申高 邱宏 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要： 對皮膚光老化及皺紋治療的光電類設(shè)備的作用機(jī)制、產(chǎn)品類型進(jìn)行梳理，并結(jié)合已獲醫(yī)療器械注冊證設(shè)備的性能參數(shù)、適用范圍等批準(zhǔn)情況及最新發(fā)布的指導(dǎo)原則，提出并總結(jié)此類產(chǎn)品的審評關(guān)注點(diǎn)。以期對該類產(chǎn)品的監(jiān)管提供參考。

近年來隨著醫(yī)療美容行業(yè)的蓬勃發(fā)展及醫(yī)療科技的進(jìn)步，激光、強(qiáng)脈沖光、射頻等光電類醫(yī)療器械因其治療時間短、疼痛度較低、恢復(fù)期短、見效快等優(yōu)點(diǎn)在醫(yī)療美容領(lǐng)域的應(yīng)用越來越受青睞。改善皮膚光老化、減輕皺紋是大眾關(guān)注度較高的醫(yī)療美容項(xiàng)目，但這些項(xiàng)目亂象叢生，投訴不斷，因此規(guī)范這些醫(yī)療器械的注冊申報尤為重要。

1.皮膚老化及醫(yī)療美容光電類醫(yī)療器械概況

1.1 皮膚老化因素及改變

皮膚老化是人體衰老的一部分，一般分為由遺傳及不可抗力因素（如重力、內(nèi)分泌及免疫功能隨人體衰老的改變）引起的固有老化（即自然老化或慢性老化），以及由環(huán)境因素（如紫外線、吸煙、風(fēng)化、接觸化學(xué)物質(zhì)）引起的外源性老化。由于日光中紫外線長期反復(fù)的照射是環(huán)境中影響皮膚老化的最重要因素，因此，外源性老化一般又指光老化[1]。

光老化主要包括三方面的改變：①皮膚質(zhì)地的改變，如皮膚干燥、松弛、細(xì)小皺紋、皮膚松弛、皮膚粗糙、毛孔擴(kuò)大等；②色素性改變，如色素增加或脫失；③血管性改變，如表皮血管擴(kuò)張/斷裂等。光老化的程度基于對皺紋、色斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、彈性組織變性和光化性角化病的綜合判斷。皺紋和松弛是皮膚老化（自然老化和光老化）的主要臨床特征，當(dāng)皮膚受到外界環(huán)境影響，便會形成游離自由基，破壞正常細(xì)胞膜組織內(nèi)的膠原蛋白、活性物質(zhì)，氧化細(xì)胞，從而形成的小細(xì)紋、皺紋[2]。

膠原纖維是皮膚主要的組成結(jié)構(gòu)，它的改變和缺失是老化皮膚上皺紋形成的主要原因。激光皮膚重建重要的機(jī)制是真皮的熱刺激反應(yīng)，真皮組織受到一定刺激后出現(xiàn)新的膠原組織。真皮乳頭層的損傷一般可以改善除嚴(yán)重皺紋以外所有皺紋。

1.2 用于皮膚老化的醫(yī)療美容光電類醫(yī)療器械分類及作用機(jī)制

現(xiàn)用于治療皮膚光老化、改善皺紋的醫(yī)療設(shè)備可以分為三大類：剝脫性激光、點(diǎn)陣激光、非剝脫性激光及其他設(shè)備[3]。剝脫性激光作用的靶目標(biāo)為水，在一定能量密度下，激光光束能經(jīng)過表皮穿透進(jìn)入真皮，通過選擇性光熱作用原理，在皮膚組織中形成熱變性區(qū)，這種損傷會啟動人體的程序化創(chuàng)傷愈合過程，使皮膚獲得重建和重塑[4]。點(diǎn)陣激光作用的靶目標(biāo)為水，通過局灶性光熱作用原理，在一個規(guī)則的空間陣容內(nèi)通過熱的作用造成表皮和真皮組織的許多微觀的損傷，這種點(diǎn)陣狀熱刺激會均勻地啟動皮膚的修復(fù)程序，熱剝脫后的組織區(qū)域會重新注入成纖維細(xì)胞使得膠原新生和表皮重建[5]。非剝脫性激光及其他設(shè)備主要有血管性激光、紅外光激光、強(qiáng)脈沖光及射頻激光。這些設(shè)備的靶目標(biāo)主要為真皮血管、真皮膠原、皮下帶點(diǎn)顆粒和水，通過對真皮的熱刺激效應(yīng)，誘導(dǎo)真皮的膠原增生[6]。不同類別激光和射頻設(shè)備的常用治療參數(shù)舉例見表1～4。

表1. 剝脫性皮膚重建

表2. 點(diǎn)陣皮膚重建

表3. 非剝脫性皮膚重建（激光、強(qiáng)脈沖光）

表4. 非剝脫性皮膚重建（射頻）

在可見光學(xué)產(chǎn)品中，波長不同、光輸出方式不同，其作用的靶組織的光吸收率就不同，產(chǎn)品的參數(shù)有較大的差異。而射頻產(chǎn)品與光學(xué)類產(chǎn)品的作用機(jī)制更加不同，參數(shù)不具可比性。

1.3 適用范圍表述舉例

從藥監(jiān)局網(wǎng)站公開數(shù)據(jù)查詢，目前已獲批的用于皮膚光老化治療及減輕皺紋的醫(yī)用光電設(shè)備的適用范圍表述舉例如下：①摻鉺光纖激光治療機(jī)（1550nm）：用于減輕眼周皺紋；該產(chǎn)品臨床適用于改善痤瘡疤痕、面部和非面部皺紋及色素沉著。②摻釹釔鋁石榴石（Nd:YAG）激光治療機(jī)（1064nm）：該產(chǎn)品用于治療皮膚血管性病變和改善皮膚細(xì)小皺紋；用于減少皺紋；用于良性血管性疾病、良性色素性病變的治療以及改善皺紋。③鉺（Er:YAG）激光治療儀（2940nm）：該產(chǎn)品臨床適用于減輕眼眶、口角等處皺紋。④翠綠寶石激光治療儀（755nm）：可用于治療皮膚血管性疾病、良性色素性疾病以及改善皺紋；用于去除毛發(fā)，改善性治療淺表性良性色素病變及皺紋；用于改善皺紋。⑤二氧化碳激光治療機(jī)（10.6μm）：用于減輕中老年面部細(xì)小皺紋。⑥強(qiáng)脈沖光治療儀（640～1200nm）：用于面部毛細(xì)血管擴(kuò)張的治療；用于治療暗沉皮膚的表皮性色素病變及改善皺紋。⑦激光/強(qiáng)脈沖光治療設(shè)備（2940nm、1064nm、1320nm）適用范圍：該產(chǎn)品1064nm波長用于去除毛發(fā)、改善皺紋、治療良性血管性病變；1320nm波長用于改善皺紋；2940nm波長用于皮膚剝脫、改善皺紋。⑧射頻治療儀：預(yù)期用于皮膚和普外科中非侵入性治療女性的中度到嚴(yán)重的面部皺紋，皮膚類型為Fitzpatrick Ⅰ～Ⅳ；用于改善皮膚皺紋的非侵入性治療；用于面部皮膚組織加熱以改善皮膚皺紋及痤瘡疤痕的侵入式有創(chuàng)治療；該產(chǎn)品用于皮膚組織加熱以改善皮膚皺紋及痤瘡疤痕的非侵入性治療；利用射頻能量作用于患者皮膚，用于改善面部皮膚松弛和皺紋。

皺紋是皮膚光老化其中的一種皮膚改變，在目前已獲批的光電設(shè)備的適用范圍表述中，除了可用于減輕皺紋以外，還可以用來改善皮膚光老化的其他皮膚改變：如用于治療皮膚色素性改變、血管性改變等。

2.審評關(guān)注點(diǎn)

非剝脫性激光及光源設(shè)備治療時光束需通過表皮將能量傳導(dǎo)到真皮引起適度的損傷，損傷后炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子成纖維細(xì)胞趨化因子，誘導(dǎo)激活真皮內(nèi)的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生新的膠原蛋白，從而改變皮膚的外觀。這種方式要盡量避免對表皮的熱損傷，且只對細(xì)小的皺紋效果較好。此類設(shè)備的靶目標(biāo)除了膠原蛋白外，還有色素、血管和水，所以非剝脫性激光皮膚重建系統(tǒng)除了可以用于減輕皺紋以外，還可以用于提高皮膚的紋理、改善皮膚表面的色素沉著、紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張的癥狀。

剝脫性激光除皺技術(shù)是以破壞表皮結(jié)構(gòu)，損傷真皮為治療手段，而達(dá)到延緩皮膚老化，減輕皺紋的目的。這類設(shè)備的靶目標(biāo)為水，這種技術(shù)可用于減輕皺紋，還可用于瘢痕、色素增加性皮膚病及皮膚血管性疾病等疾病的治療。

點(diǎn)陣激光包括非剝脫性和剝脫性，主要基于局灶性光熱作用原理?？梢匝泳彶⒕徑馍踔潦侵斡つw老化的多種狀態(tài)，包括：皺紋、松弛、色素沉著、皮膚粗糙、輪廓改變、皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、彈性喪失等。

目前皮膚病學(xué)教材以及已批準(zhǔn)的產(chǎn)品適用范圍中對用于皺紋治療的表述繁雜，有“改善皺紋”“減少皺紋”“治療皺紋”“緩解皮膚老化”“減輕皺紋”等?！案纳啤币话阒浮案淖冊星闆r使好一些”，如“改善皺紋”，該詞太過強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的治療效果?！皽p少”是指“減去一部分”更偏向于數(shù)量的變少，但是實(shí)際治療中更多的是皺紋變淺，數(shù)量不一定會減少。“治療”一般用于形容對疾病的干預(yù)手段，由于“皺紋”是否屬于疾病沒有定論，所以用“治療”不妥?！熬徑馄つw老化”中“皮膚老化”包含了太多內(nèi)容，如皺紋、松弛、色素沉積等，擴(kuò)大了產(chǎn)品的臨床應(yīng)用范圍?！皽p輕”是指“減少重量、數(shù)量或程度”，“減輕皺紋”同時包含了皺紋變淺和皺紋數(shù)量減少的意思，因而建議使用“減輕皺紋”用來表述此類產(chǎn)品的適用范圍。

關(guān)于臨床評價，光學(xué)類產(chǎn)品大多可采用同品種對比的路徑。建議選擇激光輸出波長基本一致、激光器類型相近的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。激光器類型相差較大的，例如連續(xù)型和脈沖型激光器不建議作為同品種器械進(jìn)行比對；若產(chǎn)品可輸出多個波長激光（不同時），建議對每個波長分別進(jìn)行闡述并與同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對；若申報產(chǎn)品可同時（含順次發(fā)射）輸出兩個波長激光，建議注冊申請人選擇合適的同品種醫(yī)療器械（輸出的兩種激光波長需分別與申報產(chǎn)品基本一致）并針對同時輸出的激光性能進(jìn)行比對完成臨床評價[7]。而用于治療皮膚松弛，減輕皮膚皺紋，收縮毛孔，緊致、提升皮膚組織等的射頻治療設(shè)備其管理類別為三類，推薦的臨床評價路徑為“臨床試驗(yàn)”[8]。

3.小結(jié)

本文對皮膚光老化及皺紋治療的光電類設(shè)備的作用機(jī)制、產(chǎn)品類型進(jìn)行了梳理，并結(jié)合已獲醫(yī)療器械注冊證設(shè)備的性能參數(shù)、適用范圍等批準(zhǔn)情況及最新發(fā)布的指導(dǎo)原則，提出并總結(jié)了此類產(chǎn)品的審評關(guān)注點(diǎn)。隨著醫(yī)療美容行業(yè)的快速發(fā)展，光電類醫(yī)療器械必將得到更廣泛的應(yīng)用。希望本文對醫(yī)療器械生產(chǎn)商及監(jiān)管人員準(zhǔn)備和審查注冊申報資料提供參考。