鄧廣均 綜述，龔沈初 審校

(1 江蘇省南通市通州區(qū)人民醫(yī)院影像科，南通 226300；2 南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像科)

肝膿腫是肝臟受到微生物感染后產(chǎn)生的肝組織局限性化膿性炎癥，屬于肝臟繼發(fā)感染性疾病。肝膿腫的發(fā)病率在國(guó)內(nèi)外有著較明顯的差異，且有逐年升高的趨勢(shì)。1994—2005 年期間肝膿腫的發(fā)病率為3.6 人/10 萬(wàn)，年平均增長(zhǎng)率為4.1%[1]。2013—2019 年德國(guó)每10 萬(wàn)人中約有8 人罹患肝膿腫[2]。亞洲地區(qū)的肝膿腫發(fā)病率明顯高于歐美等西方國(guó)家，我國(guó)臺(tái)灣肝膿腫發(fā)病率高達(dá)17.59/10 萬(wàn)[3]。根據(jù)病原體分為阿米巴性、細(xì)菌性、真菌性和包蟲性肝膿腫，其中以細(xì)菌性肝膿腫最常見。20 世紀(jì)80 年代，國(guó)外肝膿腫主要致病菌為大腸埃希菌和鏈球菌，亞洲地區(qū)肝膿腫主要致病菌為大腸埃希菌[4]。1986 年我國(guó)臺(tái)灣首次報(bào)道了由肺炎克雷伯菌導(dǎo)致的肝膿腫[5]，隨后在我國(guó)香港、韓國(guó)、越南、新加坡等地區(qū)被相繼報(bào)道。近年來(lái)由肺炎克雷伯菌引起的肝膿腫逐漸增多，已經(jīng)取代大腸埃希菌成為導(dǎo)致肝膿腫的主要病原菌[6]。

肝臟靜脈血栓形成是肝臟惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，而有學(xué)者[7-8]發(fā)現(xiàn)其也發(fā)生于肝膿腫患者，可出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如肺部、眼睛、脊柱、骨髓等轉(zhuǎn)移性感染[9-11]，給臨床診療帶來(lái)了新的問(wèn)題。

雖然隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展、抗生素等治療手段的提高，肝膿腫的診斷率和治愈率較過(guò)去有所提高，然而合并復(fù)雜并發(fā)癥時(shí)致殘、致死率依然較高。本文就肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成的相關(guān)研究作系統(tǒng)綜述，為臨床工作提供依據(jù)。

1 肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成的病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 病因 肝膿腫通常為繼發(fā)性化膿性炎癥，既往認(rèn)為膽原性和門靜脈感染是肝膿腫的主要致病因素[12]，近年來(lái)研究[13]發(fā)現(xiàn)隱源性感染已經(jīng)成為細(xì)菌性肝膿腫最常見的病因，可能與患者體內(nèi)的基礎(chǔ)病變有關(guān)，如糖尿病、慢性腎病、腫瘤等，當(dāng)人體免疫力下降時(shí)，病原菌在肝內(nèi)迅速繁殖而導(dǎo)致肝膿腫。已有研究[14]表明糖尿病患者較非糖尿病患者更易罹患肝膿腫，主要與糖尿病患者自身免疫系統(tǒng)受損、中性粒細(xì)胞趨化及吞噬功能降低有關(guān)，而血糖的增高也給細(xì)菌生長(zhǎng)提供了良好的內(nèi)環(huán)境。此外，在肝移植、肝動(dòng)脈化療栓塞患者中也有肝膿腫發(fā)生，這與免疫抑制劑的使用及肝動(dòng)脈化療栓塞有關(guān)[15]。肝臟鄰近的腹腔感染直接擴(kuò)散也是肝膿腫形成的致病因素之一，有文獻(xiàn)[16]報(bào)道消化道異物(魚骨、牙簽等)穿透胃壁引起肝膿腫。

肝膿腫常見的并發(fā)癥有低蛋白血癥、反應(yīng)性胸腔積液、肝膿腫破裂等，而并發(fā)肝臟靜脈血栓形成文獻(xiàn)少有報(bào)道。靜脈血栓形成與諸多因素有關(guān)，主要因素包括血液高凝狀態(tài)、血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷，有學(xué)者[17]認(rèn)為靜脈血栓形成是由上述危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果。

1.2 發(fā)病機(jī)制 肝臟靜脈血栓形成臨床上多見于肝硬化及肝臟惡性腫瘤患者，其發(fā)病機(jī)制可能為疾病導(dǎo)致局部血流動(dòng)力學(xué)改變、肝功能損傷導(dǎo)致的凝血功能異常、腫瘤侵襲引起的血管內(nèi)皮損傷[18]。而肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成的機(jī)制尚未完全闡明，有學(xué)者[19]認(rèn)為體內(nèi)的炎癥促進(jìn)了血液高凝狀態(tài)、炎癥因子損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞從而導(dǎo)致血栓形成，同時(shí)血栓形成又引起血管壁的局部炎癥，故推測(cè)炎癥與凝血功能之間的相互作用是血栓形成的重要發(fā)病機(jī)制。肝臟靜脈血栓形成也可能與肝膿腫對(duì)肝組織局部壓迫有關(guān)，肝膿腫與其他腫瘤性病變類似，會(huì)產(chǎn)生一定的占位效應(yīng)，對(duì)鄰近的肝組織產(chǎn)生推擠壓迫，引起局部血流淤滯，血流速度減慢，導(dǎo)致血栓的形成。文獻(xiàn)[9]報(bào)道肝膿腫壓迫下腔靜脈和肝靜脈導(dǎo)致靜脈血栓形成，并導(dǎo)致了急性布加綜合征。另外肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成可能與致病菌有關(guān)，研究[20]發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌引起的肝膿腫容易導(dǎo)致肝臟靜脈血栓形成，其機(jī)制可能為高毒力的肺炎克雷伯菌容易侵犯血管，造成血管壁炎癥，進(jìn)而形成血栓，又稱血栓性靜脈炎。國(guó)外還有研究[21]表明骨髓增生性疾病與靜脈血栓形成關(guān)系密切，在肝臟靜脈血栓形成患者中，部分患者后續(xù)被診斷為骨髓增生性疾病并存在JAK2V617F 基因突變。由此可見肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓的發(fā)生機(jī)制還需進(jìn)一步研究，可能會(huì)因個(gè)體差異而有所不同。

2 診 斷

2.1 臨床表現(xiàn) 肝膿腫臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常有畏寒發(fā)熱、納差乏力、腹痛、肝區(qū)叩痛，另外還有惡心、腹瀉、黃疸等。肝膿腫并發(fā)肝靜脈血栓形成通常無(wú)明顯癥狀，并發(fā)門靜脈血栓時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致腸缺血，表現(xiàn)為腹脹、腹痛，惡心嘔吐，甚至引起腹膜炎、休克等[22]。肝膿腫實(shí)驗(yàn)室檢查通常會(huì)有血WBC 計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、血清降鈣素原等明顯增高。研究[23]顯示部分血清學(xué)指標(biāo)與肝臟靜脈血栓形成有關(guān)，如D-二聚體、纖維蛋白原、凝血因子、凝血酶等，但相關(guān)報(bào)道較少，部分結(jié)果缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待進(jìn)一步研究。

2.2 超聲特征 超聲檢查的優(yōu)點(diǎn)在于無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、費(fèi)用相對(duì)較低、操作相對(duì)簡(jiǎn)便，常作為肝臟疾病的首選檢查。肝膿腫腹部超聲常表現(xiàn)為肝內(nèi)低回聲，邊界欠清，發(fā)病初期可為高低不均回聲，完全液化壞死后呈無(wú)回聲區(qū)。當(dāng)肝膿腫并發(fā)肝靜脈或門靜脈血栓時(shí)，靜脈管壁增厚，管壁回聲增強(qiáng)，管腔直徑變小，逐步被實(shí)質(zhì)性回聲取代，部分慢性栓塞病例可見正常門靜脈結(jié)構(gòu)消失，周圍出現(xiàn)較多匍行血管。文獻(xiàn)[24]報(bào)道超聲診斷血栓形成的敏感性為92%、特異性為100%，但超聲檢查結(jié)果準(zhǔn)確性易受操作者技術(shù)、臨床經(jīng)驗(yàn)以及患者身體情況影響。

2.3 CT/MRI 表現(xiàn) 目前增強(qiáng)CT 和增強(qiáng)MRI 在診斷肝膿腫及肝膿腫相關(guān)并發(fā)癥時(shí)仍占優(yōu)勢(shì)，肝膿腫CT/MRI 檢查多表現(xiàn)為圓形或類圓形低密度/異常信號(hào)腫塊，可見單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)；增強(qiáng)掃描膿腫壁明顯強(qiáng)化，周圍水腫帶及膿腔無(wú)強(qiáng)化，即“靶征”或“環(huán)靶征”；少部分不典型病灶可表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則、境界不清、密度不均勻的腫塊，增強(qiáng)掃描病灶邊緣及分隔均有明顯強(qiáng)化，呈“花瓣征”、“蜂窩征”[25]。

與超聲相比，增強(qiáng)CT/增強(qiáng)MRI 在肝臟靜脈血栓檢測(cè)的敏感性及特異性方面更優(yōu)。國(guó)外一項(xiàng)回顧性研究[7]發(fā)現(xiàn)67 例肝膿腫患者中出現(xiàn)肝臟靜脈血栓28 例，發(fā)生率約42%。肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成直接征象表現(xiàn)為靜脈管腔內(nèi)低密度條狀或塊狀充盈缺損，當(dāng)完全閉塞時(shí)，局部血管壁強(qiáng)化，血栓無(wú)強(qiáng)化，表現(xiàn)為“雙軌征”，是診斷血栓形成的可靠標(biāo)志。肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓時(shí)，受累血管管腔常無(wú)擴(kuò)張，這種征象對(duì)鑒別血栓的良惡性有重要意義，腫瘤引起的血栓或癌栓通常表現(xiàn)為局部血管擴(kuò)張、充盈缺損并有強(qiáng)化[18]。增強(qiáng)CT 診斷靜脈血栓的靈敏度和特異度分別達(dá)到86%和95%[24]。

肝膿腫并發(fā)門靜脈血栓形成除了靜脈管腔的充盈缺損外，還可引起肝實(shí)質(zhì)的異常灌注[26]，表現(xiàn)為增強(qiáng)動(dòng)脈期膿腫周圍肝實(shí)質(zhì)的異常強(qiáng)化，原因可能為膿腫周圍門靜脈炎、門靜脈狹窄、門靜脈血栓形成等造成的門靜脈血流減少，從而引起肝動(dòng)脈供血代償性增加，在增強(qiáng)動(dòng)脈期表現(xiàn)為高于正常肝組織的異常強(qiáng)化，至門脈期后消失。而且這種異常灌注分布形態(tài)有一定的特征，即灌注異常全部按肝葉段分布，表達(dá)出其與相應(yīng)肝臟血管解剖分布的相關(guān)性，這從側(cè)面反映了相應(yīng)肝臟血管的異常。國(guó)外學(xué)者[7]發(fā)現(xiàn)肝膿腫并發(fā)門靜脈血栓時(shí)引起的肝臟灌注異常與肝靜脈血栓引起的肝臟灌注異常有顯著差異。門靜脈血栓時(shí)，局部肝實(shí)質(zhì)動(dòng)脈期呈一過(guò)性高灌注，而肝靜脈血栓時(shí)則表現(xiàn)為靜脈期局部肝實(shí)質(zhì)的低灌注，這種低灌注可能是肝靜脈血栓形成的重要征象[26]，同時(shí)肝靜脈血栓形成時(shí)多伴有門靜脈血栓，增強(qiáng)掃描門靜脈期的肝實(shí)質(zhì)低灌注或許是肝臟局部缺血改變，但其確切機(jī)制尚未闡明。

3 治 療

對(duì)于肝膿腫的治療，目前專家共識(shí)是應(yīng)當(dāng)盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。隨后完善相關(guān)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，根據(jù)相應(yīng)結(jié)果調(diào)整抗生素。當(dāng)肝膿腫完全液化時(shí)，推薦聯(lián)合使用超聲引導(dǎo)下穿刺引流。對(duì)于抗感染無(wú)效、膿腫有破潰可能或已經(jīng)破裂至胸腹腔者則建議手術(shù)治療[27]。

國(guó)外學(xué)者[28]認(rèn)為肝膿腫并發(fā)肝靜脈血栓形成與肺部轉(zhuǎn)移性感染密切相關(guān)，國(guó)內(nèi)研究[20]則認(rèn)為靜脈血栓形成時(shí)，多提示膿腫已發(fā)生侵襲，并證實(shí)靜脈血栓形成促進(jìn)了炎癥在肺部的播散。當(dāng)臨床遇到肝膿腫并發(fā)肝靜脈血栓形成時(shí)，多表明病情進(jìn)展，應(yīng)加強(qiáng)抗生素的使用。針對(duì)血栓形成是否需要抗凝治療尚無(wú)明確定論，研究[29]發(fā)現(xiàn)隨著肝膿腫的吸收，絕大部分靜脈血栓會(huì)自行溶解，無(wú)需針對(duì)性的抗凝或溶栓治療。也有學(xué)者[30]認(rèn)為肝膿腫并發(fā)門靜脈血栓形成后，抗凝治療明顯增加了門靜脈血栓再通率，有效降低了慢性門靜脈高壓癥的發(fā)生率，因此血栓性靜脈炎患者應(yīng)考慮抗凝治療?？梢姼文撃[并發(fā)肝臟靜脈血栓形成的治療是肝膿腫患者綜合治療的重要組成部分，是否行抗凝治療需要處理血栓再通與出血并發(fā)癥之間的關(guān)系。肝膿腫患者并發(fā)肝靜脈血栓形成往往病情危重，針對(duì)此類患者是否行抗凝治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需根據(jù)患者的具體病情來(lái)制定個(gè)體化的治療方案。目前關(guān)于血栓形成后抗凝或溶栓治療研究較少，且均為回顧性研究，是否需要抗凝治療仍存在爭(zhēng)議，需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)分析。

4 預(yù) 后

肝膿腫預(yù)后受諸多因素影響，如年齡、基礎(chǔ)疾病、膿腫大小及數(shù)目、及時(shí)診斷與否、感染菌種、治療方法、并發(fā)癥等。最密切相關(guān)的還是患者的基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥[31]。肝膿腫并發(fā)肝臟靜脈血栓形成患者，常有糖尿病基礎(chǔ)，易引起膿腫遠(yuǎn)處侵襲，導(dǎo)致全身感染綜合征，臨床早期治療效果不佳，住院時(shí)間更長(zhǎng)[32]。