郭珈汛，陳 佳

(南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南通 226361)

肺癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤首位，對(duì)身體健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[1]。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，目前采用多種治療相聯(lián)合的綜合治療手段，但是化學(xué)療法仍然是肺癌治療的主要手段。在日常實(shí)踐中，化療誘發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥增加了可能威脅生命的感染和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)，且通常會(huì)導(dǎo)致劑量降低至最佳藥物水平以下或延遲隨后的化療周期[2-3]。

粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)可以刺激骨髓造血細(xì)胞加速中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，強(qiáng)化成熟中性粒細(xì)胞的功能，減輕中性粒細(xì)胞減少癥及其并發(fā)癥[4]，已被用于減少由細(xì)胞毒性引起的骨髓抑制發(fā)生率的化療。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEGylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF)是通過(guò)聚乙二醇PEG(PEGylated)與重組人粒細(xì)胞刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)耦聯(lián)形成，它的血漿半衰期增加，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，允許單次給藥[5]。研究[6-7]表明，PEG-rhG-CSF 的給藥可增加白細(xì)胞計(jì)數(shù)并減少中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間和感染的風(fēng)險(xiǎn)。且單劑量PEG-rhG-CSF 治療無(wú)明顯不良反應(yīng)，符合多劑量rhG-CSF 治療的安全標(biāo)準(zhǔn)[7]。此外，PEGrhG-CSF 于2002 年被美國(guó)權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，并被廣泛接受為防治粒細(xì)胞減少癥的標(biāo)準(zhǔn)療法[8]。本研究以肺癌患者為研究對(duì)象，在化療后預(yù)防使用PEG-rhGCSF，了解其對(duì)骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率以及疾病預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月—2021 年5 月南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的采用含鉑雙藥方案化療，且第1 個(gè)療程結(jié)束后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少的肺癌患者49 例，其中男40 例，女9 例；年齡47～82歲，平均(66.1±8.2)歲；臨床分期Ⅲ期7 例，Ⅳ期42例。根據(jù)患者意愿使用藥物將其分為觀察組(22 例)和對(duì)照組(27例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)手術(shù)病理確診為非小細(xì)胞肺癌；(2)臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；(3)年齡＞18 歲；(4)入組前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2×109/L，WBC 計(jì)數(shù)≥4×109/L，PLT≥100×109/L；(5)肝、腎功能正常；(6)無(wú)嚴(yán)重心肺功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并難以控制的感染；(2)任何骨髓異常增生及其他造血功能異常；(3)有嚴(yán)重影響患者完成臨床觀察的伴隨疾病；(4)妊娠或哺乳期；(5)肝、腎功能不全。本研究得到南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(2019-079)。

1.2 治療方法 化療藥物和劑量參照指南[9]規(guī)定，選擇以培美曲塞或紫杉類聯(lián)合鉑類為主的化療方案。每個(gè)周期化療之前完善血常規(guī)、生化和心電圖等檢查。

對(duì)照組化療后每周至少?gòu)?fù)查血常規(guī)2 次，一旦出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞減少即用rhG-CSF(齊魯制藥，0318007 H101)150 μg/d，Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少用rhGCSF 300 μg/d；待白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10.0×109/L 或2 次≥8.0×109/L 即停止注射rhG-CSF。觀察組化療用藥結(jié)束后48 h 皮下注射3 mg(體質(zhì)量≤60 kg)或6 mg(體質(zhì)量＞60 kg) PEG-rhG-CSF(石藥集團(tuán)百克生物制藥股份有限公司，S20110014)；如疾病控制良好，則按照當(dāng)前化療方案用藥滿6 個(gè)周期；如疾病進(jìn)展，則停用當(dāng)前治療方案。

1.3 觀察指標(biāo) (1)觀察兩組Ⅰ～Ⅳ度白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率。(2)觀察兩組近期療效。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估(the response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1 標(biāo)準(zhǔn)[18]，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable desease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。總有效率/%=(CR+PR)/總?cè)藬?shù)，疾病控制率/%=(PR+SD)/總?cè)藬?shù)。(3)觀察兩組與生存的關(guān)系，無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)臨床上是指患者從隨機(jī)化到因任何原因死亡的時(shí)間?；颊唠S訪截止時(shí)間為2021 年5 月。對(duì)照組及觀察組中位PFS 分別為5.0 個(gè)月和9.5 個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 26.0軟件實(shí)現(xiàn)。根據(jù)獲得的患者的基線資料進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，采用描述性統(tǒng)計(jì)方法描述患者的基線特征，描述性數(shù)據(jù)用mean±SD 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 生存分析法評(píng)價(jià)PEG-rhG-CSF 對(duì)患者PFS 的影響。使用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。組間比較以雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線特征比較 觀察組和對(duì)照組患者在年齡、分期、病理類型方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線特征比較

2.2 兩組骨髓抑制及中性粒細(xì)胞減少情況比較兩組在化療后均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，觀察組骨髓抑制總發(fā)生率及中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均低于對(duì)照組(χ2=10.767、4.056,P=0.001、0.045)，見表2。

表2 兩組患者骨髓抑制及中性粒細(xì)胞減少情況比較(n,%)

2.3 兩組近期療效比較 觀察組的疾病總有效率和疾病控制率均高于對(duì)照組(χ2=8.607、8.468,P=0.003、0.002)，見表3。

表3 兩組患者近期療效比較(n,%)

2.4 兩組生存分析比較 進(jìn)一步分析rhG-CSF 及PEG-rhG-CSF 與生存的關(guān)系，結(jié)果顯示觀察組相較于對(duì)照組有明顯PFS 獲益(P＜0.05)，見圖1。在多因素分析中，患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少及預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF 被確定為PFS 的顯著獨(dú)立影響因子(均P＜0.05)，見表4。

圖1 兩組患者生存曲線圖

表4 PFS 的單因素和多因素分析

3 討論

根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南，在肺癌患者的化療方案中，含鉑雙藥化療方案在肺癌治療中應(yīng)用廣泛，帶來(lái)良好的生存獲益[9]，然而，同時(shí)也出現(xiàn)了一系列化療劑量限制性毒性，其中骨髓抑制是限制化療的瓶頸，且是影響患者化療進(jìn)程的重要因素。Ⅳ度粒細(xì)胞缺乏可使機(jī)體免疫功能嚴(yán)重下降，更易發(fā)生細(xì)菌或病毒感染，其感染速度極快，在2～3 d 內(nèi)可以發(fā)生嚴(yán)重感染，病情嚴(yán)峻且死亡率高[8,10-12]。

rhG-CSF 是防治腫瘤化療導(dǎo)致骨髓抑制的有效藥物，但常規(guī)rhG-CSF 為短效升白藥物，一般患者需每日注射。而通過(guò)利用聚乙二醇與基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人粒細(xì)胞刺激因子具有長(zhǎng)效性，其降低了血漿清除率，延長(zhǎng)了半衰期[13]。由中性粒細(xì)胞受體介導(dǎo)清除(與年齡、性別、肝腎功能無(wú)關(guān))，隨著中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高，血漿濃度會(huì)明顯下降，此現(xiàn)象稱為“自我調(diào)節(jié)”作用[8]，提高了PEG-rhG-CSF 的使用安全性，縮短患者來(lái)院時(shí)間，減少給藥次數(shù)，降低了化療導(dǎo)致的感染風(fēng)險(xiǎn)，也在一定程度上提高了患者用藥的依從性。在臨床應(yīng)用中，PEG-rhG-CSF 只需在化療結(jié)束后48 h 內(nèi)單次注射1 次，使用方便且減少了反復(fù)注射給患者帶來(lái)的痛苦[14]。

臨床研究[15]表明，單次注射PEG-rhG-CSF 后可升高中性粒細(xì)胞絕對(duì)值，且療效優(yōu)于傳統(tǒng)rhG-CSF，藥物作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。臨床薈萃分析[16]結(jié)果表明，對(duì)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少或缺乏癥患者，在應(yīng)用廣譜抗生素的基礎(chǔ)上加用PEG-rhG-CSF 可以縮短Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間、抗生素的應(yīng)用時(shí)間以及住院時(shí)間，在一定程度上減少發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)不良事件的發(fā)生，如機(jī)體免疫力差導(dǎo)致的繼發(fā)感染等問(wèn)題。另一項(xiàng)研究[10]比較了接受阿霉素和多西他賽治療的乳腺癌患者單次固定劑量(6 mg)PEG-rhG-CSF 與每日注射rhG-CSF，發(fā)現(xiàn)PEG-rhG-CSF 在治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥方面縮短了Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間和中性粒細(xì)胞最低點(diǎn)的深度。本研究主要通過(guò)回顧患者在本院的病例資料，無(wú)法觀察到患者化療結(jié)束后院外骨髓狀況，故可能存在因無(wú)法詳盡捕捉患者院外血常規(guī)結(jié)果而出現(xiàn)的與真實(shí)結(jié)果存在稍許偏差的情況。本研究中化療后使用PEG-rhG-CSF 者骨髓抑制總發(fā)生率顯著低于rhG-CSF 組，且粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較低，只有1 例患者發(fā)生了Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制和中性粒細(xì)胞減少。

一項(xiàng)關(guān)于接受同步放化療的肺癌患者是否預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF 的研究[17]結(jié)果顯示，同步放化療足量完成率預(yù)防組明顯高于對(duì)照組，預(yù)防組放化療劑量減量和治療時(shí)間延遲發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組。在其他癌種治療過(guò)程中，PEG-rhG-CSF 聯(lián)合mFOLFIRINOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+伊立替康+氟尿嘧啶)聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)了胰腺癌患者的PFS，這與PEG-rhG-CSF 使中性粒細(xì)胞減少事件的發(fā)生率降低、化療劑量減少率降低以及中性粒細(xì)胞減少事件導(dǎo)致的化療延遲比例減少密不可分[18]。因此，在PEG-rhG-CSF 的保駕護(hù)航下，患者得以順利按時(shí)完成化療療程，保證療效，在一定程度上改善了預(yù)后。本研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)，患者近期療效獲益顯著，疾病控制率、PFS 均高于對(duì)照組。在多因素分析中，PEG-rhG-CSF 的應(yīng)用以及骨髓抑制的發(fā)生與否也成為疾病預(yù)后的獨(dú)立影響因素。但此研究樣本量小，存在一定局限性，需要大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。另一方面，影響患者療效因素較多，如疾病分期、化療相關(guān)其他不良反應(yīng)以及患者的經(jīng)濟(jì)狀況等，PEGrhG-CSF 并非療效的唯一獨(dú)立影響因子。

綜上所述，PEG-rhG-CSF 可降低肺癌患者化療后WBC 降低的可能以及WBC 降低的程度，保證化療的順利進(jìn)行，一定程度上提高療效，改善預(yù)后。