阿卜拉·太外庫(kù)力, 安尼瓦爾·買(mǎi)買(mǎi)提, 努爾比亞·買(mǎi)買(mǎi)提,陳海林, 周 蕾, 卜 素, 梅運(yùn)清

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200092; 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心胸外科,上海 200065; 3. 喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院胸外科,新疆 喀什 844000; 4. 喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院綜合心理科,新疆 喀什 844000; 5. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院心胸外科,湖北 襄陽(yáng) 441000)

目前資料表明食管癌(esophageal cancer, EC)的5年生存率較低,為15%- 25%[1]。按照組織病理學(xué)類(lèi)型分類(lèi),EC主要分為食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)和食管腺癌(esophageal adeno-carcinoma, EAC)[2]。EC在臨床上主要治療策略以手術(shù)、化療及放療為主[3]?；熂胺暖熑菀桩a(chǎn)生副作用,因此亟須開(kāi)發(fā)新的治療策略。近年來(lái)有研究證明,激活后的機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠發(fā)現(xiàn)、識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞[4]。程序性死亡受體1(programmed death-1, PD-1)與程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1, PD-L1)抑制劑為代表的腫瘤免疫療法給EC患者帶來(lái)新的希望。PD-1/PD-L1抑制劑可以特異性阻斷PD-1與PD-L1之間結(jié)合,激活T細(xì)胞活性,對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷力[5]。

目前PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療現(xiàn)階段其應(yīng)用模式仍以聯(lián)合治療為主,治療方式包括后線治療、維持治療、二線治療、一線治療、新輔助治療等,治療模式包括免疫聯(lián)合放化療、免疫聯(lián)合新輔助放化療、術(shù)后免疫鞏固、免疫聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶放療等,多種臨床研究結(jié)果表明,帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗等PD-1抑制劑被中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦用于食管癌患者的一線、二線治療[6]。盡管目前免疫治療擴(kuò)大了患者的獲益,但仍有一部分患者要面對(duì)治療無(wú)應(yīng)答的窘境,因此需要探索療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物,以便開(kāi)展精準(zhǔn)化治療。此外,原發(fā)性耐藥、嚴(yán)重不良反應(yīng)也對(duì)臨床治療造成了極大挑戰(zhàn)。

卡瑞利珠單抗為PD-1特異性抑制劑,在食管癌治療的初步研究結(jié)果中顯示出良好的治療效果[7-8]。然而在食管癌中免疫治療還處于不斷的探索之中,其療效及安全性需要大量的臨床研究數(shù)據(jù)支持。

另外,目前還沒(méi)有預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療ESCC患者療效的標(biāo)志物。據(jù)報(bào)道,外周血炎癥相關(guān)參數(shù)能夠代表患者的基礎(chǔ)免疫力[9],外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio, NLR)作為重要的炎癥參數(shù)標(biāo)志物已被證實(shí)能夠預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑治療肺癌、胃癌、大腸癌的療效[10-12]。到目前為止,尚無(wú)評(píng)價(jià)NLR在接受卡瑞利珠單抗免疫治療的EC患者中預(yù)測(cè)療效的相關(guān)研究。

本研究旨在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療食管癌的療效及安全性,通過(guò)評(píng)估NLR對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值,為卡瑞利珠單抗在中晚期食管癌中合理應(yīng)用提供一定理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析在新疆喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療(2021年6月—2022年4月)或化療治療(2018年1月—2022年4月)的中晚期ESCC患者168例。研究組: 接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的患者(92例);對(duì)照組: 單純化療治療(76例)。

本研究共納入168例患者,其中男性113例,女性55例。本研究中患者年齡為43-84歲,中位年齡為65歲。其中53名為吸煙者(31.5%),115名為不吸煙者(68.5%)。此研究中,大多數(shù)患者被診斷為T(mén)NM晚期或局部晚期。兩組相關(guān)數(shù)據(jù)均P>0.05,表明兩組數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,有可比性,見(jiàn)表1。

表1 兩組間各指標(biāo)差異比較

納入標(biāo)準(zhǔn): (1) 病理學(xué)證實(shí)的ESCC患者;(2) 接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療或單純化療的,既往未行系統(tǒng)治療的不可切除晚期、復(fù)發(fā)(包括術(shù)后復(fù)發(fā))或轉(zhuǎn)移性ESCC患者;(3) 卡式評(píng)分量表(Karnofsky performance status, KPS)評(píng)分≥70分;(4) 至少一個(gè)可測(cè)量病灶可按實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumours1.1, RECIST1.1)衡量的病變[13];(5) 年齡≥18歲且<85歲;(6) 具有完整的臨床資料和隨訪資料。

排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 年齡≥85 歲;(2) 存在嚴(yán)重自身免疫性疾病;(3) 接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療或單純化療<3周期;(4) 患有嚴(yán)重肝、腎、心、肺、腦等重要臟器功能不全,基礎(chǔ)狀態(tài)不良者;(5) 有嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,內(nèi)分泌功能紊亂患者;(6) 患有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病和感染性疾病;(7) 有高血壓且血壓控制不佳者或有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)者;(8) 哺乳期或懷孕婦女。

治療方案: 研究組患者至少接受3周期的卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療,治療方案為: 卡瑞利珠單抗(200 mg,每3周給藥1次)聯(lián)合化療;化療方案: 多西他賽(75 mg/m2,每3周給藥1次)、奈達(dá)鉑(80 mg/m2,每3周給藥1次),共50例患者采用此方案;或白蛋白紫杉醇(260 mg/m2,每3周給藥1次)+順鉑(75 mg/m2,每3周給藥1次),共42例患者采用此方案;在每次治療開(kāi)始時(shí)、治療結(jié)束時(shí)(治療前3 d內(nèi)、治療結(jié)束后3 d內(nèi))測(cè)量全血計(jì)數(shù)。

對(duì)照組患者至少接受3周期的化療治療,治療方案為: 多西他賽(75 mg/m2,每3周給藥1次)、奈達(dá)鉑(80 mg/m2,每3周給藥1次),對(duì)照組共50例患者采用此方案;或白蛋白紫杉醇(260 mg/m2,每3周給藥1次)順鉑(75 mg/m2,每3周給藥1次),對(duì)照組共26例患者采用此方案;所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 研究組、對(duì)照組療效、安全性評(píng)估,研究組NLR療效預(yù)測(cè)相關(guān)性分析 研究組、對(duì)照組患者進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描(增強(qiáng)CT)評(píng)估治療效果,腫瘤療效評(píng)估的頻率為治療開(kāi)始時(shí)評(píng)估1次,結(jié)束第2周期治療后進(jìn)行1次評(píng)估,結(jié)束第3周期治療后1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行1次評(píng)估,結(jié)束治療后每12周評(píng)估1次。參照RECIST1.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)等療效指標(biāo)[14]?？陀^緩解率(objective remission rate, ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate, DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。兩組對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)、總生存期(overall survival, OS)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。利用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events, CTCAE5.0)記錄兩組不良事件并對(duì)其進(jìn)行分級(jí)[15]。

研究組患者每個(gè)治療周期接受治療前、接受治療后收集外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等外周血檢測(cè)結(jié)果(本研究所記錄的中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在內(nèi)的所有實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均為未使用升白細(xì)胞干預(yù)或其他干預(yù)情況下的值)。為評(píng)價(jià)ESCC患者的NLR信息,按以下規(guī)則計(jì)算: NLR為中性粒細(xì)胞除以淋巴細(xì)胞,即NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。記錄接受一線卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療后NLR及PFS、OS,分別記錄基線NLR0(接受第1次治療后的NLR值),NLR1(接受第2次治療后的NLR值),NLR2(接受第3次治療后的NLR值)。

1.2.2 隨訪 入選患者的臨床資料、病情、不良反應(yīng)等通過(guò)查閱電子病歷獲得,生存時(shí)間主要通過(guò)電話隨訪確定,隨訪截止日期2023年1月10日。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier法估計(jì)PFS和OS,生存差異比較采用log-rank檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果分析

隨訪截止至2023年1月10日,中位隨訪時(shí)間為16.8個(gè)月。研究組CR、PR、SD、ORR、DCR、新輔助化療后手術(shù)等指標(biāo)均高于對(duì)照組,對(duì)照組PD、療效欠佳接受放療等指標(biāo)較研究組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),研究結(jié)果顯示研究組相比對(duì)照組療效獲益顯著。部分患者治療后其腫瘤明顯縮小接受手術(shù),部分患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,治療效果較差,出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展時(shí)患者一般情況尚可,建議接受進(jìn)一步放療,以便防止疾病進(jìn)一步發(fā)展。兩組ORR、DCR、后續(xù)治療情況,見(jiàn)表2。接受新輔助治療后手術(shù)及無(wú)法手術(shù)情況見(jiàn)表3。

表2 兩組患者的臨床療效及后續(xù)治療情況

表3 兩組患者接受新輔助治療及后續(xù)治療情況

2.2 生存分析

兩組分層比較,研究組及對(duì)照組患者的中位PFS分別為(8.7個(gè)月vs4.6個(gè)月),研究組中位PFS明顯優(yōu)于對(duì)照組,log-rank檢驗(yàn)分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=6.787,95%CI: 4.479-10.282,P<0.001)。研究組及對(duì)照組患者中位OS分別為(14.8個(gè)月vs11.2個(gè)月);研究組OS明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=2.291,95%CI: 1.614-3.251,P<0.001),見(jiàn)圖1、2。

圖1 研究組與對(duì)照組患者PFS比較

圖2 研究組與對(duì)照組患者OS比較

2.3 治療安全性分析

兩組大部分患者不良反應(yīng)為1-2級(jí),3級(jí)以上不良反應(yīng)較少見(jiàn),治療過(guò)程中未出現(xiàn)因不良反應(yīng)死亡病例,不良反應(yīng)在可以控制的范圍之內(nèi),見(jiàn)表4。研究組和對(duì)照組比較淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血、甲狀腺功能減退、肺部感染、毛細(xì)血管增生癥、皮疹、骨髓抑制、食欲減退、乏力、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率比較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明研究組上述不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組高,考慮卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療提高這些不良反應(yīng)的發(fā)生率,研究組及對(duì)照組比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為貧血、骨髓抑制、白細(xì)胞減少癥。值得注意的是研究組出現(xiàn)18例次(18/310,5.9%)危及患者生命安全的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,對(duì)照組出現(xiàn)5例次(5/271,1.8%)危及患者生命安全的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(兩組上述嚴(yán)重不良反應(yīng)通過(guò)積極對(duì)癥治療得以糾正),與對(duì)照組相比,研究組出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率高(P<0.001),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,需要在治療期間及時(shí)發(fā)現(xiàn)及處理。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較

兩組患者化療采用多西他賽+奈達(dá)鉑、紫杉醇白蛋白+順鉑方案,該方案較卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑(ESCORT-1st研究[8])方案存在少許血液系統(tǒng)毒性,兩組治療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥血液毒性,兩組經(jīng)過(guò)升白細(xì)胞處理的患者分別49例次(15.8%)及23(8.4%)例次,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明研究組較對(duì)照組出現(xiàn)上述不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較大,治療中需要注意觀察并及時(shí)處理。兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

2.4 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療NLR療效預(yù)測(cè)相關(guān)性分析

研究組患者根據(jù)患者NLR0、NLR1和NLR2(均為接受治療后檢測(cè)的值)的中位數(shù)為閾值,將患者分別分為低NLR組和高NLR組。在治療開(kāi)始時(shí),低NLR0組和高NLR0組的PFS率(HR=1.114,95%CI: 0.734-1.692,P=0.613)及OS率(HR=1.143,95%CI: 0.756-1.730,P=0.526)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖3、4。log-rank檢驗(yàn)顯示接受第2次治療低NLR1組和高NLR1組的PFS率(HR=0.866,95%CI: 0.571-1.314,P=0.499)及OS率(HR=0.964,95%CI: 0.637-1.459,P=0.862)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖5、6。接受第3次治療時(shí)低NLR2組和高NLR2組的PFS率(HR=4.339,95%CI: 2.689-7.003,P<0.001)及OS率(HR=3.147,95%CI: 2.018-4.907,P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖7、8。

圖3 第1次治療后的兩組患者PFS情況比較

圖4 第1次治療后的兩組患者OS情況比較

圖5 第2次治療后的兩組患者PFS情況比較

圖6 第2次治療后的兩組患者OS情況比較

圖7 第3次治療后的兩組患者PFS情況比較

圖8 第3次治療后的兩組患者OS情況比較

研究組及對(duì)照組治療入組患者分別為92例和76例,但每個(gè)組每個(gè)患者至少接受3次免疫+化療或化療,故研究組310人次接受治療,對(duì)照組271人次接受治療;研究組出現(xiàn)比較多的不良反應(yīng)為食欲減退、惡心、乏力、白細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、輕度貧血、皮疹、毛細(xì)血管增生癥、甲狀腺功能減退等,研究期間未出現(xiàn)因不良反應(yīng)致死病例,安全性在可接受范圍之內(nèi)由此可見(jiàn),接受第1次及第2次治療后的低、高NLR0、NLR1組患者PFS及OS率無(wú)明顯差異,兩組PFS率及OS率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),該階段的NLR0、NLR1無(wú)法預(yù)測(cè)患者PFS及OS。第3次治療后的NLR2與患者PFS及OS有明顯的關(guān)聯(lián)性,且低NLR2組患者的PFS及OS明顯優(yōu)于高NLR2組,兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。初步得出第3次治療后的NLR2可能是預(yù)測(cè)患者PFS及OS的指標(biāo),為論證該推論需要進(jìn)一步做NLR2與PFS及OS的ROC曲線,以便了解NLR2預(yù)測(cè)PFS及OS的特異度及靈敏度。

本研究患者共納入92例(均為研究組患者),NLR2的中位數(shù)為3.08,根據(jù)NLR2基線中位數(shù)分為低、高NLR2組,其中男性63例,女性29例。本研究中患者年齡為44-84歲,入組患者的中位年齡為65歲。其中30名為吸煙者(32.6%),62名為不吸煙者(67.4%)。在所有患者中,77例(83.7%,77/92)患者進(jìn)行了PD-L1檢測(cè),15例患者無(wú)法評(píng)估PD-L1表達(dá)狀態(tài)。此研究中,大多數(shù)患者被診斷為T(mén)NM晚期或局部晚期。兩組數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),分組及進(jìn)一步研究有意義,見(jiàn)表5。

表5 低、高NLR組患者基線資料

低、高NLR2組根據(jù)患者中位PFS繪制ROC曲線,低、高NLR2組患者的中位PFS為8.5個(gè)月,兩組以8.5個(gè)月為閾值進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)ROC工作曲線分析,以便了解NLR2變量預(yù)測(cè)食管癌卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療效果的價(jià)值,ROC曲線NLR2曲線下面積為AUC=0.91(95%CI: 0.762-0.978,P<0.001),最佳截?cái)嘀禐?.12(圖9)。生存分析顯示,低NLR2組人群較高NLR2組的人群有更長(zhǎng)的PFS及OS獲益優(yōu)勢(shì),低、高NLR2組的中位PFS分別為(9.8個(gè)月vs6.3個(gè)月,HR=5.064,95%CI: 3.048-8.414,P<0.001)、中位OS分別為(15.8個(gè)月vs13.2個(gè)月,HR=3.205,95%CI: 2.053-5.005,P<0.001),且低NLR2組較高NLR2組獲得更高的ORR,兩組ORR分別為(65.8%vs37%,P<0.001)。

圖9 低、高NLR2組NLR2 ROC曲線用于預(yù)測(cè)食管癌卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療效果的概率情況

兩組患者通過(guò)log-rank檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn),NLR2≥3.12是ESCC患者預(yù)期PFS及OS療效的危險(xiǎn)因素(P<0.001)。

分析結(jié)果顯示,高NLR2組患者PFS率及OS率比低NLR2組患者低(P<0.001),低NLR2患者的PFS率及OS率明顯高于高NLR2患者,且通過(guò)ROC曲線來(lái)驗(yàn)證NLR2指標(biāo)的靈敏度及特異度,結(jié)果顯示NLR2與食管癌卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的PFS率及OS率有明顯的預(yù)測(cè)關(guān)聯(lián)性,因此,NLR2是卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療ESCC的一個(gè)療效預(yù)測(cè)因子。

本研究針對(duì)PD-L1 TPS表達(dá)的生存與療效分析顯示,TPS<1%組和1%≤TPS<10%組患者相比較,無(wú)論在PFS及OS還是療效(ORR)上兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而TPS≥10%組(高TPS組)患者與TPS<10%組(低TPS組)患者相比較,前者療效獲益優(yōu)于后者,兩組ORR分別為(56%vs42%,P=0.015)、中位PFS分別為(9.3個(gè)月vs8.7個(gè)月,P=0.078)、中位OS分別為(14.7個(gè)月vs14.3個(gè)月,P=0.082)。兩組進(jìn)一步根據(jù)中位PFS繪制ROC曲線,ROC曲線下面積AUC=0.58(95%CI: 0.762-0.978,P=0.078),表明其療效預(yù)測(cè)靈敏度較低,故TPS不能作為療效預(yù)測(cè)指標(biāo),見(jiàn)圖10。

圖10 低TPS組、高TPS組ROC曲線用于預(yù)測(cè)食管癌卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療效果的概率情況

因此,研究結(jié)果表明NLR2較TPS可以更好地預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療ESCC的效果及預(yù)后。

3 討 論

EC是常見(jiàn)的消化道腫瘤,我國(guó)是全球EC高發(fā)國(guó)家,占全球的EC患者的一半,我國(guó)患病人群病理類(lèi)型主要以ESCC為主(90%)[16]。手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)治療策略無(wú)法滿足EC患者的需求。近年來(lái),抗PD-1/PD-L1免疫治療在EC患者中顯示出了良好的治療效果。本研究對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療ESCC的臨床療效、安全性及其療效預(yù)測(cè)等問(wèn)題進(jìn)行研究和探討。

本研究中,研究組ORR、DCR、PFS、OS及新輔助治療后手術(shù)等指標(biāo)較對(duì)照組明顯提高,表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療相比單純化療治療中晚期ESCC的療效及生存獲益更明顯,能有效激發(fā)患者免疫抗腫瘤功能。本研究與其他相關(guān)研究相比,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療顯示出相似的療效及生存獲益,例如KEYNOTE-590[17],該研究顯示兩組的中位OS分別為(12.4個(gè)月vs9.8個(gè)月)、中位PFS分別為(6.2個(gè)月vs4.6個(gè)月)、ORR分別為(37.3%vs20.0%);CheckMate-648研究[18]結(jié)果顯示,兩組中位OS分別為(13.2個(gè)月vs10.7個(gè)月)、ORR分別為(47%vs27%)。而同樣采用卡瑞利珠單抗的ESCORT-1st研究結(jié)果顯示,兩組中位OS分別為(15.3個(gè)月vs12.0個(gè)月)、中位PFS分別為(6.9個(gè)月vs5.6個(gè)月)、ORR分別為(72.1%vs62.1%)[8],本研究結(jié)果與ESCORT-1st研究相比,本研究中研究組中位PFS與ESCORT-1st接近,但中位OS較ESCORT-1st較差,這可能與本研究為單中心回顧性研究、且入組部分患者到研究截止日期仍存活等因素有關(guān)(截至最后1次隨訪日研究組中34例患者存活,對(duì)照組3例患者存活)。

本研究中,雖然研究組部分不良反應(yīng)與對(duì)照組相比發(fā)生率較高(P<0.05),但中晚期ESCC患者使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的不良反應(yīng)在可控可接受范圍之內(nèi),安全性尚可。但值得注意的是研究組出現(xiàn)18例次(18/310,5.9%)危及患者生命安全的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,對(duì)照組出現(xiàn)5例次(5/271,1.8%)危及患者生命安全的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,故治療期間需要及時(shí)發(fā)現(xiàn)及處理。

研究發(fā)現(xiàn),NLR是一種可以預(yù)測(cè)不同類(lèi)型癌癥的OS和抗PD-1/PD-L1治療效果的生物標(biāo)志物[19-20]。例如,NLR在預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌、結(jié)腸、直腸癌患者的生存方面具有臨床應(yīng)用價(jià)值[21]。因此,本研究假設(shè)上述能夠影響多種惡性腫瘤的代表外周血細(xì)胞免疫反應(yīng)的參數(shù)NLR也可能是ESCC患者對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療反應(yīng)的良好預(yù)測(cè)因子[22-23]。腫瘤患者處于高炎癥狀態(tài)[24],中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是腫瘤免疫微環(huán)境的重要組成部分,在腫瘤相關(guān)免疫中發(fā)揮作用[25-26]。

在本研究中評(píng)估了NLR是否能夠作為預(yù)測(cè)ESCC患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。這是對(duì)92例ESCC患者外周血參數(shù)NLR與卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療反應(yīng)之間關(guān)系的研究?；诮y(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)第3次治療后的NLR2與卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療的反應(yīng)相關(guān)。根據(jù)既往研究[20,27],第3周期治療后的NLR(本研究中的NLR2)可能是評(píng)估ESCC患者中NLR與抗PD-1抗體治療反應(yīng)之間相關(guān)性的合適時(shí)間,這可能與PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑與T細(xì)胞膜上表達(dá)的PD-1抗原結(jié)合后激活患者的抗腫瘤細(xì)胞免疫[5]、在此過(guò)程中機(jī)體抗腫瘤免疫系統(tǒng)重建并伴有NLR的改變有關(guān)[20]。NLR0、NLR1是本研究中接受第1次及第2次治療后的NLR值,本研究中NLR0的中位閾值為5.84,NLR1的中位閾值數(shù)為4.52,而NLR2的中位閾值數(shù)為3.08,在治療過(guò)程中隨著治療次數(shù)的增多出現(xiàn)NLR的中位數(shù)逐漸下降。這可能與隨著免疫治療次數(shù)的增多機(jī)體抗腫瘤免疫系統(tǒng)出現(xiàn)重建有關(guān),即淋巴細(xì)胞逐漸增多、中性粒細(xì)胞逐漸減少。NLR升高表示淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞增多,從而抑制宿主免疫反應(yīng),血液NLR升高可能暗示炎癥細(xì)胞存在于腫瘤微環(huán)境中,導(dǎo)致免疫逃逸或免疫干預(yù)[28]。

本研究發(fā)現(xiàn),卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療后的低NLR2是ESCC患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療效果的有利因素。本研究結(jié)果表明NLR2較TPS可以更好地預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療效果及預(yù)后,且NLR與TPS相比具有簡(jiǎn)便、易得的優(yōu)點(diǎn)。

本研究中仍存在一些局限性。首先,本研究?jī)H為單中心回顧性分析,樣本量小,同時(shí)不可避免地存在一些偏倚和混雜因素。因此所得結(jié)論需進(jìn)一步隨機(jī)的、大樣本量的前瞻性臨床研究來(lái)證實(shí)。雖然有些不足,但本研究得出了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療ESCC治療效果優(yōu)于單純化療、安全性良好的結(jié)論,另外提供了一種簡(jiǎn)單、方便、無(wú)創(chuàng)的生物標(biāo)志物(NLR2)來(lái)預(yù)測(cè)ESCC患者對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療的反應(yīng),這可能有助于發(fā)展個(gè)體化治療。

卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療中晚期ESCC患者的ORR、DCR、PFS、OS等指標(biāo)相比單純化療患者均有所提高,患者生存時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng),且安全性在可接受范圍之內(nèi)。另外,本研究探索NLR與卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療療效之間的關(guān)系,確定NLR2是卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療ESCC的療效預(yù)測(cè)因子。