徐曉東

心力衰竭（heart failure, HF）是各種心臟疾病的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)或終末階段。射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF）定義為左心室射血分?jǐn)?shù)低于40%，約占心力衰竭患者的一半。據(jù)估計(jì)，2014 年全球至少有2 600 萬(wàn)人受HF 的影響，中國(guó)HF 患病人數(shù)約800 萬(wàn)[1-2]。隨著中國(guó)人口老齡化的加劇，HF 患者的人數(shù)將增加[3]，每年中國(guó)花費(fèi)的與HF 相關(guān)的直接和間接總成本約為54 億美元，HF 住院治療將占總費(fèi)用的80%[3]，因此降低患者的住院次數(shù)可減輕醫(yī)療保障系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。達(dá)格列凈是一種高選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑[4]。DAPA-HF試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈能減少HFrEF 患者的心血管死亡發(fā)生和住院次數(shù)[5-6]。然而，添加達(dá)格列凈治療HFrEF將使治療費(fèi)用大幅上升，這將限制藥物的使用。成本-效用分析是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)最常用的方法，通過(guò)比較不同干預(yù)措施下單位健康產(chǎn)出（生理參數(shù)、功能狀態(tài)、傷殘調(diào)整生命年等）所消耗的成本，決策者可以從多種備選方案中選擇最優(yōu)干預(yù)策略。迄今為止，仍然缺乏對(duì)中國(guó)HFrEF 人群標(biāo)準(zhǔn)治療中添加達(dá)格列凈的成本-效用分析。因此，本研究著眼于中國(guó)醫(yī)療環(huán)境中的HFrEF 患者，旨在評(píng)估治療過(guò)程中是否添加達(dá)格列凈對(duì)醫(yī)療保健成本和效果的影響。通過(guò)從支付者的角度出發(fā)，對(duì)患者在標(biāo)準(zhǔn)治療中添加達(dá)格列凈與不添加達(dá)格列凈的醫(yī)療成本進(jìn)行估算，為醫(yī)療管理決策提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 構(gòu)建模型

本研究構(gòu)建一個(gè)兩狀態(tài)的Markov 模型進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)來(lái)比較標(biāo)準(zhǔn)治療方案中添加達(dá)格列凈的成本-效用（圖1）。該模型包含兩種狀態(tài)-穩(wěn)定期和死亡（心血管死亡和非心血管死亡），其中死亡狀態(tài)為吸收態(tài)，由于HF 疾病發(fā)展的特點(diǎn)，在HF 穩(wěn)定期的患者中，如果病情惡化，可能導(dǎo)致住院并最終因病在醫(yī)院內(nèi)逝世[7]。為了研究此人群的預(yù)期壽命，在本研究中，模擬了10 年的時(shí)間，將其分為40 個(gè)周期，每個(gè)周期為3 個(gè)月（90 d）。本研究采用5%的年貼現(xiàn)率，對(duì)長(zhǎng)期成本和健康效用值進(jìn)行貼現(xiàn)。此外，半周期校正法用來(lái)防止過(guò)高的成本和效用值。

圖1 Markov 轉(zhuǎn)移狀態(tài)模型

1.2 臨床資料

本研究臨床資料來(lái)自DAPA-HF 試驗(yàn)[5]，納入4 744 例患者（心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ），其中達(dá)格列凈組2 373 例，安慰劑組2 371 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）患者年齡不小于18 歲；2）有2 個(gè)月以上的HFrEF 確診病史；3）射血分?jǐn)?shù)在12 個(gè)月內(nèi)≤40%；4）氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）近期服用或耐受SGLT2 抑制劑；2）收縮壓低于95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；3）Ⅰ型糖尿??；4）估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）（或腎功能快速下降）[8]。本研究進(jìn)入模型的患者年齡為66 歲，與DAPA-HF 試驗(yàn)[5]人群一致。

1.3 臨床事件轉(zhuǎn)移概率

達(dá)格列凈組和對(duì)照組的心血管死亡事件和HF住院事件的相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)源DAPA-HF 試驗(yàn)。心血管死亡發(fā)生率分別是9.6%和11.5%，HF 住院發(fā)生率為9.7%和13.4%[5]。按年齡分布的非心血管疾病死亡均來(lái)自《2020 年中國(guó)死因監(jiān)測(cè)數(shù)集》[9]。從132 家參與醫(yī)院登記的13 687 例初次出院診斷為HF 的患者中前瞻性收集數(shù)據(jù)中獲得 HF 的院內(nèi)死亡率為4.1%[10]。通過(guò)公式r= -1/tln(1-S)，P=1-e^(-r*T)，（S為隨訪時(shí)間內(nèi)臨床事件發(fā)生率，t為隨訪時(shí)間，P為T(mén)時(shí)間內(nèi)的轉(zhuǎn)移概率），將事件發(fā)生率轉(zhuǎn)化為每3 個(gè)月轉(zhuǎn)移概率[11-12]。見(jiàn)表1。

表1 模型輸入的相關(guān)參數(shù)

1.4 成本和效用

由于間接成本和隱性成本在真實(shí)世界很難統(tǒng)一計(jì)算，因此，基于衛(wèi)生系統(tǒng)的視角，本研究只分析直接醫(yī)療成本。在本研究模型中，將HF 住院費(fèi)用、標(biāo)準(zhǔn)治療費(fèi)用以及達(dá)格列凈費(fèi)用納入成本范疇。HF住院的平均費(fèi)用來(lái)源于《中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒2020》[13]。HFrEF 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療成本來(lái)源于國(guó)家索賠樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，按照5%的年貼現(xiàn)率轉(zhuǎn)換為2022 年成本844.53 元[14]，考慮到DAPA-HF 試驗(yàn)人群有10%服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，根據(jù)2022 年最新藥品定價(jià)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦3.18 元/100 mg，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)（200 mg，2 次/d），本研究估算出標(biāo)本治療方案成本浮動(dòng)范圍，達(dá)格列凈4.36 元/10 mg，計(jì)算出達(dá)格列凈3 個(gè)月的治療成本為392.4 元。見(jiàn)表1。HFrEF患者的健康效用值因其不同狀態(tài)而異，這些效用值來(lái)源于已發(fā)表文獻(xiàn)[15]對(duì)于HFrEF 患者的相關(guān)研究。HFrEF 患者的每次住院事件均使用-0.1 的一次性效用[16]。

1.5 結(jié)局指標(biāo)

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)包括總成本、總質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）和增量成本-效果比（ICER），ICER 是經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估中常用的匯總指標(biāo)，通過(guò)將增量成本除以干預(yù)措施（達(dá)格列凈加標(biāo)準(zhǔn)治療）和對(duì)照物（僅標(biāo)準(zhǔn)治療）之間健康效用值的增量變化來(lái)確定。因此，它反映了每單位健康收益的凈成本。鑒于目前我國(guó)缺乏固定的成本-效益閾值，推薦采用ICER 與人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）進(jìn)行比較。為此，本研究引用我國(guó)1 倍人均GDP 作為成本-效用閾值[17]。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局公布的我國(guó)2022 年人均GDP 為85 698 元，故本研究的成本-效用閾值設(shè)定為85 698 元/QALY[18]。

1.6 敏感性分析

概率敏感性分析則通過(guò)對(duì)多個(gè)參數(shù)進(jìn)行隨機(jī)變動(dòng)，統(tǒng)計(jì)不同情況下模型輸出結(jié)果的概率分布，進(jìn)一步檢驗(yàn)?zāi)Ｐ驮诓淮_定性條件下的可靠性和精度。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)估模型的穩(wěn)健性，為實(shí)際應(yīng)用提供可行性依據(jù)。獲得不同的ICER 值，評(píng)估該參數(shù)對(duì)模型穩(wěn)定的影響。模型參數(shù)的上限值和下限值來(lái)源于其95%置信區(qū)間或假設(shè)的合理變化范圍（概率和醫(yī)療費(fèi)用參數(shù)的變化范圍為±10%和±20%）（表1），所得ICER 值以旋風(fēng)圖表示。

采用蒙特卡洛模擬技術(shù)實(shí)現(xiàn)概率敏感性分析，對(duì)建立的模型進(jìn)行了1 000 次運(yùn)行。其中成本參數(shù)服從Gamma 分布，效用參數(shù)和轉(zhuǎn)移概率參數(shù)服從Beta分布。最后，通過(guò)繪制成本-效果可接受曲線和ICER平面散點(diǎn)圖的方式展現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 模型驗(yàn)證

根據(jù)DAPA-HF 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)18 個(gè)月的模型運(yùn)轉(zhuǎn)，預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組的心血管死亡率和HF 住院率分別為8.2%和8.0%，對(duì)照組的心血管死亡率和HF 住院率則分別為10.9%和11.0%。此外，達(dá)格列凈組和對(duì)照組的中位生存時(shí)間分別為10.25 年和7.25 年。

2.2 成本-效用分析

達(dá)格列凈組在40 個(gè)周期后的總效用值為4.80 QALYs，比對(duì)照組高0.46 QALYs，達(dá)格列凈組總成本為33 662.91 元，比對(duì)照組高9 976.01 元，達(dá)格列凈組與對(duì)照組相比的ICER 為21 649.33 元/QALY，低于成本-效用閾值85 698 元/QALY，標(biāo)準(zhǔn)治療方案中添加達(dá)格列凈治療HFrEF 具有成本-效益。HFrEF患者額外使用達(dá)格列凈18 個(gè)月時(shí)開(kāi)始具有成本-效益。

2.3 不確定性分析

達(dá)格列凈組與對(duì)照組的單因素敏感性分析結(jié)果如圖2 所示，對(duì)照組的心血管死亡下限值對(duì)ICER 值影響最大，其次是標(biāo)準(zhǔn)治療方案成本下限值，但I(xiàn)CER值始終小于成本-效用閾值85 698 元/QALY，其他參數(shù)對(duì)ICER 值影響較小。

圖2 單因素敏感性分析旋風(fēng)圖

針對(duì)HFrEF 患者，以達(dá)格列凈進(jìn)行治療將表現(xiàn)出顯著的成本-效益（圖3）。尤其是當(dāng)成本-效用閾值定于85 698 元/QALY 時(shí)，70.4%患者經(jīng)達(dá)格列凈治療后所獲得的成本-效益顯著高于該閾值。圖4 中呈現(xiàn)了ICER 的散點(diǎn)變量，斜線即表示成本-效用閾值。而大部分散點(diǎn)變量在第一象限范圍內(nèi)，并均低于成本-效用閾值線，即低于我國(guó)國(guó)民的平均意愿支付值。這進(jìn)一步展示了概率敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果的高度一致性，同時(shí)證實(shí)了采用達(dá)格列凈進(jìn)行治療的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。

圖3 達(dá)格列凈組對(duì)比對(duì)照組在不同成本-效用閾值下的成本-效果可接受曲線

圖4 達(dá)格列凈組對(duì)比對(duì)照組的ICER 平面散點(diǎn)圖

3 討論

本研究結(jié)合中國(guó)醫(yī)療環(huán)境和經(jīng)濟(jì)地位，發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案添加達(dá)格列凈治療中國(guó)HFrEF 患者時(shí)更具成本-效益，其ICER 值21 649.33 元/QALY 明顯小于成本-效用閾值（85 698 元/QALY），使用達(dá)格列凈18 個(gè)月時(shí)開(kāi)始具有成本-效益。經(jīng)過(guò)一系列敏感性分析的驗(yàn)證，本模型的穩(wěn)定性較佳。綜上所述，本研究為決策者和醫(yī)療健康保險(xiǎn)支付者提供了達(dá)格列凈有價(jià)值的量化評(píng)估。

在單因素敏感性分析中，對(duì)照組的心血管死亡下限值對(duì)ICER 值影響最大，因?yàn)镈APA-HF 研究[5]最大的發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈能降低HFrEF 患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比[95%CI]：0.82[0.69～0.98]），可為達(dá)格列凈治療HFrEF 提供最充足的證據(jù)。其次是標(biāo)準(zhǔn)治療方案成本下限值，但I(xiàn)CER 值始終小于1 倍人均GDP?？偟膩?lái)說(shuō)，本研究的模型是穩(wěn)定可靠的。

考慮到達(dá)格列凈在治療HFrEF 的普遍推廣，決策制定者必須權(quán)衡達(dá)格列凈的額外獲益是否值得。歐洲國(guó)家已對(duì)達(dá)格列凈治療HFrEF 進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。在英國(guó)、西班牙和德國(guó)進(jìn)行的研究表明，在HFrEF 患者的治療中添加達(dá)格列凈更具成本-效益，其ICER 值為8 112～11 298 美元，添加達(dá)格列凈具有經(jīng)濟(jì)性的概率為91%～97%，住院費(fèi)用約10 000 美元，成本-效用閾值為30 000～50 000 美元/QALY[19-22]。鑒于中國(guó)特色的醫(yī)療體系和經(jīng)濟(jì)制度，其他國(guó)家成本-效用分析并不適合中國(guó)基本國(guó)情。因此，本研究在進(jìn)行概率敏感性分析時(shí)，針對(duì)成本-效用閾值為85 698 元/QALY，引入達(dá)格列凈具有經(jīng)濟(jì)性的概率較低僅有70.4%，這一結(jié)論是可以被理解的。

糖尿病與HF 密切相關(guān)，估計(jì)有10%的糖尿病患者罹患HF，其是糖尿病患者最常見(jiàn)的心血管并發(fā)癥，糖尿病伴HF 患者的預(yù)后較無(wú)HF 糖尿病患者差[23-29]。不同年齡人群（＜55 歲、55～64 歲、65～74 歲、≥75 歲）使用達(dá)格列凈均可顯著降低心血管死亡或HF惡化風(fēng)險(xiǎn)的13%、29%、24%、32%[30]。HF 是一種慢性疾病，隨著接受達(dá)格列凈聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案時(shí)間延長(zhǎng)，其越具成本-效益。而且與二甲雙胍、格列美脲相比，達(dá)格列凈治療中國(guó)2 型糖尿病患者具有成本-效益，添加達(dá)格列凈治療HF 伴2 型糖尿病患者，可顯著節(jié)省糖尿病和HF 的護(hù)理成本[31-32]。

此外，達(dá)格列凈能降低HFrEF 患者心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)和因HF 再住院風(fēng)險(xiǎn)分別為18%和30%，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能降低HFrEF 患者的心血管死亡和HF 住院風(fēng)險(xiǎn)分別為20%和21%[5,33]。盡管沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較達(dá)格列凈和沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFrEF 患者的臨床影響，但各自降低心血管死亡和HF 住院風(fēng)險(xiǎn)相似。對(duì)于收入較低或中低收入患者，達(dá)格列凈是第一選擇藥物。

局限性：1）嚴(yán)重HF 患者往往會(huì)導(dǎo)致腎臟或肝臟疾病的發(fā)生，本模型沒(méi)有考慮這些疾病產(chǎn)生的成本和效用值；2）本研究參數(shù)來(lái)源于多篇文獻(xiàn)，造成一定的發(fā)表偏倚；3）本研究假設(shè)無(wú)論是否發(fā)生不良事件，患者均能耐受每種藥物的推薦劑量；4）本研究未考慮其他可治療方案，如手術(shù)治療、藥物轉(zhuǎn)換等；5）在模型中，本研究采用了固定不變的轉(zhuǎn)移概率，并未考慮年齡分布對(duì)結(jié)果的影響。然而，根據(jù)前人的研究，隨著年齡的增加，達(dá)格列凈的臨床效益也隨之增加[30]，提示本研究的分析結(jié)果可能存在保守性。

綜上所述，在我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上添加達(dá)格列凈治療HFrEF 極具成本-效益。