樂 婷,楊 勇,肖 孌,商媛媛

(華北石油管理局總醫(yī)院麻醉科,河北 任丘 062552)

肺癌是危害人類健康和生命的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和病死率一直是不容忽視的問題[1]。與傳統(tǒng)的開胸手術(shù)比較,電視輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracic surgery,VATS)可減少手術(shù)創(chuàng)傷,縮短手術(shù)時(shí)間和麻醉時(shí)間,降低心肺并發(fā)癥發(fā)生率[2-3]。隨著VATS的應(yīng)用越來越廣泛,術(shù)后疼痛仍然是VATS術(shù)后最常見的臨床問題之一,也是阻礙患者快速康復(fù)的關(guān)鍵因素[4-6]。在一項(xiàng)對(duì)接受VATS治療的375例患者的研究中顯示,在術(shù)后3 d內(nèi)使用當(dāng)前常規(guī)術(shù)后鎮(zhèn)痛方案進(jìn)行疼痛數(shù)值評(píng)價(jià)量表(numerical rating scale,NRS)評(píng)估時(shí),80%患者NRS評(píng)分≥3[7]。超前鎮(zhèn)痛的定義是阻止外周損傷沖動(dòng)向中樞的傳遞及傳導(dǎo)的一種鎮(zhèn)痛治療方法,在圍手術(shù)期通過減少有害刺激引發(fā)的信號(hào)傳入所導(dǎo)致的外周和中樞的敏感化,從而達(dá)到創(chuàng)傷后鎮(zhèn)痛和減少鎮(zhèn)痛藥用量的目的。一些研究也證實(shí)了超前鎮(zhèn)痛對(duì)VATS的有效性,但涉及的病例和疾病數(shù)量相對(duì)較少[8-9]。超前鎮(zhèn)痛在緩解VATS術(shù)后疼痛和減少鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)(特別是與阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng))方面的有效性尚未確定。此外,一些腫瘤患者往往會(huì)經(jīng)歷不同程度的免疫功能障礙。事實(shí)上,許多類型的腫瘤細(xì)胞都可以釋放一些細(xì)胞因子可通過血液誘導(dǎo)全身免疫抑制[10]。手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)和麻醉中常用的阿片類藥物也會(huì)抑制免疫功能,甚至可能導(dǎo)致術(shù)后感染和敗血癥[11]。對(duì)于一些免疫功能障礙患者的最佳麻醉和鎮(zhèn)痛方法仍然缺乏數(shù)據(jù)。本研究旨在通過一項(xiàng)前瞻性的臨床研究,探討羥考酮鎮(zhèn)痛方案在緩解VATS術(shù)后疼痛及免疫功能方面的臨床應(yīng)用價(jià)值。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年6月—2022年1月華北石油管理局總醫(yī)院美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)擬在全身麻醉下接受VATS的患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn):①擬在全身麻醉下行VATS肺結(jié)節(jié)切除術(shù);②美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)Ⅰ～Ⅱ級(jí);③年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①體重指數(shù)(body mass index,BMI)>35;②全身慢性炎癥性疾病;③各類急慢性病理性疼痛;④嚴(yán)重精神障礙交流不暢者。研究流程圖見圖1。2組性別、年齡、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

圖1 研究流程圖

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(倫理號(hào)2021057)。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2麻醉及鎮(zhèn)痛方案 術(shù)前禁食水?；颊哌M(jìn)入手術(shù)室后,建立外周靜脈通路,進(jìn)行常規(guī)心電圖監(jiān)護(hù)。局部麻醉下進(jìn)行左橈動(dòng)脈穿刺和置管以監(jiān)測(cè)有創(chuàng)血壓。通過咪達(dá)唑侖0.02 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg和順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg等進(jìn)行誘導(dǎo)麻醉。氣管插管后進(jìn)行機(jī)械通氣。麻醉維持:靜脈恒速泵輸注瑞芬太尼0.1～0.3 μg·kg-1·min-1、靶控輸注異丙酚(血清靶濃度2.5～3.0 mg/L)和間斷增加順式阿曲庫(kù)銨以維持肌肉松弛。超前鎮(zhèn)痛方法:試驗(yàn)組在麻醉誘導(dǎo)前15 min給予帕瑞昔布鈉40 mg靜脈注射,同時(shí)給予羥考酮0.1 mg/kg靜脈注射。對(duì)照組在麻醉誘導(dǎo)前15 min給予帕瑞昔布鈉40 mg靜脈注射,同時(shí)給予生理鹽水0.1 mg/kg靜脈注射。2組均在手術(shù)結(jié)束時(shí)接受1%羅哌卡因切口浸潤(rùn)麻醉。

1.3觀察指標(biāo) ①分別于術(shù)后30 min、12 h及24 h根據(jù)疼痛視覺模擬評(píng)分(visual analogue score,VAS)評(píng)估患者疼痛情況,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):0～10分,0分:無痛;≤3分:有輕微的疼痛,患者能忍受;4～6分:患者疼痛并影響睡眠,尚能忍受;7～10分:患者有強(qiáng)烈的疼痛,疼痛難忍。②記錄鎮(zhèn)痛相關(guān)不良事件(惡心、嘔吐、呼吸抑制、醒時(shí)躁動(dòng))發(fā)生率、術(shù)后肺部炎癥發(fā)生率、術(shù)后覺醒時(shí)間(從手術(shù)結(jié)束到意識(shí)恢復(fù))和住院時(shí)間等。④在術(shù)后6 h、12 h、24 h采集靜脈血,檢驗(yàn)CD4+、CD8+水平,并計(jì)算CD4+/CD8+比值;通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)血液試驗(yàn)測(cè)定血清TNF-α和CRP濃度。根據(jù)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)分析術(shù)前和術(shù)后15～30 min c-Fos基因的轉(zhuǎn)錄水平(引物序列:正向 3′-AGTTCATCCTGGCAGCTCAC-5′;反向3′-TGCTGCTGATGCTCTTGACA-5′;204 bp)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0及GraphPad Prism 8.0.1統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)和重復(fù)測(cè)量的方差分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組VAS評(píng)分比較 隨時(shí)間延長(zhǎng),2組內(nèi)臟痛和切口痛VAS評(píng)分均呈逐漸升高趨勢(shì),試驗(yàn)組內(nèi)臟痛和切口痛VAS評(píng)分小于對(duì)照組,組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組VAS評(píng)分比較

2.22組不良事件、肺部炎癥、覺醒時(shí)間、住院時(shí)間比較 試驗(yàn)組術(shù)后惡心、醒時(shí)躁動(dòng)小于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),2組術(shù)后嘔吐發(fā)生率、肺部炎癥發(fā)生率、覺醒時(shí)間及住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組術(shù)后不良事件發(fā)生率、肺部炎癥發(fā)生率、覺醒時(shí)間、住院時(shí)間比較

2.32組免疫功能指標(biāo)比較 隨時(shí)間延長(zhǎng),2組CD4+水平均呈逐漸降低趨勢(shì),試驗(yàn)組降低幅度小于對(duì)照組,組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨時(shí)間延長(zhǎng),2組CD8+水平變化不明顯,試驗(yàn)組CD8+水平低于對(duì)照組,組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨時(shí)間延長(zhǎng),2組CD4+/CD8+比值均呈逐漸升高趨勢(shì),試驗(yàn)組CD4+/CD8+比值大于對(duì)照組,組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值比較

2.42組疼痛相關(guān)應(yīng)激蛋白表達(dá)比較 隨時(shí)間延長(zhǎng),2組TNF-α、CRP水平均呈逐漸升高趨勢(shì),試驗(yàn)組TNF-α、CRP水平低于對(duì)照組,組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。術(shù)前,2組c-Fos mRNA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后15～30 min,2組血清c-Fos mRNA水平顯著高于術(shù)前,試驗(yàn)組血清c-Fos mRNA水平顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表5 2組血清TNF-α、CRP水平比較

表6 2組血清c-Fos mRNA水平比較

3 討 論

目前在臨床實(shí)踐中圍手術(shù)期疼痛管理的目標(biāo)大多是減輕患者疼痛,縮短住院時(shí)間,以便術(shù)后快速康復(fù)。VATS后的劇烈疼痛對(duì)患者身體及生活質(zhì)量有相當(dāng)大的影響,胸部活動(dòng)受限,害怕咳嗽、咳痰、深呼吸和翻身等,甚至還有可能導(dǎo)致肺不張和肺部感染等并發(fā)癥。此外,劇烈疼痛也會(huì)引起應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生及兒茶酚胺或其他物質(zhì)的分泌增加,導(dǎo)致脈搏、呼吸、血壓、血糖和耗氧量的增加,這些情況會(huì)干擾患者自身的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性,導(dǎo)致免疫功能下降,影響患者身體康復(fù)。因此,有效的圍手術(shù)期疼痛管理對(duì)于VATS術(shù)后患者至關(guān)重要。超前鎮(zhèn)痛旨在減少手術(shù)刺激引起的疼痛敏感化。超前鎮(zhèn)痛的有效性是通過其緩解術(shù)后疼痛或減少使用鎮(zhèn)痛藥的作用來衡量的[12]。目前,尚有幾種藥物和一些干預(yù)措施可有效的達(dá)到預(yù)防性鎮(zhèn)痛的目的,這些措施能有效減少痛覺感受器的激活,抑制疼痛神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和活動(dòng),減少術(shù)后阿片類藥物的使用及相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[13-14]。

近年來,隨著對(duì)c-Fos蛋白的深入研究發(fā)現(xiàn),c-Fos蛋白可通過控制炎癥和細(xì)胞凋亡來影響許多疾病的發(fā)生和發(fā)展。c-Fos是即時(shí)早期反應(yīng)基因,它本身含有一個(gè)拉伸敏感啟動(dòng)子序列,可在生理狀態(tài)下呈現(xiàn)低水平表達(dá)[15]。該基因可在機(jī)械應(yīng)激和其他條件刺激下快速高表達(dá),這與基因轉(zhuǎn)錄,凋亡或增殖過程有關(guān)。目前,c-Fos蛋白在細(xì)胞生命活動(dòng)中取得了重要進(jìn)展,特別是在各種應(yīng)激反應(yīng)刺激的c-Fos蛋白表達(dá)與某些疾病之間的相關(guān)性方面[16]。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后15～30 min,試驗(yàn)組c-Fos mRNA水平顯著低于對(duì)照組,這也進(jìn)一步顯示了羥考酮超前鎮(zhèn)痛可減少VATS患者術(shù)后疼痛應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá),減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同樣,應(yīng)用TNF-α以及CRP來反映VATS患者術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng),雖然TNF-α的作用對(duì)于試驗(yàn)組及對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但對(duì)照組TNF-α水平在術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)均高于試驗(yàn)組;但是CRP的作用是有意義的,試驗(yàn)組CRP水平術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)均低于對(duì)照組,顯示出羥考酮超前鎮(zhèn)痛對(duì)術(shù)后疼痛應(yīng)激的有利作用。

此外,淋巴細(xì)胞是免疫網(wǎng)絡(luò)中最重要的組成部分,執(zhí)行非特異性和特異性的免疫任務(wù),這對(duì)腫瘤的監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。手術(shù)創(chuàng)傷不僅可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)還可影響術(shù)后全身的免疫功能,與術(shù)后自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和活性的持續(xù)減少有關(guān),而對(duì)于癌癥患者,這種術(shù)后免疫抑制可能會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[17]。微創(chuàng)手術(shù)有助于維持免疫功能,可降低術(shù)后感染發(fā)生率,縮短術(shù)后住院時(shí)間,降低長(zhǎng)期腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),提高長(zhǎng)期生存率[18-19]。但目前尚不清楚超前鎮(zhèn)痛與VATS術(shù)后免疫功能的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組血清CD4+水平明顯高于對(duì)照組,血清CD8+水平明顯低于對(duì)照組,說明羥考酮用于VATS患者的超前鎮(zhèn)痛可降低損傷后炎癥反應(yīng)對(duì)患者術(shù)后的免疫抑制的能力,這一發(fā)現(xiàn)或?qū)τ诜谓Y(jié)節(jié)患者早期肺癌發(fā)展產(chǎn)生有益影響。

綜上所述,羥考酮超前鎮(zhèn)痛可調(diào)節(jié)VATS患者術(shù)后疼痛應(yīng)激反應(yīng)蛋白水平,降低炎癥反應(yīng),減少術(shù)后合并癥,同時(shí)還可對(duì)患者術(shù)后免疫抑制產(chǎn)生積極影響。但對(duì)于羥考酮的臨床不良反應(yīng)有待進(jìn)一步大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。