岑天天 張曉群 馬紅映

抗GBM 病是罕見的小血管炎，其特點是在腎小球和肺泡基底膜中存在針對Ⅳ型膠原α3 鏈的非膠原區(qū)［α3（Ⅳ）NC1］的循環(huán)抗體，該類循環(huán)抗體可作用于腎小球毛細(xì)血管和（或）肺毛細(xì)血管，患者表現(xiàn)為快速進展的新月體型腎小球腎炎［1-2］?？笹BM 病中40%～60%的病例伴有肺出血，即肺出血-腎炎綜合征（又稱Goodpasture 綜合征）。雖然免疫抑制劑可提高肺出血-腎炎綜合征患者的生存率，但患者極易發(fā)生感染，其中肺部感染是該病患者最常見的死亡原因［3-4］。本文報道1 例因肺部感染最終死亡的肺出血-腎炎綜合征病例并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，以期提高臨床醫(yī)師對肺出血-腎炎綜合征患者合并嚴(yán)重肺部感染的警惕性，加強對該病的多學(xué)科管理。

對象與方法

一、一例肺出血-腎炎綜合征合并肺部感染患者病例資料的收集

本院于2022 年7 月收治一例肺出血-腎炎綜合征合并肺部感染患者，收集并分析其病史、體格檢查、實驗室檢查、輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸等臨床資料。

二、文獻檢索

以“肺出血-腎炎綜合征/Goodpasture 綜合征”和“感染”的中英文為檢索詞分別在PubMed、Embase、Web of Science、CNKI 和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺檢索國內(nèi)外相關(guān)病例，檢索時間截至2022年9 月，收集并分析檢索到的肺出血-腎炎綜合征合并感染患者的臨床特點。

結(jié) 果

一、一例肺出血-腎炎綜合征合并肺部感染的病例資料

1.病史及體格檢查

患者男，51 歲，因血清肌酐升高1 月余、痰中 帶 血10 余 日 于2022 年7 月26 日 入 院。2022年6 月患者于外院測血壓高達200/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），胸部CT 示雙肺散在斑片、條索影，兩肺局部肺水腫及部分炎癥待排除（圖1A）?？紤]患者肺部感染合并高血壓，予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染及降壓治療后，患者惡心、胸悶、心悸、咳嗽無明顯好轉(zhuǎn)，仍伴泡沫尿，下肢逐漸水腫，考慮急性腎盂腎炎。6 月13 日患者因惡心半月余、下肢水腫5 d 于本院就診，擬“急性肺水腫？腎衰竭？”收入院，胸部CT 示兩肺支氣管炎（圖1B）。6 月21 日行腎臟穿刺活組織檢查（活檢），病理結(jié)果提示抗GBM 腎小球腎炎、新月體型腎小球腎炎（圖2），予血漿置換、糖皮質(zhì)激素（激素）沖擊、血液透析以及對癥治療。6 月25 日胸部CT示兩肺輕度滲出改變伴部分小葉間隔增厚，少量胸腔積液（圖1C）。7 月13 日患者出院，出院3 d 后患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰，開始為痰中帶鮮紅色血絲，后轉(zhuǎn)為暗紅色，痰量中等，黃綠色膿痰，平臥時咳嗽加重且感胸悶、氣促，咳嗽劇烈時自訴胸痛，伴頭暈，后解黑便、腹瀉，每日1～2 次，量少，伴泡沫尿，尿色深，雙下肢水腫。7 月25 日門診復(fù)查胸部CT 示：雙肺多發(fā)炎癥，可見樹芽征，右側(cè)少量胸腔積液（圖1D～F）。7 月26 日患者因血清肌酐升高1 月余、痰中帶血10 余日第二次入院?；颊叻裾J(rèn)既往疾病史、家族史，自述吸煙30 年，1 包/日，戒煙1 個月，否認(rèn)嗜酒史。

7 月26 日體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏79 次/分，呼吸20 次/分，血壓169/84 mmHg。意識清楚，貧血貌。雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，尤以肺底明顯。心律整齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。雙腎區(qū)無叩擊痛。尿量200～300 mL/d。雙下肢輕度凹陷性水腫。

2.實驗室檢查

7 月26 日血常規(guī)示血紅蛋白93 g/L，紅細(xì)胞3.27×1012/L，白細(xì)胞7.23×109/L，中性粒細(xì)胞0.898，血小板225×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞0.049，超敏CRP 81.18 mg/L，降鈣素原2.02 μg/L，ESR 34 mm/h，腦利尿鈉肽（BNP）931 ng/L。生化示白蛋白29.7 g/L，血尿素氮25.41 mmol/L，血清肌酐1 095.6 μmol/L，血尿酸461 μmol/L，估計腎小球濾過率（eGFR）4.3 mL/min，血鉀5.65 mmol/L，乳酸脫氫酶335 U/L，總膽固醇5.94 mmol/L，甘油三酯2.6 mmol/L，HDL 0.91 mmol/L，LDL 3.53 mmol/L，淀粉樣蛋白A 252 mg/L。風(fēng)濕免疫示補體4（C4）0.43 g/L，IgG 7.24 g/L。淋巴細(xì)胞亞群檢測示淋巴細(xì)胞總數(shù)570，總T 淋巴細(xì)胞數(shù)-CD3 341，總B 淋巴細(xì)胞數(shù)-CD19 62，抑制/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞數(shù)-CD8 107，輔助性T 淋巴細(xì)胞數(shù)-CD4 232。痰真菌熒光染色涂片示假菌絲（偶見）。痰真菌涂片示真菌假菌絲（偶見）。尿常規(guī)示隱血（+++），蛋白（+++），白細(xì)胞酯酶（±），紅細(xì)胞365/μL，異常紅細(xì)胞51/μL，白細(xì)胞102/μL。血氣分析示吸入氧濃度（FiO2）0.21，pH 7.44，PaO2108 mmHg，PaCO231 mmHg，實際碳酸氫鹽21 mmol/L，SaO20.99。7 月27 日行支氣管鏡檢查，結(jié)果顯示左右主支氣管及各段支氣管管口見大量白色泡沫樣痰。肺泡灌洗液淡紅色，灌洗液涂片示革蘭陰性桿菌（++）、革蘭陽性球菌少許、革蘭陰性球菌少許，真菌涂片偶見假菌絲，真菌熒光染色涂片偶見假菌絲。肺泡灌洗液培養(yǎng)示白念珠菌。肺泡灌洗液光鏡下可見組織細(xì)胞吞噬現(xiàn)象（圖3），肺泡灌洗液宏基因組二代測序（NGS）示丙酸棒桿菌8 708 條，耶氏肺孢子菌4 條，EB 病毒3 條。

3.診治過程

二、文獻檢索結(jié)果

圖1 一例肺出血-腎炎綜合征合并肺部感染患者發(fā)病前后的CT 檢查結(jié)果

圖2 一例肺出血-腎炎綜合征合并肺部感染患者腎活檢病理結(jié)果

圖3 一例肺出血-腎炎綜合征合并肺部感染患者肺泡灌洗液光鏡下結(jié)果（×20）

檢索到相關(guān)中英文文獻22 篇，其中病例報道20 篇、臨床分析2 篇，涉及27 例肺出血-腎炎綜合征合并肺部感染患者，肺部感染病原體為侵襲性肺曲霉菌（6 例）、肺孢子蟲（3 例）、結(jié)核菌（3例）、巨細(xì)胞病毒（3 例）、新型冠狀病毒（2 例）、肺炎克雷伯菌（2 例）、假單胞菌（2 例）、流感病毒（1例）、念珠菌（1例）、流感嗜血桿菌（1例）、諾卡菌（1 例）和金黃色葡萄球菌（1 例），以及病原菌不明確（5 例）。肺出血-腎炎綜合征合并的肺部感染可同時存在多種病原體，且影像學(xué)表現(xiàn)形式多樣，滲出、浸潤、磨玻璃影、胸腔積液是較為常見的特征。確診死亡病例13 例，其中死于呼吸衰竭和（或）呼吸系統(tǒng)感染4 例，相關(guān)總結(jié)見表1。

討 論

肺出血-腎炎綜合征發(fā)病率約為百萬分之二［1］。診斷肺出血-腎炎綜合征有3 個條件：存在血清或沉積于組織中的抗GBM 抗體、急進性腎小球腎炎、肺出血，但不一定同時出現(xiàn)。肺腎穿刺活檢是該病的金標(biāo)準(zhǔn)。40%～60%的患者可合并肺泡出血，少數(shù)患者表現(xiàn)為孤立性肺部損傷［2］。肺出血-腎炎綜合征的鑒別診斷可分為3 個方面：肺水腫、抗GBM 抗體損傷肺泡基底膜致肺泡出血、肺部感染。這3 種疾病均可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難、肺部啰音?？笹BM 抗體損傷肺泡基底膜和肺部感染均可導(dǎo)致患者咯血，肺水腫可引起粉紅色泡沫樣痰，三者臨床表現(xiàn)不具有特異性。胸部CT 上，初期肺水腫可表現(xiàn)為血管直徑增加、支氣管血管周圍間質(zhì)增厚、小葉間隔增厚和胸腔積液；隨著間質(zhì)性肺水腫轉(zhuǎn)變?yōu)榉闻菟[，則呈現(xiàn)中央型或沿重力分布的實變和磨玻璃影［9］。“蝶翼征”是肺水腫典型的特征，但不到10%的肺水腫患者出現(xiàn)此征，且亦出現(xiàn)于肺炎、溺水、肺泡蛋白沉著、肺出血、結(jié)節(jié)病、少數(shù)支氣管肺泡癌等其他疾病中［10］。

表1 4 例死于呼吸衰竭和（或）呼吸系統(tǒng)感染的肺出血-腎炎綜合征合并肺部感染患者的臨床資料

肺出血-腎炎綜合征患者一旦出現(xiàn)咯血、呼吸困難、肺部浸潤等，需積極尋找感染證據(jù)，同時調(diào)整免疫抑制治療方案。支氣管鏡檢查診斷肺部感染的靈敏度較高，支氣管灌洗可提高重癥肺部感染療效［11-12］。免疫抑制治療前應(yīng)系統(tǒng)篩查潛伏或慢性的感染，并在治療期間密切監(jiān)測，予預(yù)防性抗真菌感染治療［13］。在影像學(xué)上，不同病原菌感染有各自的特征性表現(xiàn)，疊加肺泡出血征象時更難以區(qū)分?！皹溲空鳌倍嘁娪诜尾扛腥荆缂?xì)菌（結(jié)核分枝桿菌、流感病毒、金黃色葡萄球菌）、病毒（巨細(xì)胞病毒、呼吸道合胞病毒）、真菌（曲霉），少數(shù)由非感染因素引起，提示細(xì)支氣管黏液嵌塞和細(xì)支氣管內(nèi)膜炎癥。

通常認(rèn)為，肺出血-腎炎綜合征的病理生理學(xué)主要涉及遺傳、免疫、環(huán)境三個方面。其中，環(huán)境因素包括吸煙、吸入碳?xì)浠衔?、感染等?4］。肺部感染可能在遺傳易感性的基礎(chǔ)上參與自身免疫。肺出血-腎炎綜合征由抗GBM 抗體介導(dǎo)，其靶抗原同時存在于肺泡基膜及腎臟基底膜、腎小管基膜和腎小囊基膜，引起肺泡和腎毛細(xì)血管袢損傷、斷裂，導(dǎo)致肺出血及腎小球新月體形成［15］。肺部感染在彌漫性肺泡出血患者中更常見，肺泡損傷可能降低黏膜對病原體的抵抗力。目前認(rèn)為，肺部感染和肺出血-腎炎綜合征可互為因果。

研究顯示，抗GBM 病患者容易發(fā)生感染，感染主要發(fā)生于呼吸道，肺部感染占47.3%，上呼吸道感染占31.2%［16］。Caillard 等［17］的研究顯示，約58%的肺出血-腎炎綜合征患者在確診后第一年發(fā)生嚴(yán)重感染，其中肺部感染最多見；大多數(shù)死亡病例為老年人，感染占首年死亡原因的50%。由此可見，在肺出血-腎炎綜合征患者中，呼吸道感染尤其是肺部感染對患者預(yù)后有重大影響。

本例患者為吸煙中年男性，出現(xiàn)肺部感染，在第2 次住院期間表現(xiàn)為咳嗽、咳黃綠色膿痰、咯血、呼吸困難、雙下肢水腫，炎癥指標(biāo)升高，胸部CT 提示雙肺多發(fā)炎癥，可見樹芽征，右側(cè)少量胸腔積液，行支氣管鏡后考慮肺水腫、肺泡彌漫性出血、肺部感染同時存在。雖然痰真菌涂片和熒光染色、肺泡灌洗液培養(yǎng)、肺泡灌洗液NGS 提示多種微生物感染，但難以考證其致病菌。在及時抗感染以及調(diào)整免疫治療后，患者臨床表現(xiàn)均有所好轉(zhuǎn)，提示抗感染治療有效。出院后患者長期口服SMZ 預(yù)防真菌感染。遺憾的是，患者咯血復(fù)發(fā)時未遵醫(yī)囑及時就診，一定程度上延誤抗感染治療，又基于疾病兇險，病情發(fā)展迅速，預(yù)后不佳。目前為止，肺出血-腎炎綜合征肺部感染的治療仍具有一定挑戰(zhàn)性，有待進一步研究。