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首次療效評(píng)估中腫瘤最長(zhǎng)徑之和變化對(duì)晚期肝內(nèi)膽管癌化療患者生存預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

2023-11-01 06:25:22董雨龍陶晨潔陳熙昀袁振剛
關(guān)鍵詞:膽管癌中位化療

董雨龍, 陶晨潔, 婁 成, 陳熙昀, 魏 煒, 韓 琴, 袁振剛

(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院腫瘤科,上海 200438)

肝內(nèi)膽管癌是一種復(fù)雜的上皮惡性腫瘤[1],肝內(nèi)第二常見的惡性腫瘤,僅次于原發(fā)性肝癌[2-3],其發(fā)病率占原發(fā)性肝惡性腫瘤的10%-15%[4-5]。近些年肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率逐年上升[6-7]。相比肝細(xì)胞癌,肝內(nèi)膽管癌的惡性程度更高,預(yù)后更差[1,8]。根治性手術(shù)切除仍然是目前是肝內(nèi)膽管癌唯一可能治愈的方法[9-10]。但早期肝內(nèi)膽管癌往往缺乏明顯癥狀,大多數(shù)患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已進(jìn)入晚期,失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。即使可手術(shù)的患者,術(shù)后的復(fù)發(fā)率也很高,達(dá)到50-60%[11],總體5年的生存率也只有25%-31%[12]。對(duì)于不可切除的局晚期或晚期肝內(nèi)膽管癌患者,目前NCCN和CSCO等指南推薦一線治療方案是以含吉西他濱的化療方案為主[13-14]。晚期肝內(nèi)膽管癌整體的治療過程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),時(shí)間跨度大。因此,臨床上在治療過程中迫切需要相關(guān)的指標(biāo)準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道晚期肝內(nèi)膽管預(yù)后的指標(biāo),常見的如腫瘤標(biāo)志物CA199等[15-16]。但CA199本身是一種分布于肝、膽道、胰腺、胃腸等多種器官組織細(xì)胞表面的糖脂質(zhì)。同時(shí)也受黃疸、炎癥等多種因素的影響[17],對(duì)肝內(nèi)膽管癌預(yù)后價(jià)值存在一定的偏差。而腫瘤最大徑之和(sum of the largest tumor diameters, SLD)的變化能客觀反映腫瘤浸潤(rùn)范圍和生長(zhǎng)速度的重要依據(jù)[18]。因此,實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1被制定和應(yīng)用于評(píng)估實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn),將療效分為4種,即完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、病情穩(wěn)定(stable response, SD)和病情進(jìn)展(progressive response, PD)。首次療效評(píng)估在晚期肝內(nèi)膽管癌一線治療過程中非常重要,不同的療效結(jié)果直接影響到患者后續(xù)的治療策略以及對(duì)治療的信心和依從性等。但目前關(guān)于晚期肝內(nèi)膽管癌化療后療效與生存的預(yù)后相關(guān)性研究較少。本研究旨在探討晚期肝內(nèi)膽管癌接受一線化療后首次療效結(jié)果對(duì)患者生存預(yù)后的價(jià)值,為肝內(nèi)膽管癌的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集了2018年10月—2022年12月海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院107例晚期肝內(nèi)膽管癌患者的數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)如下: (1) 結(jié)合病理組織學(xué)及影像學(xué)檢查明確診斷為晚期肝內(nèi)膽管癌(基本上所有患者存在淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移);(2) 接受不同的姑息性一線化療方案,主要以吉西他濱為主;(3) 基于增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI等檢查,有可測(cè)量腫瘤大小;(4) ECOG評(píng)分≤2分;(5) 有完整與腫瘤相關(guān)性的OS,排除車禍等意外死亡。最終分析的排除標(biāo)準(zhǔn)如下: (1) 同時(shí)合并其他的惡性腫瘤;(2) 影像學(xué)上不可測(cè)量的病灶;(3) 一線化療前和化療過程中出現(xiàn)感染、黃疸、血栓形成、外傷、嚴(yán)重心、肝、腎等功能不全等;(4) 同時(shí)聯(lián)合放療、介入等局部治療;(5) 除外聯(lián)合免疫治療的患者;(6) ECOG評(píng)分≥3分。

1.2 腫瘤大小測(cè)量

(1) 基于胸部CT、腹部增強(qiáng)CT或MRI等影像學(xué)檢查,患者基線采用增強(qiáng)CT或MRI檢查,一線評(píng)估療效時(shí)對(duì)應(yīng)的采用增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI進(jìn)行對(duì)比腫瘤大小;(2) 本研究納入的病例均有可測(cè)量的病灶,每個(gè)器官選取不超過2個(gè)靶病灶,最多不超過5個(gè)靶病灶(雙器官被認(rèn)為是同一器官,如肺、腎、腎上腺),轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)大小至少15 mm以上為靶病灶;(3) 基于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1,本研究中將首次療效評(píng)估中對(duì)比前后腫瘤大小,將腫瘤SLD縮小至少超過30%為SLD(1)組;SLD增加至少超過20%納入SLD(3)組;介于兩者之間的為SLD(2)組。

1.3 化療方案

主要的治療方案如下。(1) GP方案: 吉西他濱1 000 mg/m2,第1、8天靜滴;順鉑40 mg/m2,第1、8天靜滴,21 d為1個(gè)周期。(2) Gemox方案: 吉西他濱1 000 mg/m2,第1、8天靜滴;奧沙利鉑130 mg/m2,第1天靜滴,21 d為1個(gè)周期。(3) GS方案: 吉西他濱1 000 mg/m2,第1、8天靜滴;替吉奧根據(jù)體表面積給藥,<1.25 m2,每次40 mg口服,2次/日;1.25-1.5 m2,每次50 mg口服,2次/日;>1.5 m2,每次60 mg口服,2次/日,連續(xù)服用14 d,停用7 d,21 d為1個(gè)周期。

1.4 觀察內(nèi)容

年齡、性別、乙肝病毒感染、血管侵犯、腫瘤分化、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase, ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、白蛋白(albumin, ALB)、SLD、CA199、D-二聚體(D-dimer)、總生存時(shí)間(overall survival, OS)等數(shù)據(jù)。平均在化療后2個(gè)月左右進(jìn)行首次療效評(píng)估。主要基于增強(qiáng)CT或增強(qiáng)磁共振等影像檢查結(jié)果和Recist1.1版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。我們將化療前后療效分為3組即SLD(1)、SLD(2)和SLD(3)組。同時(shí),為了進(jìn)一步分析療效與生存預(yù)后的影響,依據(jù)化療前后SLD(2)的變化,將SLD(2)組分為2部分,其中SLD(2+)表示對(duì)比基線SLD從0增加至20%;SLD(2-)表示SLD從0縮小至30%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,分類變量的頻率分布采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。使用Kaplan-Meier法繪制OS生存曲線,log-rank檢驗(yàn)評(píng)估各組間曲線的顯著性差異。采用使用單因素和多因素分析Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)OS進(jìn)行分析,兩側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本特征

回顧性納入107例晚期肝內(nèi)膽管癌患者進(jìn)入本研究。其中女性39例(36.4%),男性68例(73.6%)。年齡范圍為29-77歲,患者中位年齡為55歲。根據(jù)RECIST1.1版實(shí)體瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),平均2個(gè)月左右評(píng)估SLD變化,其中PR患者18例,SD患者54例,PD患者35例,尚無CR患者。根據(jù)受試者工作特征(ROC)曲線分析CA199和D-二聚體,CA199和D-二聚體最佳截?cái)嘀捣謩e為380 U/mL和1.29 mg/L,其他一般情況及臨床指標(biāo)詳見表1。

表1 不同化療療效組與臨床基本特征指標(biāo)比較

2.2 不同療效組的患者與生存分析

SLD(1)組的中位OS為16.3個(gè)月,SLD(2)組的為13.2個(gè)月,SLD(3)組的為7.4個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。SLD(1)組中6、12、24個(gè)月的生存率分別為100%、72.2%和16.7%;SLD(2)中6、12、24個(gè)月的生存率分別為90.7%、53.7%和7.4%;SLD(3)組中6、12、24個(gè)月的生存率分別為57.1%、20%和0%(圖1)。為進(jìn)一步分析療效與生存預(yù)后的關(guān)系,我們依據(jù)化療前后SLD的變化,將SLD(2)組分成2組?;熀骃LD從0%減小至30%的這部分患者納入到SLD(2-)組,而將化療后SLD從0%增大至20%的這部分患者納入到SLD(2+)組。對(duì)于SLD縮小的這部分患者,SLD(2-)和SLD(1)組的中位OS分別為13.9個(gè)月和16.4個(gè)月,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.053)。然而,對(duì)于SLD(2+)和SLD(3)組的中位OS分別為11.3個(gè)月和7.4個(gè)月,差異存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012),見圖2。

圖1 不同化療療效分組的生存曲線

圖2 SLD(2)增大和縮小組化療療效分組的生存曲線

2.3 單因素和多因素Cox分析

對(duì)接受化療的患者的生存情況進(jìn)行隨訪,最長(zhǎng)時(shí)間36個(gè)月。Cox回歸模型顯示,單因素分析結(jié)果表明血管侵犯(HR=1.519,95%CI: 1.035-2.231,P=0.033)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(HR=1.696,95%CI: 1.086-2.649,P=0.020)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(HR=1.763,95%CI: 1.160-2.678,P=0.008)、總膽紅素(HR=2.374,95%CI: 1.366-4.127,P=0.002)、CA199(HR=1.703,95%CI: 1.112-2.608,P=0.014)、D-二聚體(HR=1.826,95%CI: 1.225-2.723,P=0.003)、SLD(1)組(HR=0.488,95%CI: 0.287-0.828,P=0.008)、SLD(3)組(HR=2.924,95%CI: 1.914-4.465,P<0.001)與患者OS相關(guān),見表2。多因素分析顯示CA199(HR=2.084,95%CI: 1.359-3.194,P=0.001)、D-二聚體(HR=1.822,95%CI: 1.140-2.911,P=0.012)、SLD(1)組(HR=0.564,95%CI: 0.321-0.991,P=0.046)、SLD(3)組(HR=3.012,95%CI: 1.873-4.842,P<0.001)是OS的獨(dú)立預(yù)后影響因素,見表3。

表2 單因素Cox分析臨床特征與化療后患者生存之間的關(guān)系

表3 多因素Cox分析臨床特征與化療后患者生存之間的關(guān)系

3 討 論

近些年來,腫瘤大小在多種惡性腫瘤中作為判斷患者的預(yù)后的重要因素之一。WHO及RECIST1.1等腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將T分期納入其中,也體現(xiàn)了腫瘤大小對(duì)評(píng)估患者的病情及預(yù)后的重要性。腫瘤體積的大小表現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的范圍,在一定程度上體現(xiàn)了腫瘤的生物學(xué)性質(zhì),也是肝內(nèi)膽管癌治療后療效評(píng)估的重要客觀依據(jù)[18]。治療前后SLD的增大或縮小直接影響到腫瘤侵犯的廣度和深度,從理論上說腫瘤體積越大,侵犯正常組織的范圍也越大,對(duì)患者的預(yù)后也越差[19-21]。反之預(yù)后則越好。相關(guān)研究表明在結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中,腫瘤的長(zhǎng)徑大小與組織學(xué)分期正相關(guān),而與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[22-23]。這與本研究結(jié)果類似。但這些研究是以基線腫瘤大小來預(yù)測(cè)患者預(yù)后,缺乏動(dòng)態(tài)觀察腫瘤大小的變化對(duì)患者預(yù)后的影響。然而,動(dòng)態(tài)評(píng)估腫瘤大小對(duì)患者預(yù)后影響的這一類的文章非常少,尤其是膽道腫瘤中。因此,本研究進(jìn)一步探究化療前后SLD的變化對(duì)晚期肝內(nèi)膽管癌預(yù)后生存的影響。

在本研究中,共納入了107例晚期一線肝內(nèi)膽管癌患者,接受了不同化療方案進(jìn)行治療。通過首次化療后療效評(píng)估結(jié)果,發(fā)現(xiàn)SLD(1)組的晚期肝內(nèi)膽管癌患者的中位生存時(shí)間明顯較前SLD(2)和SLD(3)組延長(zhǎng),同時(shí)也發(fā)現(xiàn)患者6、12、24個(gè)月的OS率也明顯優(yōu)于SLD(2)組和SLD(3)組。在單因素和多因素Cox分析結(jié)果中,SLD(2)組和SLD(3)組差異都顯示出明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示為獨(dú)立的預(yù)后因素。而SLD(2)組并沒有顯示明顯的差異。為進(jìn)一步觀察化療前后SLD的變化與OS預(yù)后的影響,本研究將SLD(2)組分為SLD(2-)和SLD(2+)兩組。在SLD增大范圍內(nèi),SLD(2+)組和SLD(3)組的中位OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示腫瘤侵犯的范圍越大,患者的生存預(yù)后越差。而在SLD縮小的范圍內(nèi),SLD(2-)組和SLD(1)組沒有明顯地顯示腫瘤縮小的程度與患者的生存預(yù)后相關(guān)。對(duì)于SLD(3)組和SLD(2+)組患者存在明顯的差異,筆者推測(cè)可能由于腫瘤體積增大或數(shù)量增多,增加了梗阻性黃疸、肝功能不全、腸梗阻等并發(fā)癥的發(fā)生概率,一定程度上阻礙了后續(xù)的治療進(jìn)程。同時(shí)病情惡化的程度也可能加重了患者的心理負(fù)擔(dān),影響到后續(xù)治療的信心。而對(duì)SLD(2-)組和SLD(1)組這部分患者,筆者分析是可能是較好的治療效果使腫瘤侵犯的范圍縮小,減少或延緩了對(duì)重要組織器官的壓迫,降低了出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥的概率,對(duì)后續(xù)的治療影響較小,導(dǎo)致SLD(2-)組和SLD(1)組患者生存時(shí)間不是很明顯。總體來看,首次療效評(píng)估對(duì)肝內(nèi)膽管癌患者意義重大,SLD(1)組的患者預(yù)后較好,SLD(3)組的患者預(yù)后明顯較差。而對(duì)SLD(2)組的這部分患者要區(qū)分對(duì)待,SLD增大組的患者整體生存預(yù)后比SLD縮小組的預(yù)后要差,但是明顯比SLD(3)組患者的預(yù)后明顯改善。

本研究也存在一些局限性。雖然存在明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn),但首先這是一個(gè)可能涉及混雜的因素的單中心回顧性研究。此外,因?yàn)閲?yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn),盡量減少干擾因素,但同時(shí)也限制了總體的樣本量;另外,不同的化療藥物可能會(huì)影響到療效,引起結(jié)果的偏倚。但綜合不同的化療方案導(dǎo)致的首次療效變化更能體現(xiàn)出它對(duì)晚期膽管癌預(yù)后的意義。筆者觀測(cè)到首次療效評(píng)估中的SLD縮小>30%和SLD增加>20%是晚期肝內(nèi)膽管癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。因此,對(duì)于晚期肝內(nèi)膽管癌患者的治療,尤其是一線治療,要重視化療的方案的制定及首次化療后療效評(píng)估后的結(jié)果。對(duì)于SLD增加的患者,需要差別對(duì)待,應(yīng)盡早調(diào)整后續(xù)的治療方案??梢?這一指標(biāo)為晚期肝內(nèi)膽管癌患者的治療和預(yù)后提供了一個(gè)新的方向,幫助臨床醫(yī)生預(yù)判病情發(fā)展趨勢(shì),制定相應(yīng)的治療方案及隨訪計(jì)劃。

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