姚坤妹　夏中華　黃興杰　黃敏　劉瓊　周漢力

摘要：目的 探討冠狀動(dòng)脈慢血流（CSF）患者血清生長分化因子-15（GDF-15）和超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的水平及臨床意義。方法 將132例研究對象按照冠狀動(dòng)脈造影（CAG）結(jié)果分為CSF組66例和對照組66例，比較2組間血清GDF-15、hs-CRP水平差異；Spearman法分析血清GDF-15和hs-CRP與冠脈血流平均TIMI血流幀數(shù)（mTFC）的相關(guān)性；二元Logistic回歸分析篩選發(fā)生CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果 與對照組相比，CSF組血清GDF-15［969.01（620.39，1 191.01）ng/L vs. 552.73（197.06，776.09）ng/L］、hs-CRP［5.36（2.57，6.77）mg/L vs. 0.96（0.49，3.47）mg/L］水平以及冠脈血流mTFC［27.38（23.17，33.20）幀vs. 16.52（14.13，19.12）幀］均升高（P＜0.01）； CSF組血清GDF-15、hs-CRP水平與mTFC呈正相關(guān)（rs分別為0.417、0.336，均P＜0.01）；二元Logistic回歸分析顯示GDF-15（OR=1.004，95%CI：1.002～1.006，P＜0.001）、hs-CRP（OR=1.604，95%CI：1.264～2.035，P＜0.001）水平升高是發(fā)生CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 CSF患者血清中GDF-15和hs-CRP水平升高，與mTFC呈線性正相關(guān)，可反映CSF的嚴(yán)重程度。

關(guān)鍵詞：生長分化因子15；C反應(yīng)蛋白質(zhì)；無復(fù)流現(xiàn)象；冠狀動(dòng)脈疾??；冠狀動(dòng)脈慢血流

中圖分類號：R543.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20221391

The clinical significance of serum levels of GDF-15 and hs-CRP in patients with

coronary slow flow

YAO Kunmei XIA Zhonghua HUANG Xingjie HUANG Min LIU Qiong ZHOU Hanli

1 Guilin Medical University， Guilin 541001， China; 2 Department of Cardiovascular Medicine， the Second Affiliated

Hospital of Guilin Medical University

Corresponding Author E-mail： glyxyxzh@163.com

Abstract： Objective To investigate changes and clinical significance of serum growth differentiation factor-15 （GDF-15） and hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） in patients with coronary slow flow （CSF）. Methods A total of 132 subjects were selected and divided into the CSF group （n=66） and the control group （n=66） according to results of coronary arteriography （CAG）. The serum levels of GDF-15 and hs-CRP were compared between the two groups. The correlation between serum levels of GDF-15 and hs-CRP and coronary blood flow mTFC was analyzed by Spearman correlation analysis. Binary Logistic regression was used to analyze the influencing factors of CSF. Results Compared with the control group， serum levels of GDF-15 [969.01（620.39， 1 191.01） ng/L vs. 552.73（197.06， 776.09） ng/L]， hs-CRP [5.36（2.57， 6.77） mg/L vs. 0.96（0.49， 3.47） mg/L] and mTFC [27.38（23.17， 33.20） vs. 16.52（14.13， 19.12）] were significantly higher in the CSF group （P＜0.05）. The serum levels of GDF-15 and hs-CRP were positively correlated with mTFC in the CSF group （rs = 0.417 and 0.336， P＜0.01）. Binary Logistic regression analysis showed that increased GDF-15 （OR=1.004， 95%CI： 1.002-1.006， P＜0.001） and hs-CRP （OR=1.604， 95%CI： 1.264-2.035， P＜0.001） were independent risk factors for CSF. Conclusion The serum levels of GDF-15 and hs-CRP are elevated in CSF patients. There is a positive linear correlation between GDF-15 and hs-CRP with mTFC， which can reflect the severity of CSF.

Key words： growth differentiation factor 15; C-reactive protein; no-reflow phenomenon; coronary artery disease; coronary slow flow

冠狀動(dòng)脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是指患者在行冠狀動(dòng)脈造影（coronary arteriography，CAG）檢查時(shí)，心外膜冠狀動(dòng)脈內(nèi)雖未見明顯狹窄或器質(zhì)性病變，但造影劑通過速度卻明顯減慢，遠(yuǎn)端血流灌注出現(xiàn)延遲的現(xiàn)象［1］。CSF在臨床上并不少見，在行CAG的胸痛患者中發(fā)生率為1%～7%。CSF患者常表現(xiàn)為心絞痛癥狀。目前關(guān)于CSF的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，有研究認(rèn)為CSF與炎癥反應(yīng)、冠脈內(nèi)皮功能障礙、亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化、微血管病變以及血小板功能和形態(tài)異常等有關(guān)［2-5］。生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）參與血管、心肌等多種器官組織的炎癥反應(yīng)，以及細(xì)胞修復(fù)、生長、分化、凋亡等病理生理過程［6］。在應(yīng)激狀態(tài)下其表達(dá)能力呈明顯增強(qiáng)趨勢［7］，且表達(dá)水平與冠心病患者的血管內(nèi)皮功能緊密關(guān)聯(lián)，被認(rèn)為是血管內(nèi)皮損傷、動(dòng)脈粥樣硬化的敏感標(biāo)志物［8］。超敏C-反應(yīng)蛋白（hypersenstive C-reactive protein，hs-CRP）作為經(jīng)典的炎癥標(biāo)志物，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)，可預(yù)測冠心病的發(fā)生并評估預(yù)后［9-10］。目前關(guān)于hs-CRP與CSF關(guān)系的報(bào)道不多，GDF-15與CSF的相關(guān)報(bào)道更少見。本研究旨在探討血清GDF-15、hs-CRP水平變化與CSF發(fā)生及嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月—2022年11月因胸痛、胸悶在桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并行CAG檢查提示冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄的132例患者作為研究對象。根據(jù)心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）計(jì)幀法，將3支主要冠狀動(dòng)脈（右冠狀動(dòng)脈、回旋支及前降支）中的任何一支或多支冠脈血流校正的TIMI幀數(shù)（corrected TIMI frame count，cTFC）＞27幀定義為CSF［1］，共66例患者納入CSF組；cTFC≤27定義為正常血流，共66例患者納入對照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜病、心肌梗死溶栓或介入術(shù)后、心肌病變、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張痙攣或成形術(shù)后、重要器官功能不全、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、感染及嚴(yán)重創(chuàng)傷病史等。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號：GLKJJH-2019002），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 （1）一般資料。收集患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、高血壓及糖尿病病史、吸煙史等一般資料。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測?；颊呷朐汉蟠稳涨宄靠崭共杉闹庹徐o脈血送檢驗(yàn)科行血常規(guī)、hs-CRP、血脂、同型半胱氨酸（Hcy）檢測。同時(shí)留取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，室溫下靜置15 min后取上層血清于-80 ℃冰箱低溫保存用于GDF-15檢測。收集中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、hs-CRP、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以及Hcy等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。（3）GDF-15水平檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定血清GDF-15水平，試劑盒購自上海茁彩生物科技有限公司，所有操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。（4）TIMI血流幀數(shù)（TIMI flame counts，TFC）。采用Judkins技術(shù)經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈進(jìn)行CAG操作，記錄3支主要冠狀動(dòng)脈灌注所需TFC，并換算其平均TFC（mean TFC，mTFC），換算公式為右冠狀動(dòng)脈、回旋支及前降支cTFC總和除以3。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以x±s表示，2組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較使用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析使用Spearman法，影響因素分析采用二元Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 與對照組相比，CSF組吸煙者及男性的比例均明顯升高（P＜0.05），而年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高血壓比例、糖尿病比例、NEU/LYM、TC、TG、HDL-C、LDL-C和Hcy差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1、2。

2.2 2組血清GDF-15、hs-CRP及mTFC比較 與對照組比較，CSF組血清GDF-15、hs-CRP水平以及血流mTFC明顯升高（P＜0.01），見表3。

2.3 CSF組血清GDF-15、hs-CRP與mTFC的相關(guān)性分析 CSF組血清GDF-15、hs-CRP水平分別與冠脈血流mTFC存在明顯正相關(guān)（rs分別為0.417、0.336，均P＜0.01）。

2.4 CSF影響因素分析 因TFC用于定義因變量CSF，故mTFC不納入回歸模型分析。以性別（男=1，女=0）、吸煙（否=0，是=1）、hs-CRP及GDF-15為自變量，以是否發(fā)生CSF為因變量（否=0，是=1），進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示血清GDF-15和hs-CRP水平升高是發(fā)生CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

3 討論

隨著人們對自身健康重視程度的增加，醫(yī)療檢查設(shè)備及技術(shù)不斷提高，CAG檢查逐漸普及，CSF檢出率也越來越高。CSF的臨床表現(xiàn)主要與心肌缺血相關(guān)，輕者表現(xiàn)為頻繁胸悶、胸痛不適，影響患者生活質(zhì)量；重者可引發(fā)心肌梗死、惡性心律失常、心臟猝死等嚴(yán)重不良心血管事件，且臨床上缺乏療效確切的藥物。

GDF-15作為一種應(yīng)激蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）家族成員。在炎癥、缺血再灌注損傷和應(yīng)激環(huán)境下，GDF-15在血管、心肌等組織中大量表達(dá)，通過參與炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、凋亡，血管重構(gòu)以及新生血管等方式發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。GDF-15與心血管疾病存在密切聯(lián)系，其在冠心病、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及心力衰竭患者的血清中顯著升高，可作為心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物［8］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15在心血管疾病的不同病變階段起著促炎或者抗炎、促進(jìn)或者拮抗動(dòng)脈粥樣硬化以及抗心肌重構(gòu)等不同作用［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，CSF患者血清GDF-15明顯升高。目前，關(guān)于CSF與GDF-15關(guān)系的研究少見報(bào)道。筆者認(rèn)為GDF-15可能在CSF不同的病理階段起調(diào)節(jié)作用。以往的研究發(fā)現(xiàn)CSF患者處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)，其血清白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-10、IL-18、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、干擾素-γ及hs-CRP的表達(dá)水平升高［12-13］。Roshanravan等［14］發(fā)現(xiàn)CSF患者外周血單核細(xì)胞中IL-1β、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）mRNA表達(dá)上調(diào)。IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、TNF-α及干擾素-γ是參與炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子。目前認(rèn)為“炎癥學(xué)說”是血管內(nèi)皮損傷及動(dòng)脈粥樣硬化的主要病理機(jī)制。既往研究發(fā)現(xiàn)GDF-15與炎性因子在炎癥反應(yīng)中相互作用，IL-1β、TNF-α、血管緊張素Ⅱ以及巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony- stimulating factor，M-CSF）等炎性因子可激活巨噬細(xì)胞來上調(diào)GDF-15表達(dá)，GDF-15分泌到細(xì)胞外通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞活性以及抗炎癥反應(yīng)等途徑延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［11，15］。國外學(xué)者對CSF患者行冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)，血流緩慢的血管壁存在內(nèi)膜彌漫增厚、血管硬度增加的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化改變［16］。GDF-15水平與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，如一項(xiàng)納入3 111例患者的研究報(bào)道，患者血漿GDF-15水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度正相關(guān)，是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚以及頸動(dòng)脈最大斑塊形成的獨(dú)立預(yù)測因子［17］。CSF患者冠脈血流灌注減少可損傷心內(nèi)膜下心肌，影響心肌收縮與舒張功能，國內(nèi)學(xué)者通過二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)CSF患者左心室縱向收縮功能顯著降低，提示左心室整體收縮功能已經(jīng)受損［18-19］。在心肌發(fā)生損傷后，心肌組織的GDF-15反應(yīng)性升高，發(fā)揮抗心肌損傷及心肌重構(gòu)的作用。

血清hs-CRP表達(dá)水平與冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度以及心肌損傷嚴(yán)重程度正相關(guān)［20-21］。Canpolat等［22］通過對235例CSF患者分析發(fā)現(xiàn)，CSF患者外周血的白細(xì)胞、hs-CRP、單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值較對照組明顯升高，而且hs-CRP與mTFC呈正相關(guān)。Akyüz等［23］也認(rèn)為hs-CRP升高是CSF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP在CSF患者血清水平明顯升高，與相關(guān)研究結(jié)論一致。

本研究顯示，血清GDF-15、hs-CRP水平越高，冠脈血流mTFC值越大，血流越慢，因此GDF-15、hs-CRP與CSF患者冠狀動(dòng)脈血流減慢的嚴(yán)重程度有關(guān)，可為臨床評估CSF病情嚴(yán)重程度提供線索。Logistic回歸分析結(jié)果顯示血清GDF-15、hs-CRP升高是CSF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者在血清中表達(dá)水平越高，發(fā)生CSF的風(fēng)險(xiǎn)性越大。另外，本研究在臨床基線資料的比較中發(fā)現(xiàn)CSF患者的男性和吸煙比率均顯著升高，但是Logistic回歸分析顯示男性、吸煙并非CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與本研究的樣本量偏小有關(guān)，或者性別和吸煙可能僅僅是協(xié)同了其他危險(xiǎn)因素共同參與CSF。這些有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，GDF-15、hs-CRP與CSF發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可能是CSF預(yù)測及病情評估的生物標(biāo)志物。但是本研究為小樣本量的臨床橫斷面研究，無法明確GDF-15、hs-CRP與CSF發(fā)生的時(shí)間關(guān)系，而且GDF-15、hs-CRP參與CSF相關(guān)機(jī)制尚不明確，故有待今后進(jìn)一步驗(yàn)證GDF-15、hs-CRP與CSF的關(guān)系。

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（2022-08-30收稿 2022-12-07修回）

（本文編輯 李國琪）