陳虹蓁 吳林蔚 賴錦壩 陳鈿 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 對(duì)呼吸濕化治療用相關(guān)設(shè)備的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行羅列分析，并從技術(shù)審評(píng)的角度對(duì)該類產(chǎn)品在注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中的問(wèn)題提出建議，以期為生產(chǎn)企業(yè)與注冊(cè)審評(píng)人員提供參考。

在開(kāi)展醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)時(shí)，需根據(jù)申報(bào)資料把握產(chǎn)品安全性、有效性、可靠性并對(duì)其作出綜合評(píng)價(jià)。而作為醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料中的重要組成部分，醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理資料需要能夠完整涵蓋器械技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)管理要素并進(jìn)行技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分析，企業(yè)應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，最終輸出風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，確保綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受的范圍之內(nèi)。新型冠狀病毒肺炎疫情時(shí)期，呼吸濕化治療用相關(guān)設(shè)備臨床需求量驟增，越來(lái)越多的企業(yè)申報(bào)注冊(cè)該類設(shè)備，但該產(chǎn)品在生產(chǎn)環(huán)節(jié)、投入臨床使用時(shí)均存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，如果不加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理，可能會(huì)導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，嚴(yán)重的甚至?xí)＜盎颊呱踩?。因此，本文?duì)呼吸濕化治療用相關(guān)設(shè)備的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行羅列分析，并從技術(shù)審評(píng)的角度，對(duì)該類產(chǎn)品在注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中的問(wèn)題提出建議，以期為生產(chǎn)企業(yè)與注冊(cè)審評(píng)人員提供參考。

1.呼吸濕化治療用相關(guān)設(shè)備常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)

目前我國(guó)現(xiàn)行有效的醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)為YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》[1]，等同采用ISO 14971:2007更正版。歐盟MDR附錄Ⅰ第一章給出了風(fēng)險(xiǎn)管理的詳細(xì)要求。由于GB/T 42062-2022《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》將在2023年11月1日實(shí)施。

本文主要根據(jù)GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》[2]，對(duì)呼吸濕化治療相關(guān)設(shè)備（如呼吸濕化治療儀、空氧混合器、醫(yī)用呼吸道濕化器及其配套使用的附件等）的已知或可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定，產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)至少應(yīng)包括以下的主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（詳見(jiàn)表1）。

表1. 產(chǎn)品主要危害因素

表1所列出的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、危害僅為與產(chǎn)品密切相關(guān)的部分，并不能代表設(shè)備的全部風(fēng)險(xiǎn)。申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)自身的質(zhì)量管理體系要求，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)評(píng)估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并建立起科學(xué)全面的風(fēng)險(xiǎn)分析與管理制度，進(jìn)而避免較大程度的風(fēng)險(xiǎn)及危害的發(fā)生。企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。針對(duì)產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對(duì)措施，確保風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度。

2.呼吸濕化治療相關(guān)設(shè)備在二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)中常見(jiàn)問(wèn)題建議

由于企業(yè)對(duì)法規(guī)的理解深度不夠，注冊(cè)申報(bào)資料質(zhì)量參差不齊，出現(xiàn)了很多共性問(wèn)題，以下僅對(duì)該類產(chǎn)品注冊(cè)過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題提出建議。

2.1 產(chǎn)品命名

產(chǎn)品僅滿足GB 9706.1-2007標(biāo)準(zhǔn)要求時(shí)，不建議產(chǎn)品名稱中含有“系統(tǒng)”一詞，產(chǎn)品同時(shí)滿足GB 9706.1-2007和GB 9706.15-2008標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可在產(chǎn)品命名時(shí)使用“系統(tǒng)”一詞。

2.2 產(chǎn)品類別

根據(jù)當(dāng)前的技術(shù)水平，產(chǎn)品的技術(shù)原理不同時(shí)，應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。例如空氧混合器，采用不同技術(shù)原理的，例如氣動(dòng)控制型空氧混合器與電動(dòng)電控空氧混合器，應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。技術(shù)原理相同，但產(chǎn)品設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)不同的空氧混合器（例如不同的氣路設(shè)計(jì)）建議劃分為不同的注冊(cè)單元。與呼吸濕化治療儀、空氧混合器、醫(yī)用呼吸道濕化器等配合使用的無(wú)源耗材（例如呼吸管路、氣管插管、面罩等）建議與設(shè)備劃分為不同的注冊(cè)單元。

2.3 研究資料

2.3.1 生物學(xué)評(píng)價(jià)

與人體間接接觸的部件（氣體通路）如加熱呼吸管路、加溫濕化器、氧氣連接管等和直接接觸的部件如鼻氧管、血氧探頭等，潛在生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的生物相容性評(píng)價(jià)工作，建議針對(duì)附件生物學(xué)評(píng)價(jià)情況分為以下三類：①豁免生物相容性評(píng)價(jià)的，建議參照國(guó)食藥監(jiān)械[2007]345號(hào)[3]要求，出具沒(méi)有發(fā)生第四條第（一）款規(guī)定情況的說(shuō)明性文件；②進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)的，建議按照GB/T 16886.1中系統(tǒng)方法框圖所示的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中生物學(xué)評(píng)價(jià)程序，對(duì)附件進(jìn)行選擇和評(píng)價(jià)；③進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)的，建議按照GB/T 16886.1附錄，識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定完整數(shù)據(jù)組需要補(bǔ)充的數(shù)據(jù)或試驗(yàn)。使用同類產(chǎn)品生物學(xué)數(shù)據(jù)的，企業(yè)需確認(rèn)試驗(yàn)報(bào)告中的受試同類產(chǎn)品與申報(bào)產(chǎn)品在材料化學(xué)組成、各組成材料比例、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、內(nèi)包裝材料（如適用）等任何可能影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的因素均完全一致，并提供相關(guān)聲明；若受試品與申報(bào)產(chǎn)品在以上所列可能影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的因素中存在不一致的情況，則需提供充分的理由和證據(jù)支持所提交的試驗(yàn)報(bào)告適用于申報(bào)產(chǎn)品，必要時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)的生物學(xué)評(píng)價(jià)資料，如相關(guān)生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目的補(bǔ)充試驗(yàn)等；同類產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告僅用于替代申報(bào)產(chǎn)品試驗(yàn)報(bào)告作為生物學(xué)評(píng)價(jià)的一部分，而不是替代申報(bào)產(chǎn)品的整體生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。

2.3.2 穩(wěn)定性研究

對(duì)于附件等耗材，提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內(nèi)，在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求，具有微生物限度要求的產(chǎn)品還應(yīng)當(dāng)符合微生物限度要求，以無(wú)菌狀態(tài)交付的產(chǎn)品還應(yīng)保持無(wú)菌狀態(tài)。

2.3.3 其他研究資料

呼吸濕化治療類設(shè)備若具備脈搏氧飽和度測(cè)量功能，參照《脈搏氧飽和度測(cè)量?jī)x注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提交相應(yīng)研究資料，研究驗(yàn)證應(yīng)注意覆蓋所有的適用人群。

2.4 臨床評(píng)價(jià)

目前該類產(chǎn)品一般采用同品種評(píng)價(jià)途徑，應(yīng)關(guān)注同品種注冊(cè)證的適用范圍（作用部位的一致性）、不同工作模式的定義及用途、禁忌證，應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品每個(gè)功能模塊、每種工作模式分別進(jìn)行詳細(xì)對(duì)比評(píng)價(jià)，包括工作原理、使用方法、適用人群、性能參數(shù)等，針對(duì)差異部分應(yīng)分析差異不對(duì)產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。提交同品種器械的臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)覆蓋申報(bào)產(chǎn)品的工作模式（如CPAP、SMART等），關(guān)注多種工作模式的復(fù)合或協(xié)同治療效果、研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提交多份文獻(xiàn)的可在文獻(xiàn)中標(biāo)注同品種產(chǎn)品的信息、用于臨床研究的工作模式、應(yīng)用人群、預(yù)期用途等位置。

2.5 產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)

第一，產(chǎn)品若具備CPAP等工作模式，應(yīng)按照《正壓通氣治療機(jī)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[4]的相關(guān)要求確認(rèn)性能指標(biāo)要求，該功能模式下的性能要求不應(yīng)低于同品種產(chǎn)品的要求。

第二，流量、溫度、氧濃度的監(jiān)測(cè)性能建議量化指標(biāo)，監(jiān)測(cè)參數(shù)的性能指標(biāo)應(yīng)具體描述在哪個(gè)范圍內(nèi)能達(dá)到這樣的誤差水平。

第三，針對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中的加溫濕化器、加熱呼吸管路、通氣面罩、一次性血氧組件、氧氣連接管和鼻氧管等部件：①若以非無(wú)菌狀態(tài)供應(yīng)的一次性使用部件應(yīng)滿足消毒級(jí)要求；②若以非無(wú)菌狀態(tài)供應(yīng)的重復(fù)性使用部件，除非在說(shuō)明書中規(guī)定第一次使用前清洗消毒，否則也應(yīng)滿足消毒級(jí)要求：產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)規(guī)定微生物限度指標(biāo)（包括初始污染菌、細(xì)菌菌落、致病菌等，參照GB 15979）；③若以無(wú)菌狀態(tài)供應(yīng)的一次性使用部件，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求增加無(wú)菌及EO殘留量（如適用）的要求。

3.小結(jié)

醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理是貫穿于醫(yī)療器械全生命周期的活動(dòng)，對(duì)保證醫(yī)療器械的安全具有非常重要的作用。企業(yè)需要增強(qiáng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的重視，技術(shù)審評(píng)人員需通過(guò)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，在注冊(cè)申報(bào)中結(jié)合常見(jiàn)問(wèn)題分析研究，從問(wèn)題出發(fā)，結(jié)合醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)相關(guān)要求，提出建議，切實(shí)發(fā)揮風(fēng)險(xiǎn)管理為保障產(chǎn)品安全起到應(yīng)有的作用，從而更好地把握產(chǎn)品的安全性、有效性、可靠性。