林慧晶,徐德宇,孫國(guó)先

細(xì)菌耐藥已成為世界備受關(guān)注的公共安全問(wèn)題。特殊使用級(jí)抗菌藥物是治療耐藥菌感染的重要手段。盡管國(guó)家衛(wèi)生健康委先后出臺(tái)了多個(gè)管控文件[1-3],但國(guó)內(nèi)學(xué)者研究顯示,特殊使用級(jí)抗菌藥物在分級(jí)管理和會(huì)診的執(zhí)行、臨床合理使用以及使用前病原學(xué)送檢率等方面不容樂(lè)觀[4]。另有研究表明,不規(guī)范用藥已成為突出問(wèn)題,包括無(wú)會(huì)診(占11.59%)、非抗菌藥物專家組成員會(huì)診(占5.25%)和無(wú)處方權(quán)限醫(yī)師用藥(占9.48%),研究者在前期特殊使用級(jí)抗菌藥物處方點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn),抗感染專家組成員會(huì)診流于形式,多為本科室行政主任會(huì)診,真實(shí)會(huì)診的比例不超過(guò)50%。臨床不合理用藥主要體現(xiàn)在超適應(yīng)證用藥(占15.1%)和無(wú)指征選用特殊使用級(jí)抗菌藥物(占37.3%)[5]。本研究旨在分析三級(jí)醫(yī)院醫(yī)師對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物(亞胺培南西司他丁和替加環(huán)素)的認(rèn)知水平,以促進(jìn)臨床合理用藥,提高患者用藥安全性,報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 使用特殊使用級(jí)抗菌藥物(亞胺培南西司他丁和替加環(huán)素)認(rèn)知評(píng)價(jià)表對(duì)于2021年11月—2022年1月?lián)P州大學(xué)附屬醫(yī)院特殊使用級(jí)抗菌藥物(亞胺培南西司他丁和替加環(huán)素)使用頻繁的8個(gè)臨床科室(非手術(shù)科室包括神經(jīng)內(nèi)科、急診內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、血液內(nèi)科;手術(shù)科室包括神經(jīng)外科、燒傷外科、骨科、普外科)的醫(yī)師進(jìn)行評(píng)價(jià)。進(jìn)行評(píng)價(jià)前,研究者首先告知調(diào)查對(duì)象本研究的概況,承諾嚴(yán)保個(gè)人信息安全。所有被調(diào)查者均自愿加入研究并口頭知情同意。

1.2 醫(yī)師納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在院工作滿1年并取得執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格;(2)愿意參與并能夠完成調(diào)查問(wèn)卷的填寫(xiě)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)專職科研崗及進(jìn)修人員;(2)調(diào)查表填寫(xiě)信息不全者。

1.3 研究方法

1.3.1 評(píng)價(jià)方法：為提高醫(yī)師的參與度,本次調(diào)查為無(wú)記名形式。由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究人員,對(duì)符合入組條件的醫(yī)師進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)表以自填形式完成。評(píng)價(jià)過(guò)程中,醫(yī)師需獨(dú)立完成,不可查詢資料、求助他人以及相互討論。

1.3.2 評(píng)價(jià)內(nèi)容：特殊使用級(jí)抗菌藥物(亞胺培南西司他丁和替加環(huán)素)認(rèn)知評(píng)價(jià)表的設(shè)計(jì)依據(jù)：以特殊使用級(jí)抗菌藥物說(shuō)明書(shū)為基礎(chǔ),結(jié)合《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》《替加環(huán)素合理用藥指南解讀》[6]以及2018年國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則(以下簡(jiǎn)稱為評(píng)價(jià)細(xì)則)[7]。內(nèi)容包括適應(yīng)證、抗生素后效應(yīng)(PAE)、常規(guī)劑量、極量、分級(jí)管理、配伍、聯(lián)合用藥、重要不良反應(yīng)共8項(xiàng)認(rèn)知緯度。評(píng)價(jià)表中設(shè)置特殊使用級(jí)抗菌藥物應(yīng)用頻率單選選項(xiàng),包括不常用、經(jīng)常用2個(gè)選項(xiàng)。

1.3.2.1 適應(yīng)證緯度：碳青霉烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的適應(yīng)證遵循說(shuō)明書(shū)和評(píng)價(jià)細(xì)則的規(guī)定。干擾項(xiàng)包括[8]：替加環(huán)素用于尿路感染和神經(jīng)系統(tǒng)感染,亞胺培南西司他丁用于腦膜炎。

1.3.2.2 PAE緯度：碳青霉烯類PAE時(shí)間短(2 h左右),替加環(huán)素PAE時(shí)間長(zhǎng)(4 h左右)[6,9]。干擾項(xiàng)包括：碳青霉烯類無(wú)PAE,替加環(huán)素?zé)oPAE,替加環(huán)素PAE時(shí)間短。

1.3.2.3 常規(guī)劑量緯度：鑒于亞胺培南西司他丁在醫(yī)院中應(yīng)用較廣泛,故選擇亞胺培南西司他丁的劑量為代表。對(duì)于肌酐清除率≥90 ml/min的成年患者,當(dāng)臨床懷疑或證實(shí)感染來(lái)源于敏感性細(xì)菌時(shí),說(shuō)明書(shū)推薦0.5 g,1次/6 h或1.0 g,1次/8 h給藥。評(píng)價(jià)表給藥常規(guī)劑量為：0.25 g,1次/6 h;0.5 g,1次/6 h;1.0 g,1次/8 h;1.0 g,1次/6 h,其中0.25 g,1次/6 h和1.0 g,1次/6 h為干擾項(xiàng)。

1.3.2.4 極量緯度：亞胺培南西司他丁說(shuō)明書(shū)建議成年人每日最大劑量不超過(guò)4 g。評(píng)價(jià)表添加3 g、5 g、6 g、7 g為干擾項(xiàng)。

1.3.2.5 分級(jí)管理緯度：特殊使用級(jí)抗菌藥物為不良反應(yīng)嚴(yán)重、價(jià)格昂貴、上市不足5年的臨床療效及安全性臨床資料較少的藥物,其需副高級(jí)及以上職稱醫(yī)師開(kāi)立醫(yī)囑,并請(qǐng)抗感染專家組成員會(huì)診同意后使用;緊急情況未經(jīng)專家會(huì)診同意或需越級(jí)使用時(shí),用量不超過(guò)1日量,事后需補(bǔ)齊手續(xù),并做好相關(guān)記錄。評(píng)價(jià)表添加厄他培南、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢米諾、氨曲南、頭孢西酮,其中頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢米諾為干擾項(xiàng)。

1.3.2.6 配伍緯度：特殊使用級(jí)抗菌藥物不宜與其他藥物同瓶配伍。評(píng)價(jià)表中地西泮、維生素C、維生素B6和地塞米松為干擾項(xiàng)。

1.3.2.7 聯(lián)合用藥緯度：癲癇患者采用丙戊酸鈉與亞胺培南西司他丁合用時(shí),可導(dǎo)致丙戊酸鈉濃度降低,即使增加丙戊酸鈉的劑量,仍不能抵消相互作用,因此,不推薦臨床聯(lián)合應(yīng)用。評(píng)價(jià)表中癲癇患者使用亞胺培南西司他丁抗感染時(shí),不宜選擇的抗癲癇藥物為丙戊酸鈉。評(píng)價(jià)表中卡馬西平、地西泮、左乙拉西坦為干擾項(xiàng)。

1.3.2.8 重要不良反應(yīng)緯度：藥品說(shuō)明書(shū)顯示,替加環(huán)素最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、胰腺炎。然而,低纖維蛋白原血癥在近年逐漸受到重視。國(guó)外已有研究顯示,重癥感染患者使用替加環(huán)素,可對(duì)凝血功能造成影響,尤其大劑量使用時(shí)(75～100 mg,2次/d)可導(dǎo)致纖維蛋白原明顯下降,凝血酶原時(shí)間和部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)[10]。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到17例替加環(huán)素致凝血功能異常的患者,有10例患者的纖維蛋白原下降明顯,其中1例患者停用替加環(huán)素后,凝血功能仍不能糾正,最終死亡[11],提醒醫(yī)師需警惕替加環(huán)素引起的低纖維蛋白原血癥風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)價(jià)表中加入低纖維蛋白原,同時(shí)以高纖維蛋白原為干擾項(xiàng)。

1.3.3 計(jì)分方法：每個(gè)緯度均采用Likert 10級(jí)評(píng)分法,0分代表認(rèn)知水平較差,9分代表認(rèn)知水平較高。若單項(xiàng)緯度平均得分<3分為較差,3～6分為一般,>6分為較好。每份評(píng)價(jià)表賦值72分,若醫(yī)師認(rèn)知評(píng)價(jià)總分<24分為較差,24～48分為一般,>48分為較好。

1.4 觀察指標(biāo) 分析醫(yī)師對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物各緯度的認(rèn)知水平。

2 結(jié) 果

2.1 醫(yī)師對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物(亞胺培南西司他丁和替加環(huán)素)各緯度的認(rèn)知水平 剔除14份填寫(xiě)缺項(xiàng)評(píng)價(jià)表,共有118名醫(yī)師完成評(píng)價(jià),且評(píng)價(jià)表有效。118人中包括外科醫(yī)師63人,內(nèi)科醫(yī)師55人;副高及以上職稱醫(yī)師44人,主治及住院醫(yī)師74人;碩士及以上學(xué)位79人,本科及以下39人;使用頻率為不常用者36人,常用者82人。醫(yī)師對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物(亞胺培南西司他丁和替加環(huán)素)認(rèn)知水平得分范圍15～56分,平均35.74分,其中<24分14人,占11.86%;24～48分95人,占80.51%;>48分9人,占7.63%。適應(yīng)證、PAE、常規(guī)劑量、極量、分級(jí)管理、配伍、聯(lián)合用藥、重要不良反應(yīng)8項(xiàng)認(rèn)知緯度平均分分別為2.30分、1.95分、7.54分、6.26分、6.31分、3.52分、5.03分和2.82分,正確率分別為17.80%、9.32%、94.92%、88.14%、61.02%、30.51%、59.32%、67.80%,見(jiàn)表1。

2.2 適應(yīng)證認(rèn)知水平 101人選擇了亞胺培南西司他丁用于治療腦膜炎,占85.59%。83人選擇了替加環(huán)素用于嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)感染,占比70.34%。18人選擇了替加環(huán)素用于治療多重耐藥菌尿路感染,占15.25%,從而導(dǎo)致該項(xiàng)賦值平均分偏低。

2.3 PAE認(rèn)知水平 選擇碳青霉烯類無(wú)PAE的人數(shù)最多,共有88人,占74.58%。選擇替加環(huán)素PAE時(shí)間長(zhǎng)(4 h左右)共有74人,占比62.71%。選擇替加環(huán)素?zé)oPAE和選擇替加環(huán)素PAE時(shí)間短均為23人,占比均為19.49%。

2.4 常規(guī)劑量認(rèn)知水平 亞胺培南西司他丁同時(shí)選擇0.5 g,1次/6 h或1.0 g,1次/8 h給藥僅10人,占比8.47%。選擇0.5 g,1次/6 h共有63人,占53.39%;選擇1.0 g,1次/8 h共有39人,占33.05%;無(wú)人選擇0.25 g,1次/6 h,說(shuō)明特殊使用級(jí)抗菌藥物(亞胺培南西司他丁和替加環(huán)素)的醫(yī)師劑量選擇正確率較高。極少醫(yī)師亞胺培南西司他丁劑量選擇錯(cuò)誤,僅占5.08%。

2.5 極量認(rèn)知水平 選擇亞胺培南西司他丁極量為3 g的人數(shù)共有2人,占1.69%;選擇極量為4 g的人數(shù)共有104人,占88.14%,其余極量的選擇人數(shù)共有12人,占10.17%。

2.6 抗菌藥物分級(jí)管理認(rèn)知水平 同時(shí)選擇厄他培南、氨曲南、頭孢西酮人數(shù)共有72人,占61.02%。選擇包括頭孢哌酮舒巴坦在內(nèi)的藥物共有19人,占16.10%。選擇包括頭孢米諾在內(nèi)的藥物共有11人,占9.32%。僅選擇頭孢哌酮舒巴坦、頭孢米諾共有3人,占2.54%。其他選擇共有13人,占11.02%。

2.7 配伍認(rèn)知水平 選擇可配伍的藥物,包括地西泮、維生素C、維生素B6和地塞米松共有82人,錯(cuò)誤率為69.49%。選擇地西泮者23人,占19.49%;選擇維生素B6者39人,占33.05%;選擇維生素C者37人,占31.36%;選擇地塞米松者76人,占64.41%。

2.8 聯(lián)合用藥認(rèn)知水平 使用亞胺培南西司他丁治療的癲癇患者,抗癲癇治療的可選藥物包括丙戊酸鈉在內(nèi)的1種或2種或3種或4種共有37人,錯(cuò)誤率為31.36%。未選擇地西泮者50人,占42.37%;未選擇左乙拉西坦者43人,占36.44%;無(wú)人選卡馬西平。

2.9 重要不良反應(yīng)認(rèn)知水平 11人選擇嘔吐、腹痛、胰腺炎等替加環(huán)素重要不良反應(yīng),占9.32%,5人選擇惡心、嘔吐、腹瀉、胰腺炎和低纖維蛋白原,占4.24%。選擇包括高纖維蛋白原者38人,占32.20%;選擇包括低纖維蛋白原者 41人,占34.75%;選擇包括嘔吐者78人,占66.10%;腹痛者46人,占38.98%;選擇包括胰腺炎者86人,占72.88%。低纖維蛋白原者與高纖維蛋白原者選擇比例接近,可見(jiàn)約1/3醫(yī)師不知道替加環(huán)素影響纖維蛋白原水平。

3 討 論

本調(diào)查結(jié)果顯示,多數(shù)醫(yī)師選擇了亞胺培南西司他丁用于治療腦膜炎,選擇替加環(huán)素用于治療嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和多重耐藥菌引起的尿路感染,說(shuō)明醫(yī)師對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)中適應(yīng)證掌握欠佳,僅將其當(dāng)作廣譜強(qiáng)效抗菌藥物普遍使用,未關(guān)注該藥本身的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)特點(diǎn),這是目前特殊使用級(jí)抗菌藥物無(wú)指征用藥的主要原因。此外,國(guó)內(nèi)醫(yī)師的大學(xué)教育模式和醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn),均無(wú)特定臨床用藥專業(yè)教學(xué),本科階段僅學(xué)習(xí)藥理學(xué)課程,這也是造成醫(yī)師對(duì)藥物特點(diǎn)缺少了解的原因。

已有研究表明,現(xiàn)有的抗菌藥物均存在PAE,PAE時(shí)間可以反映藥物對(duì)其作用位點(diǎn)親和力大小,并受抗菌藥物接觸時(shí)間和濃度影響[12]。本調(diào)查結(jié)果顯示,醫(yī)師關(guān)于PAE認(rèn)知的正確率僅為9.32%,可以預(yù)見(jiàn)絕大多數(shù)醫(yī)師未掌握特殊使用級(jí)抗菌藥物的PAE性質(zhì)。但常規(guī)劑量認(rèn)知的正確率高達(dá)94.92%,這可能與醫(yī)師以老帶新的培養(yǎng)模式,下級(jí)醫(yī)師多受上級(jí)醫(yī)師用藥行為的影響有關(guān)。

特殊使用級(jí)抗菌藥物管理是醫(yī)院管理的重點(diǎn)內(nèi)容,其分級(jí)使用權(quán)限和流程的掌握,也是促進(jìn)醫(yī)師規(guī)范合理用藥的基礎(chǔ)。碳青霉烯類和替加環(huán)素是特殊使用級(jí)抗菌藥物的代表性品種,由于其高效、廣譜作用特點(diǎn),臨床應(yīng)用廣泛,但也存在不合理用藥情況。本調(diào)查結(jié)果顯示,僅有61.02%的醫(yī)師能夠給出全部正確選項(xiàng),一些醫(yī)師選擇了包括正確答案的1種、2種和3種,可見(jiàn)盡管各層面力量均可加強(qiáng)抗菌藥物的管理,但醫(yī)師對(duì)抗菌藥物,尤其是特殊使用級(jí)抗菌藥物的認(rèn)知水平仍然存在不足,這也是造成醫(yī)師錯(cuò)誤選擇一代頭孢菌素(頭孢西酮為特殊使用級(jí))用于預(yù)防Ⅰ類、Ⅱ類切口感染的原因。

醫(yī)師對(duì)常見(jiàn)且易造成嚴(yán)重后果的藥物不良反應(yīng)的認(rèn)知與患者的診療安全密切相關(guān)。當(dāng)腹腔感染患者胰酶升高超過(guò)正常值3倍以上,醫(yī)師更多考慮原發(fā)疾病控制不佳引起的感染性胰腺炎,忽略了替加環(huán)素不良反應(yīng)。此外,替加環(huán)素可引起纖維蛋白原顯著降低,近期國(guó)外一項(xiàng)多中心觀察性研究顯示,共有35.3%患者發(fā)生了藥物不良反應(yīng),排名前3位的分別為胃腸道反應(yīng)(12.93%)、纖維蛋白原降低(5.17%)、肝功能損傷(3.45%)[13]。國(guó)內(nèi)研究表明,替加環(huán)素引起的不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后1周內(nèi),主要以凝血功能異常(32.79%)和胃腸道反應(yīng)(28.96%)為主[14]。值得重視的是纖維蛋白原降低在凝血功能異常中所占比例高達(dá)53.3%[15],提示醫(yī)師在替加環(huán)素使用前后應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)纖維蛋白原等凝血指標(biāo),警惕藥物引起的低纖維蛋白原不良反應(yīng)。

本調(diào)查結(jié)果顯示,醫(yī)師對(duì)常規(guī)劑量和極量的認(rèn)知水平較高,不同科室對(duì)認(rèn)知水平無(wú)顯著性影響,可能與上述科室頻繁使用特殊使用級(jí)抗菌藥物有關(guān)。與外科醫(yī)師相比,內(nèi)科醫(yī)師在判斷病情、診斷疾病以及用藥治療上具有先天優(yōu)勢(shì),尤其是高職稱醫(yī)師,更擔(dān)負(fù)著指導(dǎo)低年資醫(yī)師、進(jìn)修醫(yī)師以及實(shí)習(xí)生的責(zé)任,對(duì)臨床用藥起主導(dǎo)作用[16-17]。然而,本調(diào)查顯示,科室、職稱對(duì)適應(yīng)證、PAE、常規(guī)劑量、極量、分級(jí)管理、配伍、聯(lián)合用藥、重要不良反應(yīng)8個(gè)緯度認(rèn)知水平無(wú)較大影響,可見(jiàn)所有科室以及高職稱醫(yī)師對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物(亞胺培南西司他丁和替加環(huán)素)的總體認(rèn)知能力亟待提高。

綜上所述,醫(yī)師較低的認(rèn)知水平是當(dāng)前特殊使用級(jí)抗菌藥物(亞胺培南西司他丁和替加環(huán)素)使用問(wèn)題頻出的原因之一,提示相關(guān)部門還需定期對(duì)醫(yī)師開(kāi)展合理用藥培訓(xùn),并將特殊使用級(jí)抗菌藥物作為重點(diǎn)監(jiān)控類別,特別關(guān)注使用權(quán)限、會(huì)診流程的知曉度和執(zhí)行力,尤其避免下級(jí)醫(yī)師使用上級(jí)醫(yī)師工號(hào)隨意開(kāi)具藥品。同時(shí),各部門通過(guò)院內(nèi)信息系統(tǒng),及時(shí)推送特殊使用級(jí)抗菌藥物相關(guān)的政策、法規(guī)和權(quán)威文獻(xiàn),促進(jìn)醫(yī)師規(guī)范、合理用藥。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。