張杰翔,袁偉琛,夏 蕾,譚兆峰,齊元富

(1.山東中醫(yī)藥大學,山東 濟南,250014;2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,山東 濟南 250014)

化療相關性骨髓抑制(chemotherapy-induced myelosuppression,CIM)是接受化療的腫瘤患者最常出現(xiàn)的不良反應之一,臨床表現(xiàn)為外周血細胞數(shù)量下降,包括血小板計數(shù)減少、貧血和白細胞尤其是中性粒細胞降低等,常引起化療中斷和減量,降低了化療療效[1-2]。研究表明,80%以上的化療藥物能夠引發(fā)骨髓抑制[3]?；熀笱“搴椭行粤＜毎麥p少最為常見,其次為貧血,三者可同時發(fā)生、相兼存在。CIM現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)病機制為化療導致造血干細胞衰老、凋亡和骨髓基質(zhì)破壞[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學升高血小板的藥物主要包括白細胞介素-11、血小板生成素及其衍生物[5],化療相關性中性粒細胞減少癥的防治可使用粒細胞集落刺激因子[6],貧血的治療方法主要包括補充鐵劑、葉酸、維生素B12、促紅細胞生成素和輸血治療等[4]。中醫(yī)藥在防治CIM中發(fā)揮著重要作用[7-8]。目前,中醫(yī)學多將CIM歸屬于“虛勞”“血虛”等范疇進行辨證論治。中醫(yī)學認為,血為氣之母,氣賴血以附,血虛必兼氣虛,故其病因病機為氣血虧虛,現(xiàn)代醫(yī)家多從補益脾腎心肝之氣血治療[9],鮮有從肺論治者?！毒霸廊珪吩啤拔迮K皆有氣血”,肺為五臟亦存氣血?！堆C論·吐血》更是開創(chuàng)從肺補血之先河,且提示在治療CIM方面具有一定作用[10]。筆者認為,CIM依據(jù)其臨床癥狀可從“血虛”論治,基于“肺生血”理論,CIM可從肺論治[11]。且近年來諸多醫(yī)家論述肺為血臟,肺能生血,“肺生血”理論不斷完善和發(fā)展。筆者基于不斷完善的“肺生血”理論探討該理論在CIM中的應用,以論證從肺臟論治CIM的可行性,以期為CIM的治療提供新的臨床思路和借鑒。

1 中醫(yī)學對CIM的認識

中醫(yī)古代文獻并未對CIM進行單獨闡述,將其歸屬于中醫(yī)學“血虛”“虛勞”等范疇。CIM的患者為惡性腫瘤患者,癌病日久,癌毒戕害脾胃,久累及腎,患者多脾腎虧虛,加之外感六淫、情志失調(diào)、飲食不節(jié)等致正邪夾雜,機體臟腑功能失調(diào)、氣血陰陽失和。同時,化療藥毒直接損害氣血,侵害脾胃,脾胃不能正常運化水谷精微,氣血生化乏源,久之藥毒浸淫骨髓,腎精不足,髓不化血而致血液虧虛,以“固護脾腎元氣”為CIM的治則[12]。楊婧妍等[13]指出CIM的病位在骨髓,脾腎虛損是基本病機,而氣血同源,陰陽互根,血虛不能化氣,氣虛不能生血、行血,而致氣血陰陽虧虛,內(nèi)生瘀血,瘀血為其病機的重要環(huán)節(jié)。李冬云強調(diào)CIM多因虛致瘀、因郁致瘀,治療以祛瘀為重點,扶助正氣同時要調(diào)暢氣機,強調(diào)祛瘀生新[14]。肝主疏泄,調(diào)暢氣機,心主血脈,血行脈中,心與肝在CIM中亦十分重要。CIM以血虛為主,“凡治血證,前后調(diào)理,須按三經(jīng)用藥,心生血,脾統(tǒng)血,肝藏血”。《素問·生氣通天論》云:“是以圣人陳陰陽,筋脈和同,骨髓堅固,氣血皆從?！倍I主骨生髓、血為腎精所化,故CIM病位在骨髓,與脾、腎、心、肝四臟關系密切[15]?！端貑枴と烤藕蛘摗吩啤疤搫t補之”。故總結CIM的基本病因病機為氣血虧虛,又以血虛為主,兼有瘀血,《張氏醫(yī)通·虛損篇》云“而血之源頭在乎腎,氣之源頭在乎脾”,在治療上以補益脾腎為主,兼以補益心肝之血,調(diào)暢氣機,祛瘀生新。而李仁廷教授指出CIM可涉及五臟,亦可見肺氣虛,提示CIM亦與肺相關[16]。

2 “肺生血”理論內(nèi)涵

《靈樞·營衛(wèi)生會》云:“中焦亦并胃中,出上焦之后,此所受氣者,泌糟粕,蒸津液,化其精微,上注于肺脈,乃化而為血,以奉生身,莫貴于此,故獨得行于經(jīng)隧,名曰營氣?！笨梢姟饵S帝內(nèi)經(jīng)》已經(jīng)提出血液先于肺臟中化生。后《血證論·吐血》提出了“從肺補血”的觀點。肺臟為血臟[17-18],人體精微物質(zhì)先“上注于肺脈,乃化而為血”,血液首先生于肺臟,再從肺臟輸布到全身以營養(yǎng)各臟腑組織,同時肺為氣臟,氣生則多血,肺生氣而藏血,脈中之血必須通過肺氣化合才能為人體所用,同時肺易生瘀[19]。田梅等[10]認為肺主氣藏津,氣津均可生血,而肺之陽氣衍生的宗氣作用于腎臟便可化為陰血,肺的宣發(fā)肅降功能亦參與肺生血的過程,故肺可生血。肺為血臟而肺亦可生血,故肺血虛證在臨床上是真實可見的[20]?，F(xiàn)代醫(yī)學研究亦證實肺是造血器官[21]。肺有造血功能,可以生成血小板,肺中的造血祖細胞可用于恢復受損骨髓的造血功能[22]。“肺生血”理論認為,中醫(yī)肺生血的內(nèi)涵包括:①諸氣者,皆屬于肺,氣能生血行血;②補肺生津,津血互化以生血;③肺朝百脈,運行氣血[22]。張朝寧[23]指出肺直接或者間接參與血液的生成,肺生血的理論基礎建立在肺臟病變導致的各種血虛,臨床治療血虛證可以從滋補肺陰、溫補肺氣以補血,同時肺臟病變不僅影響血的化生致機體全身出現(xiàn)血虛之證,亦可以引起肺血虛證,肺血虛證又常與脾腎血虛并存。筆者認為肺血虛證可從補肺生血論治,引申到五臟六腑血虛證亦可從肺論治?；凇胺紊崩碚?臨床上治療血虛證除補益心肝脾腎以補血外,亦可從肺論治,采用補氣生血、潤肺補血、溫補肺陽的治法以補肺生血,補氣藥多用人參、黃芪、白術、甘草之品,潤肺生津之品如辛字潤肺膏,溫補肺陽可選用保元湯或六君子湯加炮姜、五味子等[24]。

3 基于“肺生血”理論的中醫(yī)學整體觀

肺為血臟、肺可生血,在治療CIM方面頗為適宜,同時中醫(yī)學講究整體觀念,人是一個有機整體,肺與其他四臟關系密切,肺與心、肝、脾、腎之間的生理病理關系亦提示肺可參與血液的生成,從肺論治CIM具有一定的可行性。

3.1肺與心的關系 心與肺同居于上焦,心主血脈,肺主氣司呼吸,共同維系血液與呼吸的平穩(wěn)運行,調(diào)節(jié)人體的生命活動?！鹅`樞·邪客》曰:“宗氣積于胸中……以貫心脈,而行呼吸焉。”水谷精微上注于心,化為血液,流于血脈,后上朝于肺,肺主宗氣,貫通心脈,調(diào)節(jié)呼吸與血液循環(huán)的平衡性,共同維持氣血的正常運行[25]。同時肺朝百脈,助心行血,氣行則血行,若肺氣郁滯或不足則血液瘀滯,無力濡潤充養(yǎng)全身。故調(diào)補肺氣可使血液運行通暢,助心行血,促進氣血化生。

3.2肺與肝的關系 《素問·六節(jié)臟象論》曰:“肝……其充在筋,以生血氣?！痹谘纳蛇^程中,氣化作用非常重要。而在氣機升降運動中,肝升肺降尤其重要?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出 “肝生于左,肺藏于右”,肝氣以升發(fā)為宜,肺氣以肅降為順,古人稱之為“龍虎回環(huán)”。肺主一身之氣,主管氣的運動變化;肝主藏血、主疏泄,二者與全身氣血運行密切相關,氣充盛則血液化生的功能強,血液充足;反之,氣虛虧則血液化生的功能減弱,易于導致血虛?；难簞t要依靠氣的推動遍及全身經(jīng)脈,肺與肝對經(jīng)脈的氣血運行起重要的調(diào)節(jié)作用。故通調(diào)肺氣助于調(diào)暢氣機、促血化生。

3.3肺與脾的關系 “肺為主氣之樞,脾為生氣之源”,肺吸入自然界之清氣與脾化生之水谷精氣合而成宗氣,共主一身之氣?！端貑枴そ?jīng)脈別論》云:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱,水精四布,五經(jīng)并行?！彪m脾胃為氣血生化之源,但脾胃生化之水谷精微須經(jīng)肺氣之宣發(fā)肅降才能輸布全身、濡養(yǎng)機體。又脾胃運化水濕,肺主通調(diào)水道,人體之津液亦通過肺之宣發(fā)肅降功能協(xié)助才能輸布全身,若肺氣郁滯與不足則脾胃運化水濕功能失常,無力化生氣血充養(yǎng)全身。故調(diào)補肺氣可促后天脾胃之運化,有助于血液的化生。

3.4肺與腎的關系 肺與腎的關系主要體現(xiàn)在水液代謝與金水相生兩方面。一則肺為水之上源,腎為水之下源。腎主水,通過腎的氣化作用調(diào)節(jié)機體的水液代謝,而肺主行水,水液津液的輸布亦靠肺之宣發(fā)肅降,兩者相互配合才可使津液滋養(yǎng)運行全身。另一方面,肺與腎在五行關系上為母子關系,肺為金生腎水,《辨證論·咽喉痛門》中云:“夫肺金生腎水者也,肺氣清肅,則能下生腎水?！狈侮幙梢宰鳛殛幗蛳聺I水,化生和滋養(yǎng)腎陰,若肺陰虧損,日久亦可傷及腎陰,無力化生陰血,腎陰為機體陰血之根,腎陰亡則機體陰血耗竭。同時腎主納氣,調(diào)攝肺之呼吸深度,兩者共同完成呼吸運動。故調(diào)補肺氣、滋養(yǎng)肺陰為調(diào)節(jié)先天之本的重要途徑,可助腎行水,滋養(yǎng)陰血,而津血同源,故有利于CIM患者血液的生成。

綜上所述,肺與心、肝、脾、腎關系密切,通過調(diào)理肺氣、補益肺氣、滋養(yǎng)肺陰可以直接或者間接地促進全身氣血津液正常運行,化生血液,有助于CIM患者外周血細胞的生成,為CIM從肺論治提供了理論依據(jù),亦證實了肺生血理論在CIM中的應用前景。

4 “肺生血”理論在CIM中的應用

4.1補益肺陰 清·唐容川《血證論·陰陽水火氣血論》曰:“血與水本不相離,故汗出過多則傷血,下后亡津液則傷血?！敝赋隽搜c津液相濟相養(yǎng)之關系,并主張首先從肺著手,首推滋補肺陰為治療血虛第一要法。滋補肺陰則津血互化,金水相生,補充腎陰,腎陰為一身陰津之本,化生血液,故CIM的重要治法為補益肺陰。臨床上常用養(yǎng)陰潤肺的中藥如麥冬、沙參、黃精、百合、銀耳等,常用方劑有沙參麥冬湯、百合固金湯等。沙參麥冬湯為甘寒生津、滋養(yǎng)肺陰之代表方劑,有研究發(fā)現(xiàn)應用加減沙參麥冬湯治療放化療后肺癌患者的骨髓抑制發(fā)生率明顯降低[26-27]。應用沙參麥冬湯后Ⅱ～Ⅳ期的中、重度白細胞減少的患者明顯少于單純化療者[28],提示沙參麥冬湯可以提高機體免疫力,防治CIM。百合固金湯為補益肺腎之陰的常用方劑,亦可減少肺癌放療后的骨髓抑制發(fā)生率[29]。中藥銀耳為潤肺生津佳品,有研究指出銀耳多糖對放化療所致的骨髓抑制具有一定的保護作用,并可以減輕骨髓造血組織的損傷,興奮骨髓造血功能,發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。在磁場輻射引起免疫力低下的小鼠中川麥冬多糖能明顯增加小鼠白細胞、紅細胞、血紅蛋白及血小板數(shù)[31]。南沙參多糖可以恢復小鼠放射線損傷后的血小板和白細胞總數(shù),對造血組織損傷有保護作用[32]。

4.2補益肺氣 “養(yǎng)血必先養(yǎng)氣,氣旺而血自滋生”“氣有生血之功,補血不如補氣”。補益肺氣則宗氣生成有源,與脾氣之水谷精微相合化而為血,且肺氣充足易助心行血,使肝升肺降,調(diào)暢全身氣機致氣血調(diào)和,以營養(yǎng)濡潤全身,有助于CIM的治療。且血為氣之母,血能生氣、血能載氣,血虛則不能為氣的生成提供精微物質(zhì),血虛必兼有氣虛,故補益肺氣乃是治療CIM的重要治法。臨床上常用的補益肺氣的中藥有人參、黨參、黃芪、太子參、山藥、西洋參、甘草等,常用方劑有補肺湯、玉屏風散、四君子湯等。補肺湯為治療肺氣不足代表方,有研究證明骨肉瘤化療患者應用補肺湯聯(lián)合西醫(yī)升白治療后白細胞下降程度多主要集中在Ⅰ～Ⅱ度,而單純西醫(yī)升白細胞治療患者白細胞下降程度多處于Ⅲ～Ⅳ度,提示補肺湯具有一定的抗骨髓抑制作用[33]。四君子湯加減配合粒細胞集落刺激因子可提高升白細胞及中性粒細胞的療效,減輕胃癌CIM[34]。黃芪多糖為補益肺脾之氣要藥黃芪的重要成分,可明顯減輕放化療宮頸癌患者的骨髓抑制程度[35]。人參皂苷Rg2亦能促進化療損傷后骨髓造血功能的恢復[36]。

4.3宣降肺氣 何德修云:“治虛有三本:肺、脾、腎是也。肺為五臟之天,脾為百骸之母,腎為性命之根,治虛之道畢矣……合三部以平調(diào),一曰清金保肺,無犯中州之土……一曰金行清化,水自流長,乃合金水于一致也。但主脾主腎,先賢頗有發(fā)明,而清金保肺一著,尚未有透達其精微者,故予于論肺獨詳。此治勞之三本宜究也?！笨梢娗褰鸨７闻c金行清化在治療虛勞中十分重要。肺主通調(diào)水道,肺主宣發(fā)肅降,一切都賴于肺之陽氣的通調(diào),只有肺氣順暢才能肝疏泄正常,脾氣散精,氣血生化有源,運行脈中,滋養(yǎng)全身。且肺生血理論提出肺常見血瘀,而氣行則血行,故臨床上調(diào)暢肺氣,使氣機順暢尤為重要。調(diào)暢肺氣則血行脈中,不易阻滯,亦可使肝升肺降,氣機暢達,解決CIM血瘀的狀況。常用的調(diào)暢宣降肺氣的中藥有桔梗、杏仁、麻黃、前胡、細辛、紫蘇子、五味子、桂枝、白芥子等,方劑有麻黃湯、桂枝湯等。五味子提取物可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群,抵抗化療導致的小腸屏障受損及小腸炎性因子的異常表達,減少炎性因子TNF-α、IL-1β釋放入血,發(fā)揮抗骨髓抑制的作用[37]。尤在涇言:“桂枝湯,外證得之,解肌和營衛(wèi),內(nèi)證得之,化氣調(diào)陰陽。”黃貴華教授應用桂枝湯加減治療血小板減少性紫癜,使上中二焦通道打開,胃氣得復,脾胃運化水谷精微功能正常,故疾病轉歸向好[38]。這也提示調(diào)暢上焦肺可促使脾胃化生氣血,為CIM的治療提供思路。柴胡桂枝湯可改善消化道腫瘤化療后患者血紅蛋白、白細胞及血小板的水平[39]。

4.4臨床應用特點 基于“肺生血”理論,筆者發(fā)現(xiàn)從肺論治CIM具有一定的可行性,通過補益肺陰以生血,調(diào)暢肺氣以行血,補益肺氣以化血,可以對CIM產(chǎn)生良好的治療效果。近年來,培補脾腎心肝之氣血已成為CIM中醫(yī)治法的共識,然而筆者通過探討發(fā)現(xiàn)從肺論治亦有良好的療效,臨床上對于頑固性CIM的患者可嘗試從肺論治,特別注意的是從肺論治并不是單純治肺,而是統(tǒng)籌兼顧補益脾腎、解毒化瘀等其他治法,秉承中醫(yī)學整體觀念和辨證論治。同時還需要參考相關中藥及復方的現(xiàn)代醫(yī)學藥理研究,并進行大規(guī)模的循證醫(yī)學研究,從基礎研究和臨床研究兩方面對從肺論治CIM進行科學闡釋。

5 小 結

CIM是腫瘤患者化療后常出現(xiàn)的不良反應,嚴重影響了患者的化療進程及生活質(zhì)量。筆者通過“肺生血”理論及肺與心肝脾腎的關系證明,從肺論治CIM具有一定的臨床可行性。認為臨證可通過補益肺陰、補益肺氣、宣降肺氣入手,辨證論治,為CIM的中醫(yī)學治療提供了臨床思路和借鑒。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。