周自勤,饒碧瑩,蘇宏

藥物性肝損傷(DILI)是臨床上較為常見的藥品不良反應之一,可表現(xiàn)為任何類型的急性或慢性肝臟疾病,輕者停藥后可自行恢復,重者可導致急性肝功能衰竭甚至死亡[1-2]。近年來,注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起的DILI備受關注,但大多報道均為兒童或76歲以下成年患者,國內鮮見80歲以上高齡患者的相關報道[3-4]。現(xiàn)報道1例頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致DILI的高齡患者,進行藥學干預,并結合文獻總結診治經驗,探討臨床藥師如何在臨床實踐中發(fā)揮作用,旨在提高醫(yī)務人員早期識別高齡患者發(fā)生DILI的能力,以便及時停藥干預以改善患者預后。

1 病例簡介

患者,女,86歲,因“寒戰(zhàn)、高熱3 h,意識不清、氣促及呼吸困難”于2022-12-30就診于湘雅常德醫(yī)院,入院查體:體溫39.5 ℃,脈搏133次/min,呼吸頻率32次/min,血壓150/90 mmHg。既往無肝炎病史。發(fā)育正常,癡呆狀,意識模糊,被動體位,急性重病面容,呼吸急促,貧血貌,對答不切題,查體不合作?？诖郊翱谇火つぐl(fā)紺,眼瞼浮腫,瞼結膜蒼白,伸舌、鼓腮等動作不能完成。雙肺呼吸音粗,雙下肺聞及大量濕啰音。心率133次/min,心律齊,各瓣聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部體查未見異常。雙下肢無水腫。巴賓斯基征未引出,腦膜刺激征未引出。肝炎病毒學及相關免疫學檢查均為陰性。血常規(guī):白細胞計數(shù)(WBC)19.1×109/L,中性粒細胞計數(shù)13.12×109/L;肝功能檢查:丙氨酸氨基轉移酶(ALT)31.4 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)57.5 U/L,直接膽紅素(DBil)10.22 μmol/L,γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)29.00 U/L,堿性磷酸酶(ALP)86.0 U/L,總膽紅素15.40 μmol/L;糖化血紅蛋白8.9%,肌酐218 μmol/L,24 h尿蛋白3.14 g,隨機末梢血糖10.2 mmol/L;胸部CT檢查示:雙肺炎癥,主動脈及冠狀動脈硬化,膽囊多發(fā)結石。顱腦磁共振成像檢查示:腦內多發(fā)缺血灶(Fazekas分級:3級)。入院診斷:社區(qū)獲得性肺炎;2型糖尿病性腎病(CKD G3期);原發(fā)性高血壓病(3級很高危組);血管性癡呆。

入院后經驗性予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(深圳立健藥業(yè)有限公司生產)3 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注進行抗感染治療,30滴/min,2次/d,同時予注射用炎琥寧(海南斯達制藥有限公司生產)進行抗病毒、熱毒寧注射液(江蘇康緣藥業(yè)有限公司生產)清熱解毒,并予以物理降溫及補液等處理。2023-01-03,患者出現(xiàn)乏力,食欲不振加重。肝功能檢查示:ALT 218.5 U/L,AST 496.4 U/L,DBil 16.03 μmol/L,ALP 271.7 U/L,各項生化指標均較入院時明顯升高。臨床藥師參與查房,詢問患者用藥史并進行文獻檢索,針對該異常現(xiàn)象與臨床醫(yī)師進行討論,并重點分析其ALT及AST突然升高的原因,排除其他原因后,考慮很可能是注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致的DILI,建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,同時考慮患者感染較重,換用對肝功能影響相對較小的注射用亞胺培南—西司他丁鈉(深圳市海濱制藥有限公司生產)0.5 g,每8小時1次,加強抗感染治療,同時給予注射用還原谷胱甘肽(上海復旦復華藥業(yè)有限公司生產)1.8 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注進行護肝治療,30滴/min,1次/d。2023-01-06,復查肝功能示ALT 111.7 U/L,AST 142.9 U/L,DBil 10.00 μmol/L,可見肝功能異常明顯緩解?；颊叻α?、食欲不振較前均有所緩解。2023-01-15,患者出院前復查肝功能指標,AST 48 U/L,ALT 43 U/L,γ-GT 52 U/L,各指標基本恢復正常。

2 討 論

2.1 肝損傷與可疑藥物之間相關性分析 本例患者入院時肝功能正常,無藥物過敏史,既往無肝炎病史,肝炎病毒學及相關免疫學檢查均為陰性,影像學檢查排除肝膽疾病因素。入院后經抗病毒、物理降溫及補液等治療,經查熱毒寧注射液未發(fā)現(xiàn)有引起ALT及AST升高的不良反應。雖然注射用炎琥寧說明書中記載其不良反應包括肝功能損害,但停用該藥后,ALT及AST并未下降。而患者在使用孢哌酮/舒巴坦鈉后4 d出現(xiàn)乏力、食欲不振加重,ALT、AST水平明顯上升,臨床藥師通過諾氏評估量表評價患者藥品不良反應(ADR)因果關系,最終得分為7分,因此可排除其他合并用藥導致肝損傷的可能性,根據(jù)ADR關聯(lián)性評價方法可知,本例患者在接受頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療時間上與其出現(xiàn)肝損傷存在合理的時間關聯(lián)性,且頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說明書中記載有引起肝功能指標一過性升高的不良反應。此外,本例患者用藥后出現(xiàn)的癥狀與既往文獻報道的頭孢哌酮/舒巴坦致肝損傷的癥狀一致[5-6]。綜上分析可知,臨床藥師高度懷疑引起本例患者ALT及AST水平升高的可疑藥物為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,并予注射用還原性谷胱甘肽進行保肝治療。調整治療后,患者乏力、食欲不振及轉氨酶指標逐漸恢復正常,不良反應的發(fā)生與藥品之間存在合理的時間順序。

2.2 DILI的解救 根據(jù)我國2015年《藥物性肝損傷指南》[7]分析,本例患者2022-12-30檢測ALT>3×正常值上限(ULN),ALP>2×ULN,2

2.3 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致DILI的可能機制及防治策略 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是頭孢哌酮與舒巴坦鈉以1∶1的比例制成的復方制劑,是臨床常用的抗菌藥物,具有滅菌效果較強、毒性較低等特點,臨床常將其用于治療呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔感染、盆腔感染等疾病[10]。近年來,隨著藥物的廣泛應用,其臨床不良反應報道也隨之增多。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說明書中提示其不良反應以變態(tài)反應、胃腸道反應及皮膚反應最為常見,而肝功能損傷較為少見,其中轉氨酶升高為一過性的,相關文獻報道較少。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中的頭孢哌酮主要通過肝臟代謝(代謝率約為75%),而舒巴坦主要通過腎臟代謝(代謝率約為84%)。既往研究表明,通過肝臟代謝率越高的藥物其發(fā)生肝損傷的概率越高[11]。本例患者為高齡患者,且合并多種基礎疾病。據(jù)相關報道,在伴有腎功能不全和肝功能受損的老年患者中,舒巴坦和頭孢哌酮均會出現(xiàn)半衰期延長,藥物清除減少和表觀分布容積增加。綜上,推測頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉誘導的肝損傷主要與頭孢哌酮相關,但當前頭孢哌酮致肝毒性的具體機制尚不明確,仍有待進一步研究。

為了預防頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致DILI發(fā)生,建議在使用該藥前,詳細收集患者的用藥史、肝腎功能等生化數(shù)據(jù),遵循臨床指南合理用藥,控制藥物處方量,避免濫用藥物,且在用藥期間密切觀察患者病情變化,注意臨床癥狀體征,定期監(jiān)測肝功能,盡早發(fā)現(xiàn)肝毒性并予以積極處理。對于合并肝膽疾病、存在肝功能障礙,尤其是高齡患者,應慎重使用,一旦發(fā)現(xiàn)異常情況及時停藥,同時給予對癥支持治療。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。