位歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

表2 針灸類療法選用的腧穴及特定穴頻次統(tǒng)計

經(jīng)絡學認為“三里有白術(shù)之強，桂附之熱，參茸之功，硝黃之力?！北砻髯闳镉醒a益腎氣、溫中散寒、健運脾陽、培元固本之功；且足三里又是陽明胃經(jīng)的合穴，“經(jīng)能統(tǒng)穴”而“合治內(nèi)腑”，刺激足三里可以提高機體免疫功能，達到防病保健的功效。三陰交為太陰脾經(jīng)的交會穴，足三陰經(jīng)在此處相交，三陰交一穴通三經(jīng)，滋養(yǎng)三陰經(jīng)，具有疏通下焦、補血活血、調(diào)護精室的功效，又因足太陰之筋聚于陰器，故此穴亦可主治下焦精室諸證。關(guān)元、氣海穴隸屬于任脈，又位于下腹部，與先天之腎關(guān)系密切，從古籍及近現(xiàn)代臨床實踐上看多將關(guān)元、氣海穴用于治療生殖泌尿系疾患，主要凸顯其補益之效，腎主蟄，在于封藏，關(guān)元、氣海從腎，腎乃先天之本，足三里從胃，三陰交從脾，脾胃互為表里，是為后天之本，先天與后天相互滋養(yǎng)，以此四穴為主要穴，遵循PCa以補益脾腎為本的治療原則。合谷穴屬手陽明大腸經(jīng)，與足陽明胃經(jīng)相接，針刺合谷穴能調(diào)經(jīng)和胃，安和臟腑，有利于恢復胃腸功能，發(fā)揮藥物不能達到的治療功效?！夺樉拇蟪伞分刑岬揭蚓貌≡斐晌迮K諸虛不足，氣陰潰敗，久虛成損，損久成勞，導致精神不振，膀胱排尿費力等癥者，可針刺腎俞穴來激發(fā)腎氣，同時與關(guān)元、氣海穴合用，可將激發(fā)的元氣引入腎經(jīng)，加強腎氣生理功能。陰陵泉五行屬水，有健脾利濕、通利小便之功效，《針灸甲乙經(jīng)》曰：“陰陵泉主婦人陰中痛，少腹堅急痛?！薄锻ㄐ敢x》載：“陰陵開通于水道”，對陰陵泉進行針灸等治療可以治療癃閉之小腹脹痛難忍之感。研究發(fā)現(xiàn)，電針陰陵泉、三陰交有增加尿道閉合壓的功效，可能是一種通過脛神經(jīng)、陰部神經(jīng)到骶部的反射結(jié)果。

5.7 中藥的使用情況

將臨床文獻中試驗組干預措施中運用過的中藥組方進行歸納統(tǒng)計見表3。結(jié)果顯示，試驗組中共有151種中藥，其中補氣藥的運用頻次最高，為306次，其次是補血藥和利水消腫藥。

補氣藥中黃芪、白術(shù)、山藥使用頻次較高。因甘草在方中常作為使藥，起到調(diào)和諸藥之效，故此次不進行詳細分析。黃芪歸脾、肺經(jīng)，有補氣升陽、利水消腫、行滯通痹等功效，黃芪的有效成分可通過抑制腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移、靶向腫瘤微環(huán)境、增強機體免疫系統(tǒng)功能等方面發(fā)揮療效［8］。其主要的抗腫瘤成分是黃芪多糖，有研究通過測試PC-3細胞的活性，發(fā)現(xiàn)黃芪具有良好的抗瘤作用［9］。

譚武賓等［10］研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)發(fā)揮抗PCa 的作用機制可能是參與調(diào)節(jié)癌癥的細胞增殖、血管生成、突出傳遞、NO 生物合成、G 蛋白偶聯(lián)的乙酰膽堿受體信號通路、對缺氧的反應的調(diào)控等生物學過程。而白術(shù)揮發(fā)油對LNCaP 與DU145 細胞表達性激素和PSA 等指標的確有重要影響和意義［11］。山藥歸脾、肺、腎經(jīng)，具有補脾益肺、補腎澀精的功效，可平補三焦氣陰。脾胃虛弱是PCa 發(fā)病之根源所在，故臨床上常以山藥健運脾胃。補益藥作為抗腫瘤的主要中藥類別，其優(yōu)勢在于可用于PCa 各個階段的治療，放化療前后、術(shù)前術(shù)后、去勢階段均有協(xié)同增效的作用。

補血藥中熟地、當歸、白芍使用頻次較高。熟地黃經(jīng)炮制后性味由苦轉(zhuǎn)甘，陰中藏陽，具有填精育髓，滋陰養(yǎng)血之效，可補腎之元氣。當歸歸肝、心、脾經(jīng)，可補血活血，補中有動，行中有補，為“血中氣藥”，對于PCa患者氣血凝滯、瘀血阻滯的癥狀最為相宜，常與白芍相須為用。汪仡驍［12］研究證實，當歸素可以抑制腫瘤血管的生成以及破骨細胞的分化，提示當歸素具有抑制PCa骨轉(zhuǎn)移發(fā)生和發(fā)展的潛力。

利水消腫藥中茯苓及澤瀉的使用頻次較高。茯苓有利水滲濕、健脾安神之效。茯苓有效成分羧甲基茯苓多糖對PCa細胞周期具有抑制作用［13］。澤瀉主治小便不利、腹?jié)M、尿血，也具有抗腫瘤的作用。HUANG 等［14］研究證實澤瀉提取物能夠促使PCa PC-3 細胞中Bax細胞核發(fā)生進行性凋亡，從而導致腫瘤組織縮小甚至消失。

清熱解毒藥中以白花蛇舌草和半枝蓮應用最多，白花蛇舌草味苦、甘，可清熱解毒、消癰散結(jié)，能使惡性腫瘤漸消緩散，其活性成分如蒽醌類、萜類、多糖類、黃酮類等，可直接影響PCa腫瘤細胞的能量代謝，從而在一定程度上抑制惡性腫瘤的復發(fā)［15］。半枝蓮歸肺、肝、腎經(jīng)，有清熱解毒化瘀之效，與白花蛇舌草常配伍使用，增強抗癌解毒的效果。

5.8 隨機分配方法

對133 篇文獻中提及的隨機分配方法進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示，49 篇文獻采用隨機數(shù)字表法，26 篇文獻提及隨機字樣，但未明確指出采用何種隨機方法，6 篇文獻按照就診前后順序隨機，3 篇文獻按照治療不同進行分組，49篇文獻為不清楚。

5.9 安全性評價和隨訪

納入的臨床文獻中，安全性評價主要有疲乏、潮熱、肝腎功、免疫功能情況、消化道不良反應、自汗、盜汗、骨髓抑制情況等。隨訪內(nèi)容主要包括患者生存率及復發(fā)情況等。

6 小結(jié)與展望

中醫(yī)學認為PCa 病機為本虛標實，以脾腎虧虛為本，痰、瘀、毒結(jié)聚于下焦精室為發(fā)病之標。脾胃一虛，臟腑無所稟受，氣血無法榮養(yǎng)，運化失司，百脈無所交通，易使氣機阻滯，血行不暢而致痰瘀，脾胃虛弱，加上年老腎虛，后天之氣血無法滋養(yǎng)先天之本體，日積月累，成瘀化毒積于下竅，積久成塊，最終出現(xiàn)排尿困難、小便點滴不出、尿血尿痛等情況，說明脾腎虧虛，痰瘀毒蘊是PCa形成的關(guān)鍵因素。

在現(xiàn)代醫(yī)學的治療背景下，PCa 患者的診治過程主要包括圍手術(shù)期、輔助放化療期、隨訪觀察期和晚期姑息期等不同時期。在以上各階段中，PCa 中醫(yī)藥的分期干預可從改善患者尿失禁、減輕放化療所致的毒副反應、預防腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移、改善腫瘤相關(guān)并發(fā)癥癥狀和提高生活質(zhì)量等方面入手，提高PCa 的治療效果。目前治療PCa 的根治方法為手術(shù)切除，中醫(yī)藥在PCa術(shù)前和術(shù)后均發(fā)揮著重要的輔助作用，術(shù)前可以增強患者的免疫功能，術(shù)后可以輔助增強治療效果，減少尿失禁、虛弱、貧血等并發(fā)癥，促進患者恢復。雖然放化療或內(nèi)分泌治療可以減少腫瘤負荷及延長生存周期，但該類療法往往伴有一系列不良反應。中醫(yī)學認為，放化療屬“熱毒”之邪，易助火傷陰，此時輔以中醫(yī)藥治療，可以有效緩解患者的不適癥狀、改善患者生活質(zhì)量。內(nèi)分泌治療通過抑制人體雄激素水平以達到控制PCa 生長的目的，但不可避免的會出現(xiàn)部分雄激素缺乏綜合征，這對中晚期PCa患者的預后極為不利，中醫(yī)藥的介入可發(fā)揮減毒增效的作用，在雄激素缺乏綜合征的治療中優(yōu)勢尤顯，因此安全有效的內(nèi)分泌治療聯(lián)合中藥方案成為研究重點。歸納本次臨床文獻中試驗組的干預措施可以發(fā)現(xiàn)，大部分文獻均采用中醫(yī)藥聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療的方法。且本次納入的文獻具有以下特點：中醫(yī)藥治療方法豐富多樣，包括中藥湯劑、中成藥、針灸、電針、針刺、耳穴壓豆、溫針灸、腕踝針、穴位貼敷、火龍灸等療法，其中常用方劑為前列消癥湯、四君子湯、前列腺癌方、六味地黃湯、八正散、扶正抑瘤方、周氏芪凌湯、益氣解毒祛瘀方、桑螵蛸散等。

針刺和艾灸均具有補益與疏通之效，對于PCa 肝脾腎不足、痰瘀毒阻滯的病因病機具有針對性。在眾多PCa 相關(guān)癥狀中，針灸療法主要集中在治療PCa 根治術(shù)后尿失禁、PCa 抗雄激素治療后潮熱、PCa 骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性疼痛。尤其針灸的鎮(zhèn)痛效果，對于PCa 伴發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，除延緩癌癥進展外，還可有效緩解骨痛?？梢猿醪阶C實以針刺、艾灸、電針等為主的中醫(yī)外治法在PCa 相關(guān)癥狀的治療中能夠起到積極的作用，減輕患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，安全性高，值得推廣應用。

納入文獻的中醫(yī)證型繁多；結(jié)局指標數(shù)量多但較為一致，主要評判患者療效、腫瘤標志物、生活質(zhì)量及是否有效延長生存期等；但在梳理文獻的過程中也發(fā)現(xiàn)一些問題，如文獻整體方法學質(zhì)量較低，大部分文獻未提及療效標準，診斷標準與療效標準不統(tǒng)一，部分文獻不注重盲法的實施，很少有文獻提及隨訪。

綜上所述，可以看出中醫(yī)藥在PCa 治療中主要以輔助為主，聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學治療，改善PCa 患者生存質(zhì)量，降低復發(fā)、轉(zhuǎn)移和去勢抵抗發(fā)生率，提高遠期療效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，中藥對機體健康細胞的損害相對較小，不會因祛邪治療而對機體產(chǎn)生新的損害，在幫助癌癥好轉(zhuǎn)的同時，也逐步提高患者的免疫力，這也充分展現(xiàn)了中醫(yī)既祛邪又扶正的雙向調(diào)節(jié)作用。且越來越多的學者們將中醫(yī)的辨證論治與現(xiàn)代醫(yī)學的放化療及內(nèi)分泌治療相結(jié)合來治療PCa。因此，把握好PCa 的中醫(yī)藥治則核心、病因病機、治療靶點和確切療效，是今后攻克的重點。