張寧 楊素清 張瓊 安月鵬

銀屑病是臨床最常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病之一,治療棘手,纏綿難愈[1]。腸道菌群發(fā)揮著保護(hù)機(jī)體、維持新陳代謝活動(dòng)以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)平衡與穩(wěn)定的作用[2-3]。一旦出現(xiàn)菌群紊亂,則可能通過多種途徑參與或引發(fā)各個(gè)系統(tǒng)的炎癥性疾病,其中腸道與皮膚之間即存在著雙向交互關(guān)系。越來越多的研究表明“皮—肺—腸”軸的客觀存在,認(rèn)為調(diào)節(jié)銀屑病患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)在治療中起著不可忽視的作用[4]。本文以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為橋梁,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合,對(duì)肺和大腸與銀屑病之間的關(guān)系進(jìn)行闡述,提高臨床對(duì)腸道菌群在銀屑病發(fā)病及治療中的重要作用的認(rèn)識(shí),有助于更好的了解銀屑病的發(fā)病機(jī)制,挖掘潛在應(yīng)用價(jià)值。

1 腸道菌群與銀屑病的相互作用關(guān)系

1.1 腸道菌群失調(diào)誘發(fā)銀屑病

腸道微生物具有調(diào)節(jié)先天性免疫及獲得性免疫的功能,因此在維持免疫動(dòng)態(tài)平衡中扮演重要角色[5]。腸道生態(tài)失調(diào),即腸道微生物群組成和功能發(fā)生改變,從而造成腸道菌群失衡的病理狀態(tài)。在此種環(huán)境下,腸上皮通透性增加,導(dǎo)致微生物抗原及其代謝物進(jìn)入體循環(huán),作用于并激活T細(xì)胞,聚集在皮膚中,釋放大量促炎性細(xì)胞因子,從而使皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞快速生長增殖和皮膚斑塊形成[6-7]。此外,腸道菌群紊亂導(dǎo)致短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)減少,不利于維持腸道功能的完整性以及皮膚功能的保持,削弱了對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)能力,參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程[8]。在實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察中,均證明通過益生菌和糞菌移植的方法調(diào)節(jié)腸道菌群可以降低銀屑病患者體內(nèi)炎癥因子水平,從而改善皮損情況[9-11]。所以,通過調(diào)節(jié)機(jī)體腸道菌群,可以改善自身免疫失衡狀態(tài),成為新的治療靶點(diǎn),為銀屑病患者帶來益處。

1.2 銀屑病中的腸道菌群結(jié)構(gòu)改變

研究表明,銀屑病患者與健康人相比,腸道微生物群模式發(fā)生了明顯變化,而且不同嚴(yán)重程度的銀屑病患者腸道菌群結(jié)構(gòu)存在差異[12]。這一改變可能與銀屑病容易并發(fā)多種腸道疾病有關(guān),據(jù)觀察,銀屑病患者發(fā)生克羅恩病(crohn’s disease,CD)的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的3倍[13]。目前,炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是第二種已知的銀屑病共病,其發(fā)生與輔助性T細(xì)胞17(T helper 17 cell,Th17)釋放的炎性因子和腸道微生物群有關(guān)[14]。初步認(rèn)為銀屑病患者腸道內(nèi)有益共生菌豐度降低,微生物多樣性減少,且腸道屏障功能受損,有害菌群過度生長侵入腸黏膜,引起腸道免疫調(diào)節(jié)功能不良,誘發(fā)體內(nèi)持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)[15-18]。因而可知,銀屑病對(duì)人體內(nèi)腸道菌群產(chǎn)生影響,但二者相互作用的具體機(jī)制仍需進(jìn)行更深化的闡述。

1.3 腸道菌群與銀屑病相互影響的機(jī)制探討

腸道生態(tài)失調(diào)與銀屑病之間的關(guān)系已經(jīng)被越來越多研究證明,兩者之間的雙向聯(lián)系可以導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)的惡性循環(huán)。腸道微生物參與了一系列對(duì)機(jī)體健康至關(guān)重要的生理過程,包括提供營養(yǎng)、調(diào)節(jié)免疫活動(dòng)、參與基礎(chǔ)代謝等[19],其變化與多種疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān),如銀屑病及已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的與銀屑病相關(guān)的多種共病[20-21]。銀屑病患者腸道菌群多樣性降低,有益菌數(shù)量減少所誘導(dǎo)的炎性反應(yīng),可能是其發(fā)病機(jī)制之一,甚至同時(shí)引起腸道病變。

綜上所述,銀屑病與腸道微生物群之間存在密切聯(lián)系,可能形成惡性循環(huán),但尚缺乏銀屑病患者與腸道微生物群改變之間關(guān)系的明確闡述?，F(xiàn)從中醫(yī)傳統(tǒng)理論方向入手解釋二者之間的內(nèi)在聯(lián)系,多角度豐富銀屑病從微生物論治的新視角。

2 “皮—肺—腸”軸相關(guān)的理論基礎(chǔ)

2.1 生理相關(guān),病理相傳

“肺主皮毛”首載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,凝練出肺與皮毛相互為用的緊密關(guān)系。二者來源高度契合,在生理上相互聯(lián)系、相輔相成,共同實(shí)現(xiàn)協(xié)調(diào)呼吸、輸布津液、維持體溫和抵御外邪等功能[22]。在病理上相互傳變,皮毛病變易及于肺,肺之病變可累及皮毛,所以在治療上,不必拘泥于單一方面,皮毛病變可從肺論治,肺之病變可從皮毛而治,故有“司外揣內(nèi)”之說。

2.2 臟腑相合,經(jīng)絡(luò)相貫

“肺與大腸相表里”源于藏象學(xué)說,闡述了臟與腑之間的陰陽表里配合關(guān)系。《靈樞·本輸》有“肺合大腸,大腸者,傳道之府”?！鹅`樞·經(jīng)脈》中記載手太陰肺經(jīng)和手陽明大腸經(jīng)的絡(luò)屬關(guān)系,其言“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡(luò)大腸……大腸手陽明之脈,……絡(luò)肺,下膈屬大腸”,由此奠定了“肺與大腸相表里”的核心內(nèi)涵。

2.3 表里相通,整體為用

肺既主皮毛,又與大腸相表里,是為連接皮毛與大腸兩者的主體。根據(jù)中醫(yī)整體觀及邏輯推理,皮毛與肺和大腸之間存在直接或間接的聯(lián)系,從而搭建出“皮—肺—腸”軸的框架。皮毛主人體一身之表,皮膚的功能狀態(tài)與腸道功能、腸道微生態(tài)及肺的生理特性密切相關(guān),既印證了中醫(yī)理論及臨床現(xiàn)象,又拓寬中醫(yī)藥治療皮膚疾病的新途徑。

3 中醫(yī)傳統(tǒng)理論與銀屑病發(fā)病的關(guān)系探討

3.1 “肺主皮毛”理論與銀屑病

銀屑病現(xiàn)多從血分論治,從肺論治為治療上的有效補(bǔ)充,體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)整體觀念、“有諸內(nèi)必形諸外”的指導(dǎo)思想?！胺沃髌っ本唧w表現(xiàn)為肺輸精于皮毛、潤澤皮膚、抵御外邪和肺皮病變相互傳變等方面,即銀屑病以此為基礎(chǔ)發(fā)生發(fā)展及變化。

3.1.1 外邪侵襲是起因 銀屑病患者發(fā)病前往往伴有上呼吸道感染病史,中醫(yī)可將其歸為六淫之邪,外邪入侵,肺衛(wèi)肌表首受其害,邪氣郁蒸于肌膚而成斑、疹等皮損?！短绞セ莘健ぶ物L(fēng)癬諸方》載有“夫風(fēng)癬者,是惡風(fēng)冷氣,客于血?dú)馑薄！锻饪茊⑿ぐ讱く彙吩?“白殼瘡即癬也,而有四種,曰風(fēng)癬、楊梅癬、花癬、牛皮癬,皆因毛孔受風(fēng)濕之邪所生外?！薄妒?jì)總錄·諸癬》同樣指出“其病得之風(fēng)濕客于腠理,搏于氣血,氣血否澀……則為干癬”。歷代醫(yī)家對(duì)外感六淫致病病機(jī)歸納為“風(fēng)毒客于腠理,入內(nèi)灼傷營血,血燥不榮于外”[23]?？梢?外因促發(fā)銀屑病所占比例不在少數(shù),其中風(fēng)邪又為外邪致病之先導(dǎo)。在臨床上,風(fēng)熱之邪誘發(fā)者,初期可見皮損呈點(diǎn)滴狀散在分布,顏色鮮紅,新發(fā)皮疹不斷出現(xiàn),發(fā)展迅速,且伴咽干、咽喉腫痛等癥狀。由風(fēng)寒之邪引動(dòng)者,患者皮損往往顏色不鮮,無汗等腠理閉塞癥狀更為明顯,且“肺之合皮也,其榮毛也”“肺朝百脈,輸精于皮毛”,若熱邪久蘊(yùn),耗傷肺陰,生風(fēng)化燥,則皮損顏色轉(zhuǎn)淡、鱗屑迭起,粗糙肥厚?？偠灾?肺為嬌臟,不耐寒熱,易受邪襲,導(dǎo)致肺失宣發(fā),無以發(fā)揮充皮膚、肥腠理之功,以致斑疹外發(fā)或肌膚失濡而枯槁不澤,因此大多數(shù)銀屑病患者會(huì)在感受外邪后誘發(fā)本病或?qū)е缕p加重[24]。

3.1.2 燥邪致病是關(guān)鍵 銀屑病具備燥象,燥邪有內(nèi)燥及外燥之分。一方面,銀屑病在天氣轉(zhuǎn)涼或秋冬干燥之際易于出現(xiàn)?！锻饪谱C治全書》云“白疕,一名疕風(fēng),皮膚燥癢……因歲金太過,至秋深燥金用事,乃得此證”,指出燥邪致病的病因。秋主燥,為肺當(dāng)令,燥易傷肺,肺氣不宣,皮毛為其外合,使肺不能布津于皮膚腠理,加重皮膚干澀,甚則皸裂脫屑[24],其燥或?yàn)轱L(fēng)、熱邪氣與其兼夾而成的風(fēng)燥、燥熱之邪,或外感六淫傳變?nèi)肜锘療?消灼津液致燥,從而內(nèi)歸于肺,表現(xiàn)于外。另一方面,病程日久或反復(fù)發(fā)作,陰血內(nèi)耗,氣血不和或血分熱毒熾盛,傷營動(dòng)血,傷津耗液,以致血燥難榮,皮膚出現(xiàn)干燥、皸裂、脫屑或瘙癢等臨床表現(xiàn)。

3.1.3 宣發(fā)不利是要素 皮膚潤澤離不開精微物質(zhì)、血及津液的滋養(yǎng),三者均具有“溫分肉,充肌膚”之功。如《靈樞·決氣》所謂“上焦開發(fā),宣五谷味,熏膚,充身,澤毛,若霧露之溉……”,肺氣虧虛或肺氣郁閉,宣發(fā)失常,不能鼓動(dòng)布散水谷精微到達(dá)肌表,肌膚失養(yǎng)則皮膚干燥,甚則皸裂,毛發(fā)干枯不榮,此外,肺氣不利,易導(dǎo)致腑氣不通,濁毒停滯,更加重了皮膚疾病。

基于此,在銀屑病治療上可以酌加清肺、宣肺、潤肺之法,切中病機(jī),隨癥加減,外達(dá)肌膚?！胺沃髌っ钡默F(xiàn)代認(rèn)識(shí)集中于免疫學(xué)方面[25],將其歸納為呼吸道黏膜免疫和皮膚免疫的相互作用,但其具體機(jī)制仍需進(jìn)行深入探討,可見從肺出發(fā)治療銀屑病,是具有理論依據(jù)的。

3.2 “肺與大腸相表里”理論與銀屑病

肺與大腸生理上緊密配合,經(jīng)脈互為屬絡(luò),一陰一陽,一表一里,體現(xiàn)陰陽表里相輸相應(yīng)的“臟腑相合”關(guān)系,肺臟宣降功能的正常實(shí)現(xiàn)有賴于大腸傳導(dǎo)正常的配合,大腸傳導(dǎo)糟粕功能受肺臟之氣調(diào)節(jié),共同實(shí)現(xiàn)津液代謝、氣機(jī)升降、水谷傳導(dǎo)等生理活動(dòng)。若打破這一動(dòng)態(tài)平衡,則可誘發(fā)或加重銀屑病。

3.2.1 肺失宣降,腸失通達(dá)是銀屑病發(fā)病的重要補(bǔ)充 “肺主宣發(fā)肅降”,肺吸入自然界清氣,調(diào)節(jié)全身氣機(jī),若肺氣上下宣降失常,無法下達(dá)大腸,大便不通,則易誘發(fā)或加重皮膚疾病?！秲?nèi)經(jīng)評(píng)文·終始第九》記載:“太陰終者,腹脹,閉不得息,氣噫,善嘔,嘔則逆,逆則面赤,不逆則上下不通,上下不通,則面黑皮毛憔。”肺失宣降,腑氣不通可使皮膚憔悴枯燥、色黑發(fā)斑。防風(fēng)通圣散和涼膈散宣肺通腑,廣泛應(yīng)用于皮病中,取得良好效果,反證這一觀點(diǎn)的合理性[26]。銀屑病由外感六淫引發(fā)者,腠理閉塞,向外不得以祛邪,向內(nèi)不得疏通,邪氣可內(nèi)舍于肺,以致宣降功能失常,腸腑之病隨即發(fā)生,皮損同樣難以減輕。結(jié)合現(xiàn)代臨床可能與銀屑病并發(fā)炎癥性腸病密切相關(guān)?；诖?對(duì)于肺系癥狀明顯伴有腸腑不通的銀屑病患者,可加宣肺解表之品如荊芥、防風(fēng)、薄荷、蟬蛻、牛蒡子等,同時(shí)配合少量通腑藥以調(diào)暢全身氣機(jī)。此外,通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn),肺病可以影響腸道菌群變化,腸病反過來也可以影響肺部菌群結(jié)構(gòu),成為從微生態(tài)角度認(rèn)識(shí)“肺與大腸相表里”的有益探索[27]?？傊?肺氣宣降正常,腸腑之氣通暢,二者相互為用,密切配合,則有利于銀屑病好轉(zhuǎn),縮短病程。

3.2.2 濁氣滯留,郁于體表是銀屑病的致病誘因 “大腸主津傳導(dǎo)糟粕”,生理狀態(tài)下清氣歸于肺,濁氣下沉腸胃,當(dāng)肺臟氣機(jī)不利濁氣無法排出,濁氣久滯,郁久化毒,聚于體內(nèi),散布周身,則外溢肌膚,發(fā)為紅斑。現(xiàn)代人飲食不節(jié)、多坐少動(dòng)的生活方式,易導(dǎo)致胃腸受損,釀生濕熱毒邪,久積腸腑,若腑氣不通,糟粕不行,肺失宣肅,濁氣熏蒸,則肌膚不得精氣濡養(yǎng),可見皮膚干燥晦暗或易生疥癬[28]。古書中記載胃腸道與皮膚疾病的關(guān)系,《靈樞·本藏》中記載“肺合大腸,大腸者,皮其應(yīng)……肺應(yīng)皮,皮滑者,大腸直,皮肉不相離者,大腸結(jié)”,形象闡述大腸與皮膚之間的對(duì)照關(guān)系?！饵S帝素問直解·皮部論》“腑藏之氣,亦通于皮”,從病理傳變角度闡述了腸腑和皮膚的關(guān)系,拓寬了中醫(yī)臟腑理論,在銀屑病辨證治療中具有非同尋常的意義。

臨床中,以此為思路治療銀屑病可獲取良效。大腸傳導(dǎo)不暢,肺氣失于清肅,濁毒之邪伏于營血,妄行脈外泛溢肌膚,血毒羈留肌膚失養(yǎng)而見斑疹、鱗屑,故在用藥上常選擇生槐花,一則取其清熱涼血,二則取其歸經(jīng)于大腸[29]。錢方等[30]針對(duì)血瘀兼有大便干結(jié)的銀屑病患者30例運(yùn)用“通導(dǎo)散”治療,全方共奏泄熱通腑、活血涼血之功,治療組總有效率明顯高于對(duì)照組。張金波[31]采用通腑泄熱排毒的方法治療紅斑、浸潤、鱗屑明顯的火熱型銀屑病,利用降氣通腸的藥物配伍清熱解毒瀉火藥,臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

綜上表明,三者相互影響,相互傳變。銀屑病的發(fā)病不僅與肺有關(guān),亦與腸道有關(guān),從肺或腸道出發(fā)論治銀屑病可以作為有效補(bǔ)充,在一定程度上,還可以兼顧銀屑病與腸道共病。隨著腸道菌群與銀屑病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)交互關(guān)系研究的不斷深入,運(yùn)用中醫(yī)經(jīng)典理論探討肺、大腸、皮毛之間的相互關(guān)系,既有利于解釋現(xiàn)代病理機(jī)制,又豐富了中醫(yī)藥的科學(xué)內(nèi)涵,為銀屑病的治療開創(chuàng)新的治療思路和方向。

4 中醫(yī)藥重塑腸道菌群結(jié)構(gòu)治療銀屑病的臨床研究

近年來,通過中醫(yī)中藥影響腸道菌群改善疾病狀況的研究屢見不鮮,證實(shí)中藥有效成分或復(fù)方對(duì)銀屑病宿主腸道菌群的正向調(diào)控作用。例如實(shí)驗(yàn)表明,糞球菌屬(Coprococcus)在白芍總苷干預(yù)后相對(duì)豐度升高,此菌屬對(duì)關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、炎癥性疾病具有一定作用[32]。利用茯苓多糖干預(yù)脾虛型大鼠,發(fā)現(xiàn)通過改變腸內(nèi)菌群相對(duì)豐度,顯著下調(diào)白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表達(dá),調(diào)節(jié)免疫[33]。多種中藥復(fù)方的應(yīng)用可以降低體內(nèi)炎癥水平。潤燥止癢膠囊可能通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境,回調(diào)宿主輔助性T細(xì)胞17(T helper 17 cell,Th17)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)平衡、參與細(xì)胞分化及介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng),進(jìn)而維持免疫穩(wěn)態(tài),改善銀屑病樣皮膚損傷[34]。運(yùn)用犀角地黃湯治療血熱型銀屑病患者,發(fā)現(xiàn)腸道球菌明顯減少,雙歧桿菌和乳酸桿菌顯著增加,從而觸發(fā)調(diào)節(jié)Th17/Treg失衡發(fā)揮作用,緩解銀屑病的臨床癥狀[35]?？诜∑⒔舛緶委熎⑻摑袷⒆C尋常型銀屑病患者,治療后腸道類優(yōu)勢(shì)菌群比例較健康組明顯上調(diào),癥狀有所改善[36],為中藥復(fù)方通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療銀屑病提供有利依據(jù)。

5 結(jié)語

目前,探索腸道菌群在自身免疫性和炎癥性皮膚病中的發(fā)病機(jī)制成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)問題,隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展,越來越多的證據(jù)表明,微生態(tài)失調(diào)與免疫系統(tǒng)之間存在聯(lián)系,從而間接地參與各種疾病的發(fā)生發(fā)展?；谂K腑相關(guān)理論,“皮”“肺”“腸”三者在生理、病理上聯(lián)系密切,互相影響。根據(jù)“皮—肺—腸”軸預(yù)測(cè)銀屑病與腸道菌群之間的雙向關(guān)系,更好的闡述調(diào)節(jié)銀屑病腸道微生物的重要性。通過中醫(yī)中藥治療銀屑病取得良好療效可能與內(nèi)在微生物機(jī)制調(diào)節(jié)相關(guān),未來可以將不同中醫(yī)證型與客觀的腸道微生態(tài)相結(jié)合,既符合腸道菌群存在個(gè)體特異性的現(xiàn)代研究,又切中中醫(yī)方證結(jié)合的治療特點(diǎn),明確不同中醫(yī)證型銀屑病患者腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu),符合中醫(yī)辨證論治的精髓。同時(shí),中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)整體觀,在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡方面,具有整體調(diào)節(jié)、多靶點(diǎn)、多途徑、多層面、低毒性的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),給臨床上中醫(yī)藥診治銀屑病提供新的想法與實(shí)踐基礎(chǔ)。