顧東升 張志存 張耀庭 劉婷 黃春梅

睡眠是一種復(fù)雜的狀態(tài)，相比清醒狀態(tài)，睡眠狀態(tài)下人體諸多機能發(fā)生改變。睡眠期間，呼吸的調(diào)控發(fā)生改變，呼吸的動力學也發(fā)生改變——上氣道阻力增加，功能殘氣量減少；肺容量的減少使上氣道更容易阻塞、吸氣流量減少，而這些現(xiàn)象的確切機制尚不明確[1，2]。

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome, OSAHS）是最常見的睡眠障礙，已經(jīng)受到廣泛研究[3，4]。可能導致OSAHS 的關(guān)鍵生理特征包括：咽部解剖結(jié)構(gòu)塌陷；通氣控制系統(tǒng)增益（環(huán)路增益）；上氣道響應(yīng)呼吸機驅(qū)動增加而擴張/變硬的能力；喚醒閾值[3]。盡管大氣道和小氣道屬于肺的同一解剖結(jié)構(gòu)，但現(xiàn)有對OSAHS 的病理生理學研究主要集中于上（大）氣道的功能。本研究關(guān)注OSAHS 患者小氣道的功能，并與健康對照組進行了比較。

資料與方法

1 一般資料

本研究共納入了50 例輕度至重度OSAHS 患者，包括33 例男性和17 例女性，平均年齡52.1 歲，無合并癥；另納入20 例健康對照，包括14 例男性和6 例女性，平均年齡49.5 歲，見表1。OSAHS 組和對照組均于2019 年7 月～2020 年7 月期間因睡眠相關(guān)癥狀在我科就診。

表1 OSAHS 組與對照組特征

具有以下任何一項的受試者被排除：①重度肥胖（BMI＞40kg/m2）；②吸煙指數(shù)＞300 年支；③同時患有其它肺部疾?。ɡ缏宰枞苑尾?、哮喘、間質(zhì)性肺病、活動性肺結(jié)核）；④患有其他睡眠相關(guān)疾病的患者；⑤有臨床上顯著的腎、心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、精神、胃腸道、肝臟或血液學異常的患者；⑥孕婦。

2 方法

詳細詢問包括睡眠障礙癥狀在內(nèi)的病史并進行體格檢查，使用Epworth 嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）評價白天嗜睡情況，測量體重（kg）和身高（m）并計算BMI（kg/m2），并在環(huán)甲軟骨高度測量頸圍（cm）。

OSAHS 組和對照組受試者都接受了多導睡眠監(jiān)測（Polysomnography, PSG），記錄包括以下參數(shù)：腦電圖、眼電圖、雙側(cè)頦下肌和脛骨前肌肌電圖、心電圖。麥克風應(yīng)放置在氣管上方或頸部側(cè)面，用口鼻熱敏電阻和壓力傳感器檢測氣流，用手指脈搏血氧計檢測氧合血紅蛋白飽和度，用胸腹特殊松緊帶記錄胸腹壁的運動和身體位置，以評價呼吸用力。呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea Hypopnea Index, AHI）≥5 即可診斷為OSAHS，其嚴重程度分為：輕度，5≤AHI＜15；中度，15≤AHI＜30；重度，AHI≥30。

OSAHS 組和對照組均以坐姿和仰臥位做了肺活量測定。

3 小氣道功能評估

使用氦氧流量-容積法評估小氣道功能。受試者取坐位，并按指示呼吸室內(nèi)空氣或80%He 加20%O2的混合氣體，同時測最大呼氣流量-容積曲線。在記錄呼吸He-O2混合氣體時的流量-容積曲線前，受試者應(yīng)至少3 次極限量吸入He-O2混合氣。呼吸室內(nèi)空氣和He-O2混合氣體時的兩條流量-容積曲線以肺總量（Total Lung Capacity, TLC）為基準相疊加。若兩者的用力肺活量（Forced Vital Capacity, FVC）相差小于5%，即可接受（我們的數(shù)據(jù)中，兩者平均相差＜3%）。如果兩條曲線的FVC 明顯不同，則以殘氣量（Residual Volume, RV）為基準將兩條曲線疊加[5，6]。兩條曲線的流量值變得相同時的容量值記為等流量容積（Volume of Equal Flows,VisoV）。計算了兩條曲線的VisoV 和50%最大呼氣流量（Vmax50）的流量差(ΔVmax50)，以此代表小氣道的功能[5]。

參照Dosman 及其同事的方法，VisoV 表示為其相比FVC 的百分比。用如下公式計算ΔVmax50：

表示為其相比呼吸空氣時V'max50 的百分比[6]。

4 統(tǒng)計學分析

對受試者的特征進行了描述性統(tǒng)計分析。使用單樣本Kolmogorov-Smirnov 檢驗和圖形檢查評估了連續(xù)變量分布的正態(tài)性。連續(xù)變量表示為平均值±標準差（SD）或中位數(shù)和25、75 百分位數(shù)。適用時，以獨立樣本T 檢驗和獨立Mann-Whitney U 檢驗評估連續(xù)變量之間的差異。使用Fisher 精確檢驗評估分類變量之間的差異。使用線性回歸分析評估OSAHS 與VisoV 的關(guān)聯(lián)，并針對BMI 做了調(diào)整。Wilcoxon 配對符號秩檢驗用于坐位和仰臥位的比較。對于所有測試，P<0.01 被認為具有統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計分析均使用SPSS 26.0（IBM Corporation,Illinois, US）和Stata 13.0（StataCorp, College Station,TX, US）完成。

結(jié)果

患者和對照的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)、吸煙習慣、肺功能測試（Pulmonary Function Tests，PFTs）和睡眠相關(guān)數(shù)據(jù)詳見表1。OSAHS 組和對照組的BMI、ESS 和頸圍有顯著差異（P<0.05）。

小氣道功能數(shù)據(jù)詳見表2。與對照組的VisoV（5.6±1.7）相比，OSAHS 組患者的VisoV（19.1±3.9）顯著升高（P=0.000）；OSAHS 與較高的VisoV 顯著相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)與BMI 無關(guān)。OSAHS 患者中，VisoV與ESS 或頸圍無顯著關(guān)聯(lián)。OSAHS 組患者ΔVmax 50%（27.1±8.0）較對照組的ΔVmax50%（37.4±2.0）顯著降低（P=0.000）。坐位狀態(tài)下，OSAHS 組和對照組FVC 均值、1 秒用力呼氣量（Forced Expiratory Volume in 1s, FEV1）、FEV1/FVC、25-75%的中段最大呼氣量（Maximal Midexpiratory Flow, MMEF25-75）、50%的中段最大呼氣量（Maximal Midexpiratory Flow at 50%, MEF50）無顯著差異。而在仰臥位，OSAHS 患者的上述肺功能指標相比坐位顯著下降。

表2 OSAHS 組與對照組坐位小氣道功能參數(shù)比較

討論

小氣道是外周膜性細支氣管，直徑小于2mm。它們構(gòu)成了非常大的表面積，其功能和臨床特性難以評估，治療手段也難以企及[7，8]。本研究的主要發(fā)現(xiàn)是OSAHS 患者的小氣道功能發(fā)生改變，表現(xiàn)為基線肺活量正常的情況下VisoV 增加和ΔVmax50%的下降；OSAHS 組的坐位與仰臥位相關(guān)小氣道的參數(shù)差異明顯，而對照組坐位與臥位無明顯差異。

OSAHS 的發(fā)病有多方面的原因，上呼吸道及其肌肉組織的解剖學和功能變化可導致睡眠期間上呼吸道部分或完全地反復(fù)阻塞。解剖學變化可導致上氣道直徑減小，而功能性變化導致氣道塌陷，更易發(fā)生阻塞，這些變化可能相互作用，即結(jié)構(gòu)變化可能影響功能性變化，反之亦然[9]。眾所周知，睡眠期間的呼吸模式會隨睡眠階段發(fā)生顯著變化[10]。此外，還有報導稱OSAHS 患者的肺容量在NREM 睡眠期間持續(xù)變化，這可能導致上氣道被動塌陷[11]。然而，在睡眠期間，最常觀察到的是功能殘氣量（Functional residual capacity, FRC）或呼氣末肺容積（End Expiratory Lung Volume, EELV）趨于降低，即使它可能會有波動。以低肺容量呼吸時，肺的彈性恢復(fù)力（彈性反沖力）會降低，肺實質(zhì)對氣道施加的徑向牽引力也會降低，以保持氣道暢通、降低氣流阻力[12]。這種情況也發(fā)生在睡眠正常的受試者中，并且在睡眠障礙患者中異常增強[1]。

此外，還有研究表明，對于肥胖的OSAHS 患者，肺容量的減小還間接導致上氣道狹窄和阻塞[13]。Jordan 等[14]的研究表明，OSAHS 患者中，頦舌肌有時無法穩(wěn)定住呼吸，而這可能與肺容量減少有關(guān)。因此，大多數(shù)有關(guān)OSAHS 的病理生理學研究都集中于上氣道塌陷。而我們的研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者小氣道的功能也發(fā)生了改變。我們推測這可能是由于低肺容量時氣道壓力的突然變化引起了小氣道的打開和關(guān)閉。眾所周知，在上氣道阻塞時，氣道壓力會增加以重新打開塌陷部位并啟動吸氣氣流。完成吸氣后，氣道壓力會突然大幅降低。這種氣道壓力的變化會傳遞至整個呼吸系統(tǒng)，并可能導致膜狀小氣道的塌陷和撲動。與之一致的是，一些動物研究表明，低肺容量下的通氣會導致小氣道異常連續(xù)打開和關(guān)閉；這種周期性的連續(xù)關(guān)閉和打開，為終末細支氣管和肺泡區(qū)域的炎癥和氧化應(yīng)激創(chuàng)造了條件，這可能導致肺實質(zhì)的破壞[15]。

2002 年，D’Angelo 等[16]報導稱，小容量通氣會導致正常家兔的外周氣道損傷并增加氣道阻力，這可能是外周氣道的反復(fù)打開和關(guān)閉所導致的。此外，Yalcin 等[17]在氣道重新開放的體外模型中觀察到顯著的上皮細胞損傷。此外，Zerah-Lancner 等[18]對170 例患者的睡眠研究發(fā)現(xiàn)，隨著OSAHS 嚴重程度的增加，V50 和V25 處的FEV1/FVC 比率顯著降低。Baydur 等[19]發(fā)現(xiàn)COPD 和OSAHS 患者的呼氣流量均受限，但他們的結(jié)果無法區(qū)分這兩個隊列。Abdeyrim 等[20]和Cai 等[21]的結(jié)果也也印證了我們的結(jié)果，他們使用脈沖振蕩技術(shù)表明肥胖OSAS 患者的外周氣道阻力增加。此外，Abdeyrim 等[21]的研究表明，5Hz 處的阻抗與外周氣道阻力和FRC 降低相關(guān)。此外，Avraam 等[22]報導稱，仰臥位FVC 降低和體重增加可能導致OSAHS 惡化。與這些研究一致，我們的結(jié)果顯示，患者仰臥位的肺功能參數(shù)值與坐姿相比顯著降低，見表3。這也支持我們的觀點：低肺容量呼吸可能會對小氣道功能產(chǎn)生負面影響。此外，Heinzer 等[23]的研究表明，在非快速眼動睡眠期間，肺容量增加可減少OSAHS 患者的睡眠障礙并改善睡眠結(jié)構(gòu)。

表3 OSAHS 組坐位與仰臥位小氣道功能參數(shù)比較

1974 年，Hutheon 等[24]引入了等流量容積測試作為檢測小氣道功能障礙的新方法。在VC 的最后10%至15%，呼吸He-O2和空氣時的流速相同，這就是等流點的容積[25]。因為小氣道中的氣流是層流的，與氣體密度無關(guān)，所以會發(fā)生這種等流量現(xiàn)象[26]。VisoV 表示為VC 的百分比，在正常不吸煙受試者中，以RV 為基準，VisoV 占VC 的10%至15%[26]。小氣道半徑減小會使層流發(fā)生在更高的肺容量（VisoV增加），提示小氣道功能障礙[27]。

Despas 等[6]報導稱，使用He-O2混合氣可以在輕度哮喘患者中檢測到外周氣道阻塞的早期表現(xiàn)。此外，Dosman 等[5]的研究表明，使用Heliox 方法分析最大呼氣流量動作，可檢測到肺活量指數(shù)尚處于正常范圍內(nèi)的吸煙者的肺功能異常。該技術(shù)也被Siafakas 等[28]用于研究小氣道在肢端肥大癥中的功能改變。我們也使用該技術(shù)研究了小氣道在非呼吸系統(tǒng)疾病（如炎癥性腸?。┲械墓δ芨淖儯⑷〉昧擞腥さ慕Y(jié)果。與本研究的結(jié)果一致，他們發(fā)現(xiàn)僅VisoV 指數(shù)發(fā)生變化，而ΔVmax50 無顯著改變，并認為ΔVmax50 不能作為早期檢測小氣道功能障礙的敏感指標[29]。

眾所周知，肺部的小氣道，即所謂的“安靜區(qū)”[29，30]，是一個難以企及的解剖區(qū)域，因此難以研究其功能。多種方法被提出用于研究肺的這一區(qū)域，包括一些復(fù)雜和侵入性的方法。然而，尚無得到廣泛認可的方法來研究小氣道功能[31]。一些研究質(zhì)疑密度依賴性測試的可變性，以及用其檢測小氣道狹窄的有效性[32]，然而大多數(shù)研究顯示這些測試與小氣道功能密切相關(guān)[33]。雖然患者與對照的BMI 存在顯著差異，但回歸分析顯示OSAHS 患者的VisoV'顯著高于對照，且這種關(guān)聯(lián)不依賴于BMI。類似地，Abdeyrim 等[21]報道稱，OSAHS 患者的FRC 和呼氣儲備量減少與BMI 無關(guān)。

我們的研究受限于非常小的樣本量。僅納入了50 例OSAHS 患者和20 例對照。不過，VisoV 結(jié)果可明確地將患者與對照組區(qū)分開來。最后，初步結(jié)果顯示OSAHS 患者在使用CPAP 治療后小氣道功能參數(shù)有改善的趨勢。因此，未來有必要研究針對OSAHS 的治療對小氣道功能的影響。

結(jié)論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是OSAHS 患者的小氣道功能發(fā)生改變，OSAHS 降低了患者的小氣道功能。OSAHS 對小氣道功能的影響可能是由于肺容量的減少、小氣道反復(fù)打開和關(guān)閉、以及隨后的炎癥和氧化應(yīng)激[34]。然而，尚需要更大規(guī)模的研究來驗證我們的結(jié)果。