陳宏楨,陳林茹(綜述),劉翠景,張曉嵐*(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院東院區(qū)消化內(nèi)科,河北 石家莊 050035;2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院東院區(qū)超聲科,河北 石家莊 050035)

克羅恩病(Crohn′s disease,CD)是一種病因不明的進(jìn)展性疾病,可累及全消化道,其腸道炎癥呈透壁性,易導(dǎo)致膿腫、肛瘺、腸道狹窄等并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。單純的黏膜愈合(mucosal healing,MH)并不能代表CD的完全緩解,在達(dá)到內(nèi)鏡下MH的CD患者中,仍可通過(guò)影像學(xué)檢查監(jiān)測(cè)到病變腸段持續(xù)異常。隨著對(duì)CD理解的深入和治療手段的不斷優(yōu)化,CD的治療目標(biāo)經(jīng)歷了從臨床愈合到MH,再到追求更深層次愈合的演變。2021年國(guó)際炎癥性腸病研究組織(International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Disease,IOIBD)在STRIDE-Ⅱ中提出,透壁愈合(transmural healing,TH)應(yīng)作為CD治療的更高目標(biāo)[3]。CD患者的透壁損傷可以通過(guò)各種橫斷面成像(cross sectional imaging,CSI)技術(shù)評(píng)估,目前TH的評(píng)估方法包括腸道超聲、核磁共振小腸成像(magnetic resonance enterography,MRE)和計(jì)算機(jī)斷層掃描小腸造影(computed tomography enterography,CTE)。Meta分析顯示,經(jīng)腹腸道超聲(transabdominal ultrasound,TAUS)、MRE、CTE在評(píng)估CD方面具有相似的準(zhǔn)確度[4]。而與其他CD影像學(xué)檢查手段相比,TAUS具有非侵入性、快速、廉價(jià)、無(wú)輻射、無(wú)需腸道準(zhǔn)備、患者體驗(yàn)好等優(yōu)勢(shì)。本文就TH的定義及臨床意義、評(píng)估手段及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、TAUS作為T(mén)H的評(píng)估手段的優(yōu)勢(shì)及面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行綜述。

1 透壁愈合的定義及臨床意義

TH由Castiglione等[5]在2013 年第1次提出,并定義為腸道超聲下腸壁厚度(bowel wall thickness,BWT)<3 mm。大多數(shù)研究采用BWT≤3 mm定義TH,但學(xué)界針對(duì)TH的定義未形成統(tǒng)一共識(shí),且現(xiàn)有研究評(píng)估TH的時(shí)機(jī)也有較大差異[6]。2022年,Ilvemark等[7]提出了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和專(zhuān)家共識(shí),為超聲反應(yīng)、透壁愈合(又稱(chēng)透壁緩解transmural remission,TR)的定義及評(píng)估的時(shí)機(jī)的選擇提供了明確的建議。該共識(shí)將超聲下CD的TH定義為各腸段BWT均≤3 mm且彩色多普勒信號(hào)(Color doppler signal,CDS)正常,無(wú)活動(dòng)性炎癥時(shí)允許BWT達(dá)到4 mm,因?yàn)椴糠只颊?尤其是合并結(jié)腸憩室的患者,可能存在乙狀結(jié)腸固有肌層腫大。該共識(shí)建議在治療開(kāi)始后26～52周評(píng)估TR[7]。但因相關(guān)研究質(zhì)量、數(shù)量有限,該共識(shí)對(duì)超聲反應(yīng)、TH的定義及建議的評(píng)估時(shí)間仍需待進(jìn)一步驗(yàn)證。

多項(xiàng)研究表明,TH可為CD患者帶來(lái)比MH更好的臨床獲益。Fernandes等[8]研究發(fā)現(xiàn),達(dá)到MRE評(píng)估下TH的患者較未到TH的患者在第12個(gè)月隨訪時(shí)升級(jí)激素治療風(fēng)險(xiǎn)降低50%以上,住院及手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)降低2/3以上。Castiglione等[9]對(duì)接受2年生物制劑后的CD患者中進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪,發(fā)現(xiàn)達(dá)到TH(定義為T(mén)AUS檢查BWT<3 mm)的患者中96%取得無(wú)激素臨床緩解,僅9%需住院治療,均未接受手術(shù),而且達(dá)到TH的患者較僅達(dá)到MH的患者有更高的無(wú)激素臨床緩解率和更低的臨床復(fù)發(fā)率,獲得更好的短期臨床獲益與更低的腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)。在停用生物制劑的CD患者中,達(dá)到TH的CD患者1年后的臨床結(jié)局仍?xún)?yōu)于僅達(dá)MH者。一項(xiàng)多中心研究對(duì)CD患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪,發(fā)現(xiàn)較僅達(dá)到MH的患者,TAUS評(píng)估達(dá)到TH的患者呈現(xiàn)更低的手術(shù)治療率、住院率、需激素治療率及生物制劑治療率,提示TH與更好的長(zhǎng)期臨床預(yù)后顯著相關(guān)[10]。

2 透壁愈合的評(píng)估手段及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

TAUS、MRE和CTE均可反映CD患者全腸壁的病變情況,均可作為T(mén)H的評(píng)估手段。與MRE相比,CTE速度更快,不易出現(xiàn)偽影,但CTE需提前口服對(duì)比劑且需靜脈注射碘對(duì)比劑,且具有輻射性,故CTE常僅應(yīng)用于緊急的術(shù)前評(píng)估,不適合于IBD的密切監(jiān)測(cè)。此外,對(duì)于懷疑存在腹腔膿腫或穿孔的患者,推薦使用CTE檢查。隨著影像技術(shù)的發(fā)展,低劑量CTE掃描技術(shù)可以在保證成像質(zhì)量的同時(shí),顯著降低輻射劑量[11]。MRE與TAUS因具有無(wú)輻射性,常用于CD密切監(jiān)測(cè),歐洲指南[12]指出,在衡量腸道透壁炎癥和療效評(píng)估中,MRE與TAUS的價(jià)值相近,具體選擇更大程度上取決于經(jīng)濟(jì)和技術(shù)因素。

2.1MRE相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 目前已開(kāi)發(fā)驗(yàn)證的評(píng)估CD疾病活動(dòng)的MRE評(píng)分系統(tǒng)有磁共振活動(dòng)度指數(shù)(magnetic resonance index of activity,MaRIA)、簡(jiǎn)化磁共振活動(dòng)度指數(shù)(simplified magnetic resonance enterography index,sMaRIA)、London評(píng)分、Nancy評(píng)分以及DWI-MaRIA評(píng)分(又稱(chēng)Clermont評(píng)分)[13](表1)。①M(fèi)aRIA評(píng)分是目前最準(zhǔn)確,亦是應(yīng)用最廣泛的評(píng)分系統(tǒng),由BWT、相關(guān)對(duì)比度增強(qiáng)、水腫和潰瘍4項(xiàng)參數(shù)組成。該評(píng)分系統(tǒng)將腸道分為回腸末端、右半結(jié)腸、橫結(jié)腸、左半結(jié)腸及直腸5個(gè)部分,每部分取病變最嚴(yán)重的部位計(jì)分,最終總MaRIA評(píng)分為5個(gè)部分計(jì)分的總和。對(duì)于每個(gè)單獨(dú)的腸段,MaRIA評(píng)分≥7表示疾病活動(dòng),≥11表示重度炎癥活動(dòng)。但該評(píng)分復(fù)雜、耗時(shí),且總分為各腸段評(píng)分之和,切除腸段的患者的總分會(huì)偏低。②sMaRIA由Ordás等[14]開(kāi)發(fā),可更容易、快速地評(píng)估CD的炎癥活動(dòng)和嚴(yán)重性,其準(zhǔn)確性也在Kim等[15]的研究中得到證明。③London評(píng)分以組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為參考標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證,Jairath等[16]證明其具有與MaRIA相近的可靠性。④Nancy評(píng)分由潰瘍、壁層水腫、腸壁增厚、黏膜和固有肌層、快速對(duì)比增強(qiáng)、彌散加權(quán)磁共振成像(diffusion-weighted imaging,DWI)高信號(hào)共6個(gè)影像學(xué)參數(shù)組成,分為直腸、乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸、升結(jié)腸和末端回腸6個(gè)階段評(píng)分。一項(xiàng)單中心回顧性研究顯示,Nancy評(píng)分可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)CD的MH和治療反應(yīng),且具有較好的重復(fù)性[17]。⑤DWI-MaRIA評(píng)分在MaRIA的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái),但它包括來(lái)自DWI的表觀彌散系數(shù)(attenuated diffusion coefficient,ADC),可有效評(píng)估CD患者腸道損傷程度。

表1 MRE相關(guān)CD疾病活動(dòng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)

MaRIA和sMaRIA是監(jiān)測(cè)成人CD患者透壁炎癥的有效評(píng)分系統(tǒng),但因?yàn)樾枰蹦c造影,在兒童CD患者的臨床應(yīng)用中受到明顯限制。最近,Focht等[18]針對(duì)兒童CD患者開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了一個(gè)名為PICMI(Pediatric inflammatory Crohn′ s magnetic resonance enterography index)的新MRE評(píng)分系統(tǒng)。該評(píng)分系統(tǒng)由BWT、腸壁彌散加權(quán)成像、潰瘍、腸系膜水腫和梳狀征5種參數(shù)組成,PICMI≤10代表TH,PICMI>20代表疾病活動(dòng)。PICMI不需要靜脈注射釓對(duì)比劑或直腸造影,具有反應(yīng)性、重復(fù)性好且耗時(shí)短等優(yōu)勢(shì),是第一個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的兒童MRE相關(guān)評(píng)分系統(tǒng)。

2.2CTE相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 大量研究表明,CTE可準(zhǔn)確評(píng)估CD的疾病活動(dòng)度[19],但目前開(kāi)發(fā)的評(píng)估CD活動(dòng)度的CTE定量評(píng)分系統(tǒng)很少。最近,Tong等[20]通過(guò)分析CD患者的內(nèi)鏡與CTE檢查結(jié)果,發(fā)現(xiàn)BWT、腸壁分層、梳狀征是CD疾病活動(dòng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了簡(jiǎn)化 CTE評(píng)分,該評(píng)分系統(tǒng)為定量評(píng)分系統(tǒng)且與CD內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)(Crohn′s disease endoscopic index of severity,CDEIS)高度相關(guān)。目前CD的CTE相關(guān)評(píng)分系統(tǒng)多通過(guò)回顧性研究開(kāi)發(fā)確立,未來(lái)需要前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3TAUS相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 目前,TAUS尚無(wú)正式的評(píng)估CD疾病活動(dòng)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),一般認(rèn)為BWT是評(píng)價(jià)CD疾病活動(dòng)的最可靠的參數(shù),最新的專(zhuān)家共識(shí)提出,回腸和結(jié)腸的活動(dòng)性IBD的閾值為BWT>3 mm[7]。但幾乎所有腸道病變都可導(dǎo)致腸壁增厚,且多數(shù)CD患者腸道可存在急性炎癥和慢性纖維化,故也應(yīng)當(dāng)對(duì)其他活動(dòng)參數(shù)進(jìn)行評(píng)估。歐洲指南[21]指出,TAUS可顯示除直腸外的絕大部分大腸和除空腸近端的小腸,并能準(zhǔn)確地評(píng)估腸壁的病變部位、BWT、回聲形式、腸壁血流和腸道蠕動(dòng)等情況。2021年,來(lái)自7個(gè)國(guó)家的11位專(zhuān)家確定BWT、腸壁血流、腸壁層次(bowel wall stratification,BWS )和腸系膜炎性脂肪(inflammatory fat,I-fat)是評(píng)估CD疾病活動(dòng)的關(guān)鍵指標(biāo),并利用其開(kāi)發(fā)驗(yàn)證了國(guó)際腸道超聲節(jié)段活動(dòng)評(píng)分(International bowel ultrasound segmental activity score,IBUS-SAS)[22],該評(píng)分系統(tǒng)被證明與MaRIA在評(píng)估CD疾病部位、活動(dòng)度上具有相似的準(zhǔn)確度與敏感度[23]。同年,Savik等[24]建立和驗(yàn)證了克羅恩病簡(jiǎn)易超聲評(píng)分(the simple ultrasound score for Crohn′s disease,SUS-CD),該評(píng)分系統(tǒng)由BWT和CDS構(gòu)成,并被證明與CD簡(jiǎn)化內(nèi)鏡下評(píng)分(simplified endoscopic score for Crohn′s disease,SES-CD)具有良好的相關(guān)性。此外,還有Novak等[25]提出的簡(jiǎn)單超聲評(píng)分(the simple ultrasonographic score),Allocca等[26]提出的腸道超聲評(píng)分(bowel ultrasound score,BUSS),但以上評(píng)分系統(tǒng)均未經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證,且其開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)存在方法上的缺陷。可靠、標(biāo)準(zhǔn)化的腸道超聲活動(dòng)評(píng)分系統(tǒng)將有助于臨床實(shí)踐中的治療結(jié)果監(jiān)測(cè),也可以作為臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)。

3 TAUS作為CD透壁愈合評(píng)估手段的優(yōu)勢(shì)

3.1TAUS具有非侵襲性及更好的接受度 CD是一種慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥性疾病,需要規(guī)律復(fù)查,長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。目前內(nèi)鏡檢查仍是診斷和評(píng)估CD的金標(biāo)準(zhǔn),但存在需要鎮(zhèn)靜、具有侵入性、不能評(píng)估小腸節(jié)段及狹窄類(lèi)型、腸腔外并發(fā)癥等限制,不適于在短期內(nèi)需多次復(fù)查的CD患者的病情評(píng)價(jià)。TAUS具有無(wú)創(chuàng)、非侵入性、無(wú)輻射等優(yōu)勢(shì),且判斷疾病活動(dòng)程度的準(zhǔn)確性與內(nèi)鏡具有良好的一致性,較CTE、MRE,TAUS具有廉價(jià)、便捷的優(yōu)勢(shì),故在CD患者中較內(nèi)鏡具有更高的接受度[27]。TAUS因其無(wú)輻射常適用于兒童、妊娠婦女等特殊類(lèi)型的CD患者。研究表明,TAUS判斷妊娠期CD患者疾病活動(dòng)度的準(zhǔn)確性高達(dá)94%,盡管TAUS難以探查妊娠中晚期的CD患者的回腸末端,但仍可探查大部分腸道,且存在活動(dòng)性炎癥的腸道更容易被TAUS檢測(cè),故TAUS仍是妊娠晚期的CD患者的有效檢查手段[28]。

3.2TAUS對(duì)CD患者有更廣的評(píng)估維度 TAUS作為T(mén)H評(píng)估手段之一,在準(zhǔn)確評(píng)估CD腸道疾病活動(dòng)的同時(shí),提供了更廣的CD評(píng)估維度。第一,TAUS可準(zhǔn)確評(píng)估小腸CD。CD可累及全消化道,30%～40%患者單獨(dú)累及小腸[1]。TAUS可方便快速地對(duì)全消化道BWT進(jìn)行評(píng)估,一項(xiàng)名為METRIC的前瞻性多中心研究顯示,MRE和TAUS的BWT對(duì)小腸CD的敏感度分別為97%和96%,特異度分別為92%和84%,提示MRE、TAUS均為小腸CD的有效的檢查手段[29]。第二,TAUS可以評(píng)估CD并發(fā)癥。狹窄、瘺管和膿腫是CD常見(jiàn)的并發(fā)癥。瘺管在TAUS中表現(xiàn)為腸袢之間或腸袢與其它結(jié)構(gòu)之間管狀或帶狀低回聲區(qū),膿腫則表現(xiàn)為伴有液性暗區(qū)和不規(guī)則厚壁的低回聲腫塊,伴有殘?jiān)蜌怏w時(shí),內(nèi)部可見(jiàn)點(diǎn)狀回聲。ECCO-ESSAR指南[21]建議應(yīng)用TAUS評(píng)估CD的活動(dòng)性和并發(fā)癥。一項(xiàng)意大利前瞻性研究顯示,TAUS檢測(cè)腸狹窄的敏感度為80%～100%,特異度高達(dá)100%;檢測(cè)穿透性并發(fā)癥的特異度大于96%,敏感度高達(dá)100%[30]。但TAUS診斷的準(zhǔn)確度受腹壁厚度和病變部位的影響大,診斷CD肛周并發(fā)癥時(shí)首選MRE。第三,TAUS可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)CD術(shù)后復(fù)發(fā)。近年來(lái),隨著生物制劑的出現(xiàn)及管理手段的進(jìn)步,CD患者的腸道切除率逐年下降,但仍有近50%的CD患者在確診后的十年內(nèi)需行手術(shù)治療,且具有很高的復(fù)發(fā)率,約70%接受手術(shù)治療的CD在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)內(nèi)鏡下術(shù)后復(fù)發(fā)[31]。術(shù)后早期的患者不適用侵入性檢查,因其具有一定的創(chuàng)傷,且具有較高穿孔風(fēng)險(xiǎn),患者接受度較低,TAUS無(wú)創(chuàng)、方便快捷、可動(dòng)態(tài)觀察,無(wú)需腸道準(zhǔn)備,有利于早期監(jiān)測(cè),患者接受度高。一項(xiàng)納入10項(xiàng)研究的Meta分析顯示TAUS對(duì)評(píng)估CD術(shù)后復(fù)發(fā)具有高敏感度(0.94)及特異度(0.84),BWT≥3 mm是術(shù)后復(fù)發(fā)的強(qiáng)相關(guān)因素[32]。故TAUS是早期發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的重要手段。

3.3TAUS可顯示治療早期的變化,預(yù)測(cè)治療效果 TAUS可用于評(píng)估CD患者發(fā)生長(zhǎng)期不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),也可用于治療效果的監(jiān)測(cè)評(píng)估。研究表明最早在行TNF治療的第2周即可有TAUS指標(biāo)的變化,TAUS和彈性成像可以預(yù)測(cè)抗 TNF 治療的早期應(yīng)答[33]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示,CD患者行抗TNF治療4～8周后的BWT降低,可預(yù)測(cè)隨訪后期的內(nèi)鏡緩解,12～34周時(shí)BWT=3.2 mm與內(nèi)鏡緩解顯著相關(guān)[33]。ECCO/ESCAR指南建議CD患者應(yīng)在開(kāi)始治療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡、超聲評(píng)估,而上述研究結(jié)果表明,可在治療早期進(jìn)行超聲評(píng)估,以評(píng)價(jià)患者對(duì)治療的反應(yīng)性,從而更早地優(yōu)化治療,使患者獲得更好的臨床預(yù)后。

4 TAUS作為CD透壁愈合評(píng)估手段面臨的挑戰(zhàn)

TAUS作為CD透壁愈合的評(píng)估手段具有不可替代的優(yōu)勢(shì),但將TAUS評(píng)估的TH應(yīng)用于CD的臨床治療及作為臨床試驗(yàn)的終點(diǎn),仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

首先,透壁愈合尚未形成統(tǒng)一的定義和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。目前的研究普遍將TH定義為BWT≤3 mm,但需要進(jìn)一步驗(yàn)證以達(dá)成統(tǒng)一。TAUS缺乏相關(guān)影像學(xué)具體量化標(biāo)準(zhǔn),現(xiàn)有的幾個(gè)針對(duì)TAUS的CD評(píng)分系統(tǒng)均有待驗(yàn)證。開(kāi)發(fā)有效、重復(fù)性好的超聲評(píng)分系統(tǒng)是當(dāng)前研究人員關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。

其次,TAUS對(duì)超聲儀器和超聲醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平有一定的要求,受醫(yī)務(wù)工作者的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)影響較大,存在主觀偏差,尚未作為日常體檢項(xiàng)目廣泛推廣應(yīng)用。且TAUS存在諸如易受腸腔氣體和腸內(nèi)容物的影響、對(duì)解剖結(jié)構(gòu)較深的位置或腹部脂肪較多的情況觀察難度大等局限。針對(duì)這一問(wèn)題,Mao等[34]提出,通過(guò)對(duì)TAUS操作者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化、體系化的教育培訓(xùn),并形成統(tǒng)一的TAUS解析讀片標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng),有助于提高和控制TAUS的質(zhì)量。

再次,目前藥物治療所達(dá)透壁愈合率較低是TH成為CD治療目標(biāo)的內(nèi)在挑戰(zhàn)。一項(xiàng)納入17項(xiàng)CD患者的TH相關(guān)臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,抗TNF抑制劑治療CD透壁愈合率為14%～42%[6]。STARDUST研究顯示經(jīng)過(guò)1年的烏司奴單抗治療,只有24%的CD患者達(dá)到TH[35]。目前可用的治療措施實(shí)現(xiàn)TH能力有限,所需投入的醫(yī)療資源較大,這是TH僅作為輔助評(píng)估而非正式治療目標(biāo)的重要原因[3]。目前,不同作用機(jī)制的藥物對(duì)達(dá)到TH的影響尚不清楚,是否可以通過(guò)優(yōu)化治療方案提高透壁愈合率仍待進(jìn)行探索。

5 展 望

TH與患者更好的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān),為CD患者的臨床治療樹(shù)立了更高的治療靶點(diǎn)和目標(biāo)。腸道超聲作為T(mén)H的評(píng)估手段之一,具有便捷、非侵入式、患者接受度高、可評(píng)估腸壁情況、檢測(cè)腸外并發(fā)癥等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。TAUS因具有非侵入性及無(wú)輻射性,是兒童、妊娠婦女CD患者理想的安全評(píng)估手段。TAUS可反映治療的早期變化,有望提高未來(lái)治療反應(yīng)評(píng)估的頻率,加快臨床決策過(guò)程。但TH目前尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),缺乏基于TAUS的CD活動(dòng)性量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),開(kāi)發(fā)有效、可重復(fù)的TAUS評(píng)分系統(tǒng)以評(píng)估CD疾病活動(dòng)度及治療反應(yīng)仍是當(dāng)前研究人員關(guān)鍵問(wèn)題。