許清濤,魏航之

急性胰腺炎(AP)是一種以胰腺急性炎癥和組織學(xué)上腺泡細(xì)胞破壞為特征的疾病,常由局部發(fā)展累及全身器官及系統(tǒng)而成為重癥急性胰腺炎(SAP)[1-2]。AP的發(fā)病率在多個(gè)國(guó)家均有所增長(zhǎng),全球AP發(fā)病率為34/10萬(wàn),其預(yù)后主要取決于器官功能衰竭的發(fā)展和胰腺/胰周壞死的繼發(fā)性感染[2-3]。經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展,SAP的治療和護(hù)理取得了很大的進(jìn)步,但是在我國(guó)SAP 1周內(nèi)病死率仍高達(dá)67%[1]。AP的常規(guī)治療策略主要有液體復(fù)蘇、抗生素治療、生長(zhǎng)抑素及其類似物以及蛋白酶抑制劑等治療、重癥監(jiān)護(hù)及支持治療等。SAP早期,由于微循環(huán)損傷和腸道低灌注對(duì)腸細(xì)胞的損害,導(dǎo)致胃腸道通透性增加,全身細(xì)胞因子、毒素和細(xì)菌移位,因此,AP的營(yíng)養(yǎng)支持(NS)的目標(biāo)不僅是預(yù)防和治療營(yíng)養(yǎng)不良癥狀,還有調(diào)節(jié)和減輕炎性反應(yīng)的作用[3]。既往研究表明,患者需禁食從而減輕對(duì)胰腺和腸道的刺激,然而近年來(lái)發(fā)現(xiàn)采用早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EEN)可保護(hù)腸黏膜,改善SAP患者的癥狀,減少腸內(nèi)細(xì)菌移位并調(diào)節(jié)炎性反應(yīng),提高患者生存率[4]。腸內(nèi)途徑是SAP患者NS的最佳途徑。筆者就EEN治療SAP的研究做一綜述,以期為臨床治療SAP提供一定參考。

1 EEN治療SAP的機(jī)制

20世紀(jì)中期,臨床認(rèn)為給予SAP患者禁食干預(yù)可以改善其預(yù)后,而腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EN)會(huì)刺激胰腺并加重炎癥,且腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)可在避免刺激胰腺的同時(shí)提供患者所需的營(yíng)養(yǎng)成分[5]。盡管使用PN會(huì)引起全身炎性反應(yīng)和多器官功能衰竭(MOF),但仍有一段時(shí)間PN是治療SAP的首選方案。20世紀(jì)90年代中期有研究發(fā)現(xiàn),相較于PN,AP患者可以從EN獲得更多的益處,如EN可以降低感染性疾病并發(fā)癥,進(jìn)而減少胰腺感染、壞死的發(fā)生概率[6]。更有研究指出,沒(méi)有任何證據(jù)表明PN優(yōu)于EN[7],相反有明確的證據(jù)表明PN可能會(huì)增加感染性胰周壞死和MOF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。PN還可增加導(dǎo)管相關(guān)感染、電解質(zhì)失衡的發(fā)生率。Wu等[10]發(fā)現(xiàn),與PN相比,EN明顯降低了SAP患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),降低了感染和并發(fā)癥發(fā)生率,降低了手術(shù)干預(yù)率,縮短了平均住院時(shí)間。Khaliq等[11]研究發(fā)現(xiàn),發(fā)病48 h內(nèi)予以EN(使用或不使用鼻空腸管)可降低SAP患者的病死率,而對(duì)于MOF,EN組和PN組無(wú)顯著性差異。

EN是目前SAP患者管理和治療的主要選擇,其主要作用機(jī)制如下:既往人們認(rèn)為喂食至胃腸道近端至中、空腸(距Trietz韌帶遠(yuǎn)端約40 cm)會(huì)增加胰腺酶的分泌,這可能與胰腺自身消化導(dǎo)致AP惡化有關(guān)。因此,為了減少胰腺酶分泌,不應(yīng)使用EEN,而應(yīng)在胰腺休息時(shí)使用PN。目前研究已確定AP患者的胰腺外分泌功能隨病情嚴(yán)重程度而惡化,AP的胰腺外分泌功能明顯改變,伴有胰腺壞死的SAP患者胰腺分泌明顯減少,因此無(wú)論通過(guò)何種途徑,EEN不會(huì)增強(qiáng)AP患者胰腺分泌,尤其是SAP。這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)成為SAP患者營(yíng)養(yǎng)管理的一個(gè)突破[12-13]。EEN可以及時(shí)為人體提供營(yíng)養(yǎng)支持,同時(shí)保持腸道黏膜的完整性,機(jī)械性保護(hù)患者腸道黏膜功能免受損傷,抑制細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和移位,減輕全身炎性反應(yīng)。在AP中,小腸收縮能力降低使細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng),內(nèi)臟血流量減少增加腸道通透性,這些病理過(guò)程可能增強(qiáng)全身炎性反應(yīng)。EEN還可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用保持腸道黏膜的完整性,刺激腸道運(yùn)動(dòng),減少細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng),增加內(nèi)臟血流量,從而阻止細(xì)菌腸道移位[14]。EEN可以減少腸道吸收內(nèi)毒素和減少其他細(xì)菌產(chǎn)物刺激內(nèi)源性細(xì)胞因子,可增加抗氧化活性,降低多器官功能障礙綜合征(MODS)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),從而減少醫(yī)院感染、膿毒癥發(fā)生,可更好地調(diào)節(jié)急性期反應(yīng),維持內(nèi)臟蛋白代謝,同時(shí)抑制細(xì)胞的毒性反應(yīng)[15]。相反,PN提供的營(yíng)養(yǎng)支持和其不良反應(yīng)在SAP患者中的效果欠佳。已有研究表明,單獨(dú)的PN會(huì)導(dǎo)致腸道萎縮[16]。

2 SAP患者鼻空腸管和鼻胃管的選擇

小腸上段對(duì)于食物刺激胰腺外分泌具有至關(guān)重要的作用,更多的營(yíng)養(yǎng)輸送到遠(yuǎn)端小腸可減少胰腺分泌。在近端空腸喂養(yǎng)期間,胰酶排泄量明顯高于基礎(chǔ)水平,在遠(yuǎn)端空腸喂養(yǎng)期間(位于Treitz韌帶或遠(yuǎn)端60 cm)未觀察到胰酶排泄量顯著增加,因此EN既往首選鼻空腸管(NJT)。根據(jù)胰腺休息理論,所有SAP患者使用全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN),由于這一理論,鼻胃管(NGT)是SAP患者使用禁忌證[17]。而根據(jù)當(dāng)前理論,NGT可作為SAP患者的首選,插入胃飼管不會(huì)增加SAP患者的胰腺分泌,而且理論上置入胃飼管更容易。NJT的操作更加復(fù)雜和困難,通常須在內(nèi)鏡下或透視下進(jìn)行,可能需要額外的縫線或夾子來(lái)固定其位置[17]。較長(zhǎng)時(shí)間的NGT或NTJ可導(dǎo)致患者不適、意外拔管或脫位、誤吸、鼻竇炎和鼻腔損傷等并發(fā)癥。因此,對(duì)于需要長(zhǎng)期腸內(nèi)喂養(yǎng)(>30 d)的患者,經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造口術(shù)或微空腸造口術(shù)應(yīng)考慮并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。多數(shù)患者更傾向于通過(guò)NGT進(jìn)行腸內(nèi)喂養(yǎng),胃出口梗阻患者中更傾向于選擇NJT。與NJT相比,NGT的置入更容易,且不需要內(nèi)鏡控制。因此當(dāng)患者能耐受時(shí),NGT可成為首要選擇。當(dāng)NGT不能耐受時(shí)或營(yíng)養(yǎng)吸收不良時(shí)推薦營(yíng)養(yǎng)管放置在Treitz韌帶以下,可以減少營(yíng)養(yǎng)管遷移到胃的風(fēng)險(xiǎn),并防止腸內(nèi)喂養(yǎng)內(nèi)容物反流到胃中。根據(jù)歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)指南可知,NGT優(yōu)于NJT,NJT適用于胃出口梗阻患者。英國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)指南指出,經(jīng)NGT的腸內(nèi)喂養(yǎng)可對(duì)80%的患者有效[17]。中國(guó)《急性胰腺炎急診診斷及治療專家共識(shí)》給出了更詳細(xì)的建議:腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持方法應(yīng)遵循“個(gè)體化”原則,首選NGT給予營(yíng)養(yǎng),在消化不耐受的情況下,最好通過(guò)NJT給予營(yíng)養(yǎng)。持續(xù)監(jiān)測(cè)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)期間膀胱壓間接測(cè)定腹內(nèi)壓(IAP)及患者臨床情況,IAP>15 mmHg的患者,通過(guò)NJT速率從20 ml/h開始,并根據(jù)耐受性增加速率。當(dāng)IAP在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)下進(jìn)一步升高時(shí),應(yīng)暫時(shí)降低速率或中止腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。IAP>20 mmHg或有腹腔隔室綜合征或有腸功能衰竭的患者,應(yīng)停止EN并開始PN治療[1]。

3 EN的時(shí)機(jī)

有研究發(fā)現(xiàn),EN是SAP的保護(hù)因子,從早期開始的EN(入院后48～72 h)優(yōu)于晚期EN(入院72 h后)和PN。入院后48～72 h的EN被認(rèn)為是SAP的一個(gè)獨(dú)立保護(hù)因素[19]。而另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,入院后24 h內(nèi)進(jìn)行EN與入院后48 h進(jìn)行EN相比并未發(fā)現(xiàn)對(duì)患者更有益處。相反,在入院前24 h內(nèi)給予EN可能會(huì)加重負(fù)擔(dān),33%的胰腺感染發(fā)生在入院前24 h,75%發(fā)生在入院后48～96 h,過(guò)早地應(yīng)用EN,可加重胰腺的負(fù)擔(dān)[20]。Feng等[21]研究也表明了EN在入院48 h內(nèi)使用優(yōu)于超過(guò)48 h。關(guān)于EN的最佳時(shí)間,歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)與代謝協(xié)會(huì)指南建議在入院后24～72 h內(nèi)開始進(jìn)行[17]。美國(guó)胃腸道病學(xué)協(xié)會(huì)認(rèn)為在患者能夠耐受的情況下盡早經(jīng)口進(jìn)食,由于疼痛、嘔吐或腸梗阻AP患者早期喂養(yǎng)均不成功,在某些病例中可能需要延遲喂養(yǎng)超過(guò)24 h[22]。

4 EEN制劑配方的選擇

既往研究認(rèn)為元素和半元素配方對(duì)胰腺分泌的刺激較少,易消化,易于在小腸內(nèi)吸收,是SAP患者的首選。目前研究認(rèn)為SAP患者使用聚合物配方也是有效的[23]。在一項(xiàng)比較半元素配方和聚合物配方在SAP患者EN中的隨機(jī)前瞻性研究中,2種配方的耐受性均很好。在接受半元素配方治療的患者中,住院時(shí)間明顯縮短,體質(zhì)量未明顯減輕,患者食物耐受性較好,且臨床療效更好[24]。一項(xiàng)包括948例患者(其中SAP患者817例)的回顧性研究表明,SAP患者使用元素、半元素和聚合物配方的EN具有相當(dāng)?shù)寞熜25]。另一項(xiàng)研究表明,使用聚合物配方進(jìn)行EEN的SAP患者乳糜腹水發(fā)生率更高[26],但需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)這些觀察結(jié)果。

5 EEN聯(lián)合相關(guān)藥物

5.1 大黃 對(duì)于SAP患者,是否給予大黃聯(lián)合EEN仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入724例患者的Meta分析結(jié)果表明,EEN聯(lián)合大黃治療的SAP患者劇烈腹痛持續(xù)時(shí)間、腹脹時(shí)間、腸鳴異常時(shí)間、住院時(shí)間明顯縮短,住院費(fèi)用減少。與EEN相比,大黃聯(lián)合EEN組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、白介素-6較低。聯(lián)合應(yīng)用EEN和大黃可改善SAP患者的胃腸功能,抑制全身炎癥及改善疾病嚴(yán)重程度,增強(qiáng)EN的療效,對(duì)SAP患者有較好的治療效果[27]。清胰湯在近30年的臨床中常用于SAP的治療,大黃素作為清益湯的主要有效成分,可顯著減輕胰腺組織病理學(xué)和腺泡細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷,并下調(diào)血漿淀粉酶和脂肪酶水平以及胰腺組織中髓過(guò)氧化物酶活性且呈劑量依賴性。此外,大黃素抑制P2X7/NOD樣受體蛋白3(NLRP3)信號(hào)通路,降低促炎因子水平,進(jìn)而促進(jìn)SAP的恢復(fù)[28]。從大黃中分離和提取的游離總蒽醌(FTRAs)具有抗菌、抗炎、抗病毒和抗癌等作用。研究發(fā)現(xiàn),FTRAs可顯著保護(hù)SAP大鼠腸道功能,降低血液中內(nèi)皮素、白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和一氧化氮水平,從而降低腸道組織中TNF-α、IL-1β和蛋白質(zhì)外滲水平。此外,FTRAs可顯著降低SAP大鼠腸道組織和/或腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞中NLRP3、凋亡相關(guān)顆粒樣蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1的表達(dá)、調(diào)節(jié)T細(xì)胞的數(shù)量和Th1/Th2的比值,進(jìn)而顯著增加分泌型免疫球蛋白A的表達(dá)。有研究表明,FTRAs可通過(guò)調(diào)節(jié)SAP大鼠的免疫功能,保護(hù)腸道功能,改善腸黏膜屏障功能[29]。另有研究表明,大黃可通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶以及對(duì)SAP大鼠腸道菌群及腸黏膜Toll樣受體的影響發(fā)揮作用,減輕SAP嚴(yán)重程度[30]。

5.2 益生菌 腸道屏障功能障礙可誘導(dǎo)細(xì)菌移位和感染性壞死,是重癥胰腺炎發(fā)病和死亡的主要原因。益生菌可改善腸道完整性和免疫功能,從而防止細(xì)菌移位。在小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,植物乳桿菌降低了腸道通透性、感染并發(fā)癥、全系統(tǒng)炎癥和MOF,但未降低病死率。相比之下,多物種益生菌制劑并不能減少感染,而且與病死率增加有關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明單株益生菌(植物乳桿菌)在重癥胰腺炎治療中的潛在益處,在確認(rèn)其優(yōu)勢(shì)之前還需要進(jìn)一步驗(yàn)證研究。國(guó)內(nèi)研究表明,雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能有效治療內(nèi)毒素血癥,與EEN聯(lián)合治療能調(diào)節(jié)腸道菌群,改善腸黏膜屏障功能,控制病情進(jìn)展,提高治療效果[31]。

5.3 谷氨酰胺 谷氨酰胺被認(rèn)為是一種必需氨基酸,具有抗氧化作用,可改善免疫功能和腸道完整性。由于代謝應(yīng)激期間需求增加,在危重患者中已證實(shí)其可耗竭。但有研究發(fā)現(xiàn)僅接受全PN治療的患者療效顯著,靜脈注射谷氨酰胺優(yōu)勢(shì)明顯。最近一項(xiàng)關(guān)于腸內(nèi)應(yīng)用谷氨酰胺的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,患者器官衰竭評(píng)分有所改善,但在感染壞死和病死率方面無(wú)顯著改善。綜上,靜脈注射谷氨酰胺對(duì)全PN患者有益,而腸內(nèi)注射谷氨酰胺的有益作用需要在未來(lái)進(jìn)行研究。谷氨酰胺的推薦補(bǔ)充劑量在0.3～0.5 g·kg-1·d-1之間[12]。

5.4 前列地爾 EEN結(jié)合前列地爾治療SAP的胃腸功能、微循環(huán)、炎性指標(biāo)、血淀粉酶等均優(yōu)于單純EEN和延遲腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組,可顯著改善治療效果,提高胃腸功能,降低炎性因子、血淀粉酶水平。前列地爾是一種前列腺素,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),前列地爾在改善微循環(huán)和炎性反應(yīng)方面具有重要作用,體外研究也表明前列地爾通過(guò)抑制白細(xì)胞相關(guān)活性來(lái)減輕炎性反應(yīng)。前列地爾還可通過(guò)調(diào)節(jié)一氧化氮釋放來(lái)擴(kuò)張血管,調(diào)節(jié)微循環(huán)[18]。

5.5 生長(zhǎng)激素 目前臨床上常將生長(zhǎng)激素與生長(zhǎng)抑素聯(lián)合用于AP的治療中,取得了理想的效果。生長(zhǎng)激素能夠抑制蛋白質(zhì)分解,逆轉(zhuǎn)高代謝狀態(tài),聯(lián)合EEN能夠調(diào)節(jié)患者的腸道菌群,改善患者胃腸功能,使血清白蛋白和總蛋白水平逐漸恢復(fù)正常。需要注意的是,生長(zhǎng)激素的臨床用藥禁忌證,如嚴(yán)重感染導(dǎo)致休克的患者禁用,高血糖患者慎用。多數(shù)SAP患者會(huì)伴有嚴(yán)重感染,且胰腺壞死也會(huì)導(dǎo)致高血糖,故此時(shí)應(yīng)慎用生長(zhǎng)激素[12]。

6 小 結(jié)

綜上所述,為了改善SAP患者營(yíng)養(yǎng)狀況,調(diào)節(jié)免疫功能,防止腸道屏障功能障礙、細(xì)菌移位和感染性并發(fā)癥,建議早期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。對(duì)于因病情嚴(yán)重而不能耐受口服營(yíng)養(yǎng)的SAP患者,EEN(在入院后24～48 h內(nèi)開始)是較理想的。目前NGT和NJT均可用于SAP患者的EN,對(duì)于有誤吸風(fēng)險(xiǎn)患者,NJT優(yōu)于NGT。臨床可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)及患者病情聯(lián)合使用EEN和生長(zhǎng)激素、谷氨酰胺、中藥大黃制劑、益生菌、前列地爾等藥物,能夠緩解SAP癥狀、改善胃腸功能,促進(jìn)患者快速恢復(fù)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。