吳林蔚 陳虹蓁 賴錦壩 李風梅 李小江 王小良 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 基于醫(yī)療器械法規(guī)和配套指導性文件的更新，根據(jù)現(xiàn)行相關(guān)法規(guī)指南的要求，從注冊審評的角度出發(fā)，對半自動化學發(fā)光免疫分析儀的綜述資料、非臨床資料、產(chǎn)品說明書等方面進行要點分析，以期為企業(yè)申請注冊該類產(chǎn)品時提供參考。

化學發(fā)光免疫分析是將具有高靈敏度的化學發(fā)光測定技術(shù)與高特異性的免疫反應相結(jié)合，將發(fā)光物質(zhì)或酶標記在抗原/抗體上，通過免疫反應從樣本中分離待測組分，再通過加入發(fā)光劑來發(fā)生化學發(fā)光反應，從而顯示分離的待測組分，最后以測定發(fā)光強度得出待測組分的含量，在臨床上用于檢測分析各種抗原、半抗原、抗體、酶、激素、維生素、脂肪酸和藥物等?！夺t(yī)療器械注冊與備案管理辦法》[1]已于2021年10月1日發(fā)布施行，隨后國家藥品監(jiān)督管理局和國家藥品監(jiān)督管理局器審中心相繼發(fā)布相關(guān)的配套指南文件，本文將基于現(xiàn)行相關(guān)法規(guī)指南的要求，從注冊審評的角度出發(fā)，對半自動化學發(fā)光免疫分析儀的綜述資料、非臨床資料、產(chǎn)品說明書等方面進行要點分析，以期為企業(yè)申請注冊該類產(chǎn)品時提供參考。

1.國內(nèi)半自動化學發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品監(jiān)管概況

本文闡述的產(chǎn)品半自動化學發(fā)光免疫分析儀是指以手工或者其他方式完成加樣本、加試劑、混勻、洗滌、孵育等部分或全部流程，然后儀器自動進行測試、計算和報告結(jié)果的化學發(fā)光免疫分析儀。

1.1 管理類別

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》[2]，半自動化學發(fā)光免疫分析儀的管理類別為Ⅱ類，分類編碼為22-04-02。

1.2 產(chǎn)品名稱

參考目前已上市同類產(chǎn)品名稱以及行業(yè)標準YY/T 1174[3]，建議企業(yè)將產(chǎn)品命名為半自動化學發(fā)光免疫分析儀。若有其他命名情形的，企業(yè)需根據(jù)相關(guān)指導原則提交充分且詳細的確定依據(jù)。

1.3 國內(nèi)“半自動化學發(fā)光免疫分析儀”獲批準產(chǎn)品

在國家藥監(jiān)局官網(wǎng)的數(shù)據(jù)查詢頁面查找產(chǎn)品名稱為“半自動化學發(fā)光免疫分析儀”的產(chǎn)品，經(jīng)查可知已獲批準產(chǎn)品共17個，涉及的廠家見表1。17個已獲批準產(chǎn)品均為國產(chǎn)產(chǎn)品，無進口產(chǎn)品。

表1. 國內(nèi)“半自動化學發(fā)光免疫分析儀”獲批準產(chǎn)品

2.半自動化學發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成及功能

2.1 結(jié)構(gòu)組成

該類產(chǎn)品主要由控制模塊、檢測模塊、數(shù)據(jù)處理模塊、顯示及打印模塊組成。

檢測模塊：主要功能是將采集到的光信號轉(zhuǎn)化為可讀取的數(shù)字信號。一般包括以下結(jié)構(gòu)：①光電倍增管或其他高靈敏度傳感器；②傳感器驅(qū)動電路、信號處理電路等外圍電路；③濾光片、反光鏡等光學器件；④測量暗室及其他機械零件。以光電倍增管為例，光信號經(jīng)PMT轉(zhuǎn)化為電信號，再經(jīng)過放大、甄別、分頻等處理，最后轉(zhuǎn)化為計數(shù)值，示意圖見圖1。

圖1. 半自動化學發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成示意圖

控制模塊：一般可分為加樣模塊、孵育模塊、磁分離模塊、液路模塊等模塊，主要功能是控制各運動部件對反應容器實施加試劑、孵育、磁分離清洗等動作過程。一般包括以下結(jié)構(gòu)：①電機、泵、閥、風扇、加熱器件等執(zhí)行元件；②執(zhí)行元件控制電路；③執(zhí)行機械零件；④電源。反應容器一般有單管式和微孔板式，單管式為單孔，僅支持單個測試；微孔板式為多個孔，并拼接成一板，可支持多個測試。

數(shù)據(jù)處理模塊：主要功能是對光信號計數(shù)值進行濃度換算、分析、傳輸，讀取樣本條碼信息，連接實驗室信息管理系統(tǒng)獲取樣本信息及傳輸結(jié)果等。一般包括以下結(jié)構(gòu)：①處理器及外圍電路；②通信網(wǎng)絡；③其他數(shù)據(jù)獲取及處理模塊。

顯示模塊：主要功能是提供人機交互界面，常用的觸控顯示屏，可顯示樣本、試劑、儀器運行狀態(tài)等信息，也可通過顯示屏對儀器進行加載樣本、耗材、開關(guān)機等操作。

打印模塊：主要功能是打印樣本分析結(jié)果報告，常用于熱敏打印機，也可外接其他打印設備。

建議企業(yè)采用圖文形式來說明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成具體情況，并且確保申報材料中不同資料關(guān)于結(jié)構(gòu)組成部件的描述保持一致，例如申請表、綜述資料、說明書等資料。

2.2 工作原理

化學發(fā)光免疫分析一般包括兩個主要部分，分別是免疫反應系統(tǒng)和化學發(fā)光分析系統(tǒng)。一方面，免疫反應系統(tǒng)和放射免疫測定中的抗原抗體反應系統(tǒng)相同；另一方面，化學發(fā)光系統(tǒng)則是利用某些化合物（發(fā)光劑或者發(fā)光底物）經(jīng)過氧化或催化后從基態(tài)躍遷到電子激發(fā)態(tài)，當其衰退到基態(tài)時以發(fā)射光子形式來釋放能量，也即是發(fā)光，然后再利用發(fā)光信號能量儀測量光量子的產(chǎn)額。將發(fā)光物質(zhì)標記在抗原（化學發(fā)光免疫分析）或者抗體上（免疫化學發(fā)光分析），或者酶作用于發(fā)光底物，產(chǎn)生的光量子的強度與待測物的濃度可成比例。

建議企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品實際情況詳細描述產(chǎn)品的工作原理、所使用的方法學以及發(fā)光劑或者發(fā)光底物。

2.3 適用范圍

企業(yè)需明確產(chǎn)品的預期用途，建議至少考慮方法學、樣本類型、定量和/或定性分析等內(nèi)容。方法學應根據(jù)采用的發(fā)光劑類型來明確具體方法；樣本類型包括血漿、血清、尿液等臨床分析常見樣本類型；定量和/或定性分析根據(jù)產(chǎn)品實際情況來確定。企業(yè)還需明確產(chǎn)品預期使用地點例如醫(yī)療機構(gòu)等，以及使用環(huán)境例如空間要求、溫度、濕度、電源要求等。

2.4 產(chǎn)品優(yōu)勢特點

雖然該類產(chǎn)品目前已獲批準產(chǎn)品數(shù)量不多，但基于其自身特點，仍然是部分急診科、社康、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院或其他小型醫(yī)療機構(gòu)的首選。該類產(chǎn)品具有以下特點：①高性價比。首先，從方法上來看，相對于膠體金、免疫熒光這些方法學，該類產(chǎn)品的方法學更優(yōu)和靈敏度更高；其次，相對于全自動化學發(fā)光免疫分析儀，半自動化學發(fā)光免疫分析儀的構(gòu)造更簡單，儀器成本更低，應用環(huán)境要求也更寬松，更容易實現(xiàn)基層推廣；再次，目前市場上陸續(xù)出現(xiàn)了配套該類產(chǎn)品的單人份試劑，避免測試量少而造成浪費。②靈活小巧。該類產(chǎn)品體積小、占地面積小，重量輕、操作簡單。③易于維護。該類產(chǎn)品易損易耗件更少，無需人為頻繁維護，降低了維護成本?；谇笆鰞?yōu)勢，該類產(chǎn)品仍有它獨特的市場需求，不少國產(chǎn)廠家仍然在研發(fā)升級該類產(chǎn)品。

3.非臨床資料

3.1 產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應根據(jù)編寫指導原則要求來編寫，主要包括型號/規(guī)格及其劃分說明、性能指標、檢驗方法等內(nèi)容。

型號/規(guī)格及其劃分說明部分需明確各型號/規(guī)格間的差異，一般建議以表格形式予以說明。此外，還需說明軟件組件的信息，包括軟件名稱、型號規(guī)格（若不適用可省略）、發(fā)布版本、版本命名規(guī)則。

性能指標、檢驗方法可參考YY/T 1174[3]來制定，至少包括測光值重復性、測光值穩(wěn)定性、線性范圍、孔間干擾（不適用于單管式分析儀）、最低響應值、外觀等內(nèi)容。安全要求考慮采用國家/行業(yè)標準GB 4793.1[4]、GB 4793.9[5]和YY 0648[6]。若產(chǎn)品有溫控模塊，還需考慮采用國家標準GB 4793.6[7]。電磁兼容性要求考慮采用國家標準GB/T 18268.1[8]和GB/T 18268.26[9]。軟件功能要求建議根據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》[10]來制定，包括軟件的功能、使用限制、接口、訪問控制、運行環(huán)境（若適用）、性能效率（若適用）等要求，需明確軟件組件全部臨床功能綱要的要求。

3.2 檢驗報告

關(guān)于檢驗報告企業(yè)可以提交自檢報告或者委托檢驗報告。注冊自檢應按國家藥監(jiān)局《關(guān)于發(fā)布＜醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定＞的公告（2021年第126號）》[11]的規(guī)定來執(zhí)行。注冊申請人委托有資質(zhì)的檢驗機構(gòu)檢驗，建議需對受托檢驗機構(gòu)的資質(zhì)、檢驗能力、檢驗范圍進行評價，并提交對檢驗機構(gòu)的評價意見。

3.3 研究資料

3.3.1 產(chǎn)品性能研究

3.3.1.1 各組成模塊性能的研究資料

建議企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成和各主要組成模塊的情況提供詳細的研究資料，至少考慮主要關(guān)鍵模塊如檢測模塊、控制模塊和數(shù)據(jù)處理模塊。

3.3.1.2 臨床項目分析性能的研究資料

建議企業(yè)提供產(chǎn)品代表性臨床項目的分析性能研究資料，考慮產(chǎn)品的方法學、適用的樣本類型、可檢測項目類型等實際情況，采用臨床樣本并選取代表性的臨床項目進行研究，對主要性能進行系統(tǒng)性評估。

3.3.2 軟件

3.3.2.1 軟件研究

企業(yè)需根據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》[10]提供自研軟件研究報告，包括基本信息、實現(xiàn)過程、核心功能、結(jié)論等內(nèi)容，詳盡程度取決于軟件安全性級別（嚴重、中等、輕微）。考慮到該產(chǎn)品軟件分析的結(jié)果對檢測結(jié)果會產(chǎn)生影響，其軟件安全性級別建議至少為中等。此外，還需提交GB/T 25000.51[12]自測報告。

3.3.2.2 網(wǎng)絡安全

含有軟件組件的產(chǎn)品如果具備電子數(shù)據(jù)交換、遠程控制或者用戶訪問功能，企業(yè)還需根據(jù)《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊審查指導原則（2022年修訂版）》[13]要求提供網(wǎng)絡安全研究資料，包括基本信息、實現(xiàn)過程、漏洞評估、結(jié)論等內(nèi)容，詳盡程度取決于軟件安全性級別。

3.4 其他資料

化學發(fā)光免疫分析儀已列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》[14]（以下簡稱“目錄”），而該類產(chǎn)品屬于化學發(fā)光免疫分析儀的范疇，因此，一般情況下該類產(chǎn)品可按免于臨床評價提交其他資料。企業(yè)應按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導原則》[15]的要求提交對比說明資料，證明產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。

產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料，建議重點從結(jié)構(gòu)組成、反應原理、樣本類型等方面進行對比。

產(chǎn)品與《目錄》中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明，對比項目建議重點關(guān)注工作原理、結(jié)構(gòu)組成、性能要求、適用范圍、使用方法等方面。工作原理對比時建議企業(yè)至少明確所使用的方法學、發(fā)光劑或者發(fā)光底物、免疫反應模式、光信號與檢測物質(zhì)濃度的關(guān)系等內(nèi)容。在結(jié)構(gòu)組成對比時應詳細分析兩個產(chǎn)品的組成模塊，建議附上實物圖或者產(chǎn)品示意圖來闡述分析。性能要求對比時參考行業(yè)標準YY/T 1174[3]的要求來逐項進行比對，此外對于產(chǎn)品的其他功能指標、軟件指標也建議詳細列明來對比分析。適用范圍對比時建議重點考慮樣本類型、檢測物質(zhì)類型。使用方法對比時考慮產(chǎn)品的工作環(huán)境、操作人員要求等。對比存在差異時企業(yè)應提交相應的分析研究資料，確保差異不影響產(chǎn)品的安全有效性。

若申請產(chǎn)品不在《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》[14]的產(chǎn)品“化學發(fā)光免疫分析儀”描述范圍之內(nèi)，或無法證明其與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性，則建議按相關(guān)指導原則進行臨床評價。

4.產(chǎn)品說明書

編寫說明書應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》[16]和相關(guān)標準的要求，重點考慮描述以下內(nèi)容：①結(jié)構(gòu)組成。建議企業(yè)采用圖文形式來說明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成具體情況。②工作原理。建議企業(yè)采用圖文形式來詳細描述工作原理。③性能指標。企業(yè)應闡述清楚產(chǎn)品基本參數(shù)、正常工作條件、電氣安全、電磁兼容信息、整機性能指標等內(nèi)容。④使用說明。建議企業(yè)采用圖文形式詳細描述與適配試劑的具體操作方法，同時人機交互界面如何操作也采用圖文形式進行詳細描述。⑤軟件。建議企業(yè)根據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》[10]對軟件的全部功能進行描述，同時明確軟件的發(fā)布版本。若產(chǎn)品還涉及醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全，需根據(jù)《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊審查指導原則（2022年修訂版）》[13]提供網(wǎng)絡安全說明和使用指導。

5.小結(jié)

隨著醫(yī)療器械法規(guī)和配套指導性文件的更新，本文是基于現(xiàn)行相關(guān)法規(guī)指南的要求，分析半自動化學發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品的注冊審評要點，希望為企業(yè)申請注冊該類產(chǎn)品時提供參考以及編寫注冊申報資料起到指導作用。