曹榮來(綜述),朱 亮(審校)

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,江西 南昌330006)

膽系疾病是妊娠常見病,尤以膽石癥最為常見。據(jù)估計,超過10%的妊娠患者曾患有膽石癥,然而,只有0.002%的膽石癥患者出現(xiàn)癥狀[1]。有研究顯示,妊娠患者患膽石癥的風(fēng)險隨著懷孕次數(shù)的增加和母乳喂養(yǎng)時間的延長而增加[2]。與未產(chǎn)婦相比,經(jīng)產(chǎn)婦患膽石癥的風(fēng)險增加10倍[3]。膽汁中膽固醇過飽和、膽囊體積增大、膽囊運動減弱和膽汁鹽池的改變,這些妊娠所發(fā)生的變化很大程度上是由雌激素和孕激素水平的增加造成的[4]。雌激素會增加膽固醇分泌,而黃體酮則減少膽汁酸的分泌、延緩膽囊排空,與此同時,疏水性膽汁酸降低了膽汁溶解膽固醇的能力,這些可能是妊娠期膽石癥發(fā)病率升高的原因。盡管近年來經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療妊娠期膽胰疾病,但仍有一些關(guān)于胎兒暴露于輻射和發(fā)生其他不良事件的隱患。妊娠期間行ERCP的診療風(fēng)險主要包括有麻醉、輻射暴露、胎兒電灼傷等風(fēng)險,以及與母體解剖結(jié)構(gòu)變化相關(guān)的技術(shù)困難和ERCP技術(shù)相關(guān)不良事件的風(fēng)險。因此,本文從ERCP的適應(yīng)證、行ERCP的時機、ERCP潛在相關(guān)風(fēng)險以及目前無透視下行ERCP新技術(shù)的角度,對妊娠期間行ERCP的診療進展作一綜述。

1 ERCP適應(yīng)證

ERCP是膽胰良性疾病的一線治療方案,目前主要用于膽胰相關(guān)疾病的治療而很少單用于診斷。ERCP主要適應(yīng)證包括膽總管結(jié)石、膽源性胰腺炎、膽管炎以及膽胰的腫瘤性病變。膽總管結(jié)石及其相關(guān)并發(fā)癥如膽管炎、急性胰腺炎等仍是妊娠期間行ERCP最常見的指征[5]。早在2012年發(fā)表的妊娠和哺乳期女性的內(nèi)鏡檢查指南中指出:ERCP主要適用于膽源性胰腺炎,有癥狀的膽總管結(jié)石和膽管炎以及膽、胰管的相關(guān)損害[6]。我國2018版ERCP指南指出:妊娠期間膽管結(jié)石引起膽管炎及胰腺炎等時,應(yīng)優(yōu)選ERCP治療[7]。也有部分學(xué)者認為鑒于妊娠期特殊的生理變化及ERCP潛在的風(fēng)險,即使適應(yīng)證明確,妊娠患者宜選用非手術(shù)治療。然而,在另一項研究中,Othman等[8]發(fā)現(xiàn)有癥狀的膽石癥孕婦經(jīng)保守治療較積極ERCP干預(yù)組膽道癥狀復(fù)發(fā)的次數(shù)更多,與膽道并發(fā)癥相關(guān)的急診就診和住院次數(shù)也更多,非手術(shù)治療還導(dǎo)致了早期引產(chǎn)以及剖宮產(chǎn)次數(shù)增多。這些結(jié)果均表明,ERCP治療妊娠期膽石癥及其相關(guān)并發(fā)癥是安全有效的,而且效果要優(yōu)于非手術(shù)治療。因此,目前主流觀點認為,妊娠期間一旦存在明確的ERCP適應(yīng)證,宜采取積極的干預(yù)措施而不是非手術(shù)治療。

2 ERCP的時機

目前,主流觀點認為在妊娠早期應(yīng)避免行ERCP,在此期間,胎兒器官正處于生長發(fā)育階段,此時暴露于電離輻射,將可能導(dǎo)致胎兒死亡、生長發(fā)育遲緩、畸形和兒童癌癥的發(fā)生[9]。行ERCP最合適的時間是妊娠中期,但是在急診指征明確的情況下,整個妊娠期仍可進行ERCP[10]。在妊娠早期行ERCP的安全性目前仍存在爭議。在一項對65名孕婦行68次ERCP的研究中,沒有出現(xiàn)穿孔、麻醉相關(guān)不良事件、括約肌切開術(shù)后出血、膽管炎或手術(shù)相關(guān)的孕婦或胎兒死亡等事件。然而,在妊娠前3個月接受ERCP操作的孕婦中胎兒的足月妊娠率最低(73%),早產(chǎn)風(fēng)險最高(20%)并且低出生體重新生兒風(fēng)險最高(21%)[11]。然而,在另一項對907名孕婦進行ERCP的回顧性隊列研究中,與年齡匹配的對照組孕婦相比,接受ERCP的孕產(chǎn)婦死亡率、胎兒窘迫或胎兒死亡方面沒有差異,且胎兒早產(chǎn)的風(fēng)險不高于平均水平[12]。

關(guān)于具體某一個適應(yīng)證何時行ERCP當(dāng)前仍缺乏相關(guān)的證據(jù)支持,但在行ERCP之前,必須維持妊娠患者生命體征平穩(wěn),糾正電解質(zhì)紊亂,治療敗血癥、低血容量、低氧血癥等疾病。總的來說,在有膽管炎、膽源性胰腺炎及有癥狀的膽總管結(jié)石妊娠患者中,不應(yīng)該推遲ERCP,而對妊娠早期患者應(yīng)更加謹慎,每個擬行ERCP的病例都應(yīng)該積極與婦產(chǎn)科醫(yī)師共同討論,且都應(yīng)該按照手術(shù)的緊急程度逐個病例進行評估。我國2018版ERCP指南指出,在可能的情況下,盡量將ERCP操作延遲到妊娠中期(4～6個月)實施,妊娠后期的孕婦建議推遲至36周以后或生產(chǎn)后[7]。

3 妊娠期間行ERCP的風(fēng)險

在妊娠患者中實施相關(guān)的臨床試驗相當(dāng)困難,因此,關(guān)于妊娠期間手術(shù)安全性的研究數(shù)據(jù)大多都基于回顧性的分析所得?；谶@一點考慮,數(shù)據(jù)發(fā)表可能存在偏倚,這可能導(dǎo)致我們低估了ERCP操作的風(fēng)險。與ERCP操作相關(guān)的風(fēng)險理論上來說妊娠女性與非妊娠女性應(yīng)該相似,但是由于妊娠期特殊的生理變化,ERCP可能帶來一些額外的風(fēng)險,如胎兒的輻射暴露相關(guān)并發(fā)癥、麻醉鎮(zhèn)靜藥物相關(guān)的并發(fā)癥以及孕母和胎兒結(jié)局的并發(fā)癥。

3.1輻射相關(guān)風(fēng)險及處理措施 在妊娠期間行ERCP最需要擔(dān)心的問題是在透視時電離輻射所致胎兒潛在的致畸性及其之后的致癌作用。輻射暴露及其不良反應(yīng)取決于多種因素,包括母體的大小、母體脂肪的分布、羊水量、胎兒的胎齡及透視的方法[4]。決定胎兒輻射暴露最重要的因素是總的輻射時間及輻射量。有研究指出[13],透視所帶來的輻射可能具有兩種效應(yīng),分別為隨機效應(yīng)及確定性效應(yīng),前者無劑量的界值,發(fā)生有害作用(如白血病)的可能性與劑量成正比,但其嚴重程度與劑量無關(guān);而后者有劑量的界值,其發(fā)生有害作用(如表皮損傷、白內(nèi)障)的可能性和嚴重程度與劑量成正比。因此,在行ERCP期間,我們應(yīng)該盡量縮短輻射時間、并將輻射量保持在最小甚至避免使用透視。歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會在其輻射防護指南中建議:對每一例行ERCP的患者應(yīng)該監(jiān)測比釋動能-面積乘積及其累積值[14]。

美國婦產(chǎn)科協(xié)會在2016年影像診斷指南中指出,當(dāng)孕婦所接受的輻射劑量低于50 mGy時,無胎兒畸形、生長發(fā)育遲緩及流產(chǎn)的風(fēng)險的報道[15]。國際輻射防護委員會建議在預(yù)估輻射劑量超過0.01 Gy時監(jiān)測胎兒所受輻射[16]。在Samara等[17]的研究中,他們通過運用數(shù)理擬人模型來模擬不同孕齡的孕婦,從而預(yù)估常規(guī)ERCP期間孕體輻射暴露劑量,研究結(jié)果顯示,如果不采取額外的措施減少輻射,輻射劑量則很容易超過10 mGy。在另一項Smith等[18]的Meta分析中,他們所得的輻射暴露值遠低于國際輻射防護委員會所規(guī)定的胎兒輻射暴露量。盡管大多數(shù)的研究結(jié)果提示胎兒接受的輻射暴露劑量低于國際輻射防護委員會所制定的臨界值,但實際上操作過程中的微小變化包括透視的使用次數(shù)、胎兒的方位、患者的體位及內(nèi)鏡醫(yī)生的操作經(jīng)驗都可能對最終吸收的劑量產(chǎn)生顯著的影響[19]。

關(guān)于ERCP輻射暴露對胎兒的不良后果目前仍無確切的結(jié)論,而且某些不良后果的發(fā)生可能要到兒童時期才會顯露,因此,采取相應(yīng)的措施減少胎兒輻射顯得至關(guān)重要。目前常用的有以下幾種措施來減少孕母及胎兒的輻射暴露:①用鉛護罩覆蓋孕婦的下腹部及盆腔有助于減少子宮暴露輻射劑量;②鑒于母體散射的輻射暴露可能是胎兒暴露于輻射的主要來源,建議使用靜態(tài)(點)膠片代替連續(xù)的透視以減少輻射暴露[20];③推薦使用現(xiàn)代放射源、良好的校準裝置,避免使用需要更高輻射劑量的“硬拷貝”圖像[6]。由于羊水可以直接導(dǎo)電并與胎兒直接接觸,在行ERCP操作時,電灼傷風(fēng)險也不能忽視。因此,在行乳頭括約肌切開時應(yīng)使用雙極電流以減少電流的傳導(dǎo),在行ERCP期間,如果有必要行膽道括約肌切開術(shù),應(yīng)采用最小灼燒法,并將接地墊置于右側(cè)如右臂或者右后胸以減少對胎兒的電傳導(dǎo)[4]。

3.2麻醉的風(fēng)險 關(guān)于妊娠期內(nèi)鏡檢查藥物的安全性數(shù)據(jù)可追溯到美國胃腸內(nèi)鏡學(xué)會發(fā)布的妊娠期間行內(nèi)鏡檢查指南,美國食品藥品管理局將藥品的安全性從A～D進行分類,A為最安全,D為最不安全,特殊類別為X,指的是妊娠期間禁止使用的藥物,一般原則是避開X類藥物,限制D類藥物的使用,盡量用B類或C類藥物代替D類藥物的使用。盡管異丙酚能夠透過胎盤造成短暫的胎兒鎮(zhèn)靜,但是它仍被認為是較為安全的B類藥物[21]。哌替啶作為B類藥物與歸為C類的藥物(嗎啡或芬太尼)相比更安全,此外,常規(guī)麻醉藥會引起不同程度的oddi括約肌痙攣,但與其他藥物相比,哌替啶僅引起括約肌的微小痙攣。納洛酮為B類藥物,但是應(yīng)該謹慎使用,因為已有報道其與新生兒的死亡相關(guān)[22]。氟馬西尼被列為C類藥物,關(guān)于其發(fā)表的文獻較少,其長期的療效不確切,而咪達唑侖及地西泮同屬于D類藥物,且后者較前者不良事件更多,而且有文獻報道地西泮可能與腭裂有關(guān)聯(lián)[23],也有報道稱地西泮與精神發(fā)育遲緩,神經(jīng)和心臟缺陷相關(guān)[5]。這些D類藥物在孕婦中應(yīng)盡量避免使用。

3.3產(chǎn)婦及胎兒相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險 目前我國ERCP指南指出行ERCP的主要風(fēng)險包括ERCP術(shù)后胰腺炎、出血、穿孔和感染[7],而在妊娠這一特殊時期行ERCP不僅需要注意ERCP技術(shù)相關(guān)的風(fēng)險,與妊娠母體及胎兒相關(guān)的問題也同樣需要兼顧。在一項較大的回顧性研究中,65例妊娠患者共行68次ERCP操作,均取得了技術(shù)成功。雖然有11例患者(16%)發(fā)生了術(shù)后胰腺炎,但產(chǎn)婦出血、胃腸道穿孔、嚴重的膽管炎、產(chǎn)婦或胎兒死亡和胎兒畸形等不良事件均沒有發(fā)生,在妊娠前3個月行ERCP的患者足月妊娠的概率最低,占73.3%,早產(chǎn)和低出生體重兒概率最高分別占20.0%和21.4%[11]。另一項對907例妊娠和2 721例非妊娠的住院患者樣本進行的回顧性隊列研究表明,ERCP的主要并發(fā)癥如胃腸道穿孔、出血或感染在妊娠患者與非妊娠患者中的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但妊娠患者較非妊娠患者ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率(12%比5%)顯著增加,可能的原因是ERCP過程中為盡量減少透視而造成操作時間延長有關(guān)[12]。

目前關(guān)于產(chǎn)婦及胎兒ERCP相關(guān)風(fēng)險的研究頗多。最近研究顯示,在因膽道疾病行ERCP的26例孕婦中,除了1例患者術(shù)后3 d出現(xiàn)陰道流血并流產(chǎn)外,其他所有患者都未出現(xiàn)其他重大并發(fā)癥,另外,研究者成功隨訪了其中的21名新生兒,在長達1～7年的隨訪期間,均未觀察到先天異常及發(fā)育畸形[24]。在Laudanno等[9]的一項單中心的回顧性隊列研究中,共24例孕婦因膽總管結(jié)石接受了ERCP治療,均未出現(xiàn)流產(chǎn)、死產(chǎn)及胎兒畸形的情況,對這些兒童進行長期隨訪結(jié)果表示:沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)育遲緩,學(xué)習(xí)能力差和惡性腫瘤的發(fā)生。盡管在妊娠早期行ERCP的安全性還存在爭議并且妊娠期間行ERCP術(shù)后胰腺炎的風(fēng)險增加,但總的來說,在妊娠期間行治療性的ERCP是相對安全有效的。盡管接受ERCP治療的孕婦大多是因梗阻性黃疸、嚴重的膽管炎或膽源性胰腺炎等膽結(jié)石并發(fā)癥,但是圍產(chǎn)期的病死率僅為1%左右,此外,也沒有在嬰兒中出現(xiàn)先天性畸形的報道[22]。當(dāng)然,在解讀這些結(jié)果時應(yīng)保持審慎的態(tài)度,因為大多數(shù)的回顧性研究只有分娩結(jié)果的報道而缺少長期隨訪。無論如何,在妊娠期間行ERCP,我們應(yīng)盡量降低孕婦及胎兒的相關(guān)風(fēng)險。

4 無輻射下ERCP新技術(shù)

在妊娠患者中,ERCP技術(shù)改進主要目標是減少甚至避免使用透視從而減少對胎兒的輻射暴露。目前,通過觀察導(dǎo)絲置入后的膽汁引流或膽道插管后的膽汁抽吸情況可確認選擇性膽道插管是否成功。這種方法的缺點包括導(dǎo)絲或造影導(dǎo)管可能無意間進入膽囊管,長期的膽道梗阻產(chǎn)生白膽汁可能引起誤判,彎曲的導(dǎo)絲也可能會導(dǎo)致膽管損傷使支架置入困難等。有研究推薦“兩步走”的方案[25]:先行放置膽道支架確保引流,然后在產(chǎn)后完成結(jié)石的清除。在Sharma等[26]的研究中,共包含11例孕婦,所有患者均有黃疸和腹痛的表現(xiàn),所行ERCP均未行透視。首先,在未使用透視的情況下利用前述的技術(shù)確認選擇性膽管插管成功,行乳頭括約肌切開術(shù)并置入膽道支架?；颊叻置浜?行ERCP取石,在第2次行ERCP過程中,1例患者無結(jié)石,8例存在5～8 mm的結(jié)石并通過取石網(wǎng)籃取出,2例存在>15 mm的結(jié)石(1例行機械碎石,1例行外科手術(shù))。所有的胎兒都是足月產(chǎn),且無需住院。隨訪的6年期間,小兒發(fā)育均無異常。

另一種無輻射的選擇是腹部超聲引導(dǎo)下的ERCP,它可以評估膽道系統(tǒng)的結(jié)石,并且在行ERCP的過程中可以定位導(dǎo)絲。但這一技術(shù)相對繁瑣,到目前為止,只有少數(shù)的病例報道了該技術(shù)的可行性。一項回顧性研究對比分析了腹部超聲引導(dǎo)下的ERCP及無透視ERCP,發(fā)現(xiàn)在超聲引導(dǎo)下結(jié)石清除率明顯更高,而不良事件的發(fā)生明顯更少[27]。值得一提的是,這一研究采用了如上文所述的兩階段的方法行ERCP,即先臨時放置膽管支架,分娩后再取石。在另一項研究中,Li等[28]報道了妊娠期間所行的4例實時腹部超聲引導(dǎo)下無輻射ERCP手術(shù),在3例患者中使用超聲再次確認患者膽總管結(jié)石的診斷,而另1例由于超聲無法看清膽道遠端而以失敗告終,所有病例在膽道插管后均通過實時超聲證實導(dǎo)絲位置正確與否,所有手術(shù)均取得成功,無ERCP相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生,手術(shù)時間并未因聯(lián)合治療而延長。因此,對于妊娠期膽總管結(jié)石患者,以腹部超聲引導(dǎo)下獲得膽道通路和取石是可行的。但這一技術(shù)目前仍使用受限,因為膽總管下段受腸道氣體影響大,腹部彩色超聲無法完全判斷膽總管下段結(jié)石是否已清理干凈,在沒有透視情況下可能會錯誤放置膽道支架,支架的頂端可能會置于結(jié)石下方從而影響引流效果。

目前,隨著內(nèi)鏡超聲檢查技術(shù)(endoscopic ultrasonography,EUS)在大多數(shù)醫(yī)院相繼開展,EUS逐漸開始用來診斷膽管結(jié)石,在ERCP之前即可給內(nèi)鏡醫(yī)師提供參考,它能夠讓內(nèi)鏡醫(yī)師了解是否存在膽管結(jié)石以及膽管結(jié)石的數(shù)目、大小、形態(tài),可以避免沒有必要的ERCP。在一項回顧性研究中,Vohra等[29]證實,在行ERCP之前行EUS可以判斷對可疑膽總管結(jié)石的孕婦是否行ERCP,對于有明確膽總管結(jié)石的患者,EUS可了解膽管結(jié)石位置、數(shù)量和大小等額外信息,從而實現(xiàn)無需使用透視即可確保成功清除膽管結(jié)石。導(dǎo)管內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography,IDUS)也是新興的一項確認膽管結(jié)石的技術(shù)。與EUS相比,IDUS在膽道疾病診斷上有更高的準確率。在最近的一項研究中,對21例妊娠期有癥狀的膽管結(jié)石患者采用EUS引導(dǎo)的ERCP手術(shù)治療,同時也行IDUS觀察記錄結(jié)石情況及確認膽總管結(jié)石是否取凈,21例患者均順利完成ERCP治療,13例患者所取出結(jié)石與IDUS探頭掃查數(shù)目相符,8例患者因結(jié)石較大,先留置膽道支架,待分娩后再取石治療,6例患者出現(xiàn)ERCP并發(fā)癥,其中3例患者出現(xiàn)腹痛,2例患者出現(xiàn)輕型急性胰腺炎,1例患者出現(xiàn)術(shù)后遲發(fā)性出血,均通過藥物治療緩解。總之,EUS引導(dǎo)下的ERCP治療妊娠期膽總管結(jié)石患者是安全且有效的[30]。

近年來,內(nèi)鏡醫(yī)師可通過經(jīng)口膽道鏡(peroral cholangioscopy,POCS)直接觀察孕婦膽道系統(tǒng)的情況,并以此代替透視技術(shù)觀察結(jié)石。在一項Shelton等[31]的研究中,共21例孕婦在無輻射條件下行ERCP治療,其中5例患者進行了POCS檢查,研究者通過膽道鏡觀察了肝內(nèi)、外膽管及膽囊管的情況,增加了清除所有結(jié)石的成功率,且未出現(xiàn)與膽道鏡相關(guān)的并發(fā)癥。在另一項國際多中心回顧性研究中,共10例妊娠患者接受了POCS檢查,所有患者均在無透視下插管成功,其中5例患者在膽道鏡引導(dǎo)下行無輻射ERCP手術(shù)[32]。在這10例患者中,1例出現(xiàn)術(shù)后出血,1例出現(xiàn)ERCP術(shù)后胰腺炎。所有孕婦分娩時平均胎齡為(36.2±2.6)周,中位出生體重為2.5 kg(四分位數(shù):2.2～2.8),所有胎兒均未發(fā)現(xiàn)出生缺陷。因此,妊娠患者中采用POCS引導(dǎo)的ERCP可能是一種有效且可行的替代標準ERCP的方式。

5 結(jié) 論

根據(jù)現(xiàn)有的資料,在有明確ERCP適應(yīng)證的孕婦行ERCP是安全且有效的,對于ERCP術(shù)后孕婦及胎兒的并發(fā)癥也有多種策略來處理。盡管無輻射的ERCP對孕婦是最理想的,特別是孕早期患者,但不能因此而延長ERCP操作時間或增加并發(fā)癥的風(fēng)險,特別是ERCP術(shù)后胰腺炎。我們不應(yīng)該過分夸大無透視ERCP的優(yōu)勢,尤其是在妊娠的中晚期,因為此時期與輻射相關(guān)的胎兒不良事件的風(fēng)險較低,過度的使用無輻射暴露操作反而可能增加孕母及胎兒發(fā)生不良事件的風(fēng)險。我們還應(yīng)該看到,雖然在妊娠期行ERCP總體來說是安全有效的,但是這一結(jié)論大多是通過回顧性研究得來,要獲得最佳的證據(jù),我們還需要大量的前瞻性研究。