楊澤山,方藝丹

心力衰竭指心臟收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙而引發(fā)的一組臨床綜合征,以氣促、呼吸困難、下肢水腫為主要臨床表現(xiàn)。重癥心力衰竭指伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的心力衰竭類型[1],既往臨床以強(qiáng)心、利尿、正性肌力等藥物治療為主,左西孟旦因其可增強(qiáng)鈣離子敏感性而廣泛用于該疾病的治療,且療效顯著[2-3]。但針對左西孟旦的最佳用藥劑量仍存在爭議,汪月奔等[4]研究表明,左西孟旦以0.1 μg·kg-1·min-1維持治療心力衰竭的效果優(yōu)于0.16 μg·kg-1·min-1;李靜等[5]研究發(fā)現(xiàn),急性充血性心力衰竭并肝腎功能不全患者采用大劑量左西孟旦治療的效果優(yōu)于小劑量。本研究比較不同劑量左西孟旦治療老年重癥心力衰竭患者的臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2022年2月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的129例老年重癥心力衰竭患者為研究對象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C組,每組43例,失訪3例,A、B、C組最終分別納入41例、42例、43例。3組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)及疾病類型比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1,具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中的重癥心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)NYHA分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí);(3)既往有心絞痛或心肌梗死病史;(4)患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)惡性腫瘤者;(2)對本研究藥物過敏者;(3)既往有胃腸道手術(shù)史者。

1.3 治療方法 3組患者均接受常規(guī)利尿、加強(qiáng)正性肌力、抗凝、解痙平喘等藥物治療,并針對合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病者予以降壓、降糖等對癥治療。此外,患者均予以左西孟旦注射液(成都圣諾生物制藥有限公司生產(chǎn))初始劑量為12 μg/kg,緩慢靜脈推注10 min后,A、B、C組患者分別以0.2、0.3、0.4 μg·kg-1·min-1的速度持續(xù)靜脈泵注,持續(xù)用藥24 h,患者以持續(xù)治療5 d、停藥2 d為1個(gè)療程,持續(xù)治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 心功能指標(biāo)：于治療前及治療4周后,采用組織多普勒成像測量3組患者心肌做功指數(shù)(MPI);采用彩色多普勒超聲測定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV),計(jì)算心臟指數(shù)(CI)。

1.4.2 心肌細(xì)胞凋亡指標(biāo)：于治療前及治療4周后,采集3組患者空腹肘靜脈血3 ml,離心處理：轉(zhuǎn)速3 000 r/min,離心30 min,采用ELISA檢測其血清可溶性凋亡相關(guān)因子(sFAS)、可溶性凋亡相關(guān)因子配體(sFASL)水平。

1.4.3 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：于治療前及治療4周后采用心電監(jiān)護(hù)儀檢測3組患者的平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)。

1.4.4 不良反應(yīng)：包括低鉀血癥、低血壓、頭暈、心律失常等。

2 結(jié) 果

2.1 心功能指標(biāo)比較 治療前,3組MPI、LVEF、SV、CI比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4周后,3組MPI低于治療前,LVEF、SV、CI高于治療前,且C組降低/升高幅度大于A、B組(P<0.05)。A組與B組MPI、LVEF、SV、CI比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

2.2 血清sFAS、sFASL水平及MAP、HR比較 治療前,3組血清sFAS、sFASL水平及MAP、HR比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療4周后,3組血清sFAS、sFASL水平及HR低于治療前,MAP高于治療前,且C組降低/升高幅度大于A、B組(P<0.05)。但A組與B組血清sFAS、sFASL水平及MAP、HR比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表1 3組臨床資料比較

2.3 不良反應(yīng)比較 A、B、C組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(19.51% vs.28.56% vs.41.87%,χ2=5.052,P=0.080),見表4。

表4 3組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

重癥心力衰竭是多種心血管疾病的終末期階段,老年人由于生理功能下降等原因是該疾病的高發(fā)群體。據(jù)統(tǒng)計(jì),65歲以上的老年人重癥心力衰竭發(fā)病率是青年群體的10倍以上[7]。目前,臨床針對重癥心力衰竭已形成系統(tǒng)的治療方案,但治療效果仍有一定局限性。研究表明,傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物可增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,加重心肌缺血程度,進(jìn)而增加病死風(fēng)險(xiǎn)[8]。近年來,鈣離子增敏劑因其可在不增加鈣離子濃度的前提下發(fā)揮正性肌力作用而廣泛應(yīng)用于臨床[9],但其最佳用藥劑量尚存在爭議。

鈣離子濃度過高是心肌細(xì)胞凋亡的主要原因,其濃度升高不僅干擾線粒體氧化磷酸化過程,還可激活大量依賴性霉類(包括蛋白酶、核酸酶),進(jìn)而增加機(jī)體能量消耗,使得FASL與其配體蛋白酶裂解膜結(jié)合形成sFASL[10]。sFAS、sFASL是腫瘤壞死因子家族的成員[11],廣泛分布于心臟組織中,二者可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡,降低心功能。本研究結(jié)果顯示,治療4周后3組MPI及血清sFAS及sFASL水平低于治療前,LVEF、SV、CI高于治療前,但C組各指標(biāo)降低/升高幅度大于A、B組,表明左西孟旦治療老年重癥心力衰竭患者可有效抑制心肌細(xì)胞凋亡,改善心功能,但大劑量用藥效果更佳。分析原因可能是左西孟旦為鈣離子增敏劑,可在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的前提下升高細(xì)胞收縮蛋白對鈣離子的敏感性,增強(qiáng)心肌收縮力,降低心肌細(xì)胞耗氧量,抑制心肌細(xì)胞凋亡,進(jìn)而降低血清sFAS及sFASL水平,減輕心肌損傷,促進(jìn)心功能恢復(fù)[12]。另有研究表明,大劑量左西孟旦可更有效地抑制磷酸二酯酶Ⅲ活性,增加環(huán)磷酸腺苷濃度,從而降低心肌耗氧量,抑制心肌細(xì)胞凋亡,減輕心肌損傷[13],本研究結(jié)果與之一致。

血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定是重癥心力衰竭的主要特征,故維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定具有重要意義。本研究結(jié)果顯示,治療4周后C組HR低于A、B組,MAP高于A、B組,表明大劑量左西孟旦可更有效地維持老年重癥心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,究其原因可能是左西孟旦作為新型正性肌力藥物,可通過結(jié)合心肌肌鈣蛋白C充分發(fā)揮其正性肌力作用,進(jìn)而增強(qiáng)心肌收縮力;此外,該藥物還可通過作用于ATP依賴性鉀離子通道發(fā)揮擴(kuò)血管及增加心輸出量的作用,進(jìn)而緩解呼吸困難等心力衰竭癥狀及體征,達(dá)到穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的目的[14];其次,左西孟旦的藥動(dòng)學(xué)具有線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),隨著用藥劑量增多,患者HR與MAP變化更為明顯。

表2 3組治療前后心功能指標(biāo)比較

表3 3組治療前后血清sFAS、sFASL水平及MAP、HR比較

左西孟旦可通過激活A(yù)TP敏感的鉀離子通道發(fā)揮正性肌力的作用,但由于血管擴(kuò)張可導(dǎo)致頭痛、低血壓及低鉀血癥等不良反應(yīng)發(fā)生。本研究結(jié)果顯示,治療期間3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無差異,表明大劑量左西孟旦治療老年重癥心力衰竭不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而曾光豪等[15]研究發(fā)現(xiàn),左西孟旦具有明顯的劑量依賴性,劑量越大不良反應(yīng)則越多,本研究結(jié)果與之不同,可能與本研究納入樣本量小有關(guān),后續(xù)還需大樣本量的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)大劑量左西孟旦的有效性及安全性。

綜上所述,相較于小劑量、中等劑量用藥,大劑量左西孟旦治療老年重癥心力衰竭患者可更有效地抑制心肌細(xì)胞凋亡,減輕心肌損傷,維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,進(jìn)而提高心功能,且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。