郭欣煜,宋 卓,許 云,王菲葉,楊宇飛

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 100029;2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091)

結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一,在我國其發(fā)病率和病死率逐年攀升,發(fā)病率已躍居我國惡性腫瘤的第2位,病死率居第5位[1]。結(jié)直腸癌的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療隨著精準醫(yī)學(xué)和多學(xué)科協(xié)作的推進已取得了長足進步,但真實世界中的晚期結(jié)直腸癌生存期仍未超過19個月,并且手術(shù)損傷、藥物治療的毒副反應(yīng)、高昂的費用會降低患者生活質(zhì)量并造成大量的醫(yī)療資源投入[2]。中醫(yī)藥作為結(jié)直腸癌綜合治療的重要組成部分,對改善患者生活質(zhì)量、延長患者生存期具有重要意義,具備多途徑、多靶點、多通路抗腫瘤的作用優(yōu)勢[3-4]。由于腫瘤是由多因素、多病機錯雜所生,現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)者臨床經(jīng)驗總結(jié)各有不同,因此對惡性腫瘤的病機各有見解,處方用藥各行其是,難以形成廣泛認可的中醫(yī)核心處方與標(biāo)準化診療方案[5]。中醫(yī)藥歷來強調(diào)“審察病機,無失氣宜”,方能做到理法方藥“謹守病機,各司其屬”,因此尋找和進一步明確結(jié)直腸癌的核心病機,并針對其核心病機進行治療或許能夠促進中醫(yī)藥取得臨床療效最大化,進一步突破其應(yīng)用瓶頸?！安焐疵},先別陰陽”,陰陽作為中醫(yī)八綱辨證之總綱,對病機的認識有提要鉤玄之效。本團隊既往探討了從陰陽辨析腫瘤核心病機的可能性及必然性[6]。在此基礎(chǔ)上本文結(jié)合中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果,從陰陽失調(diào)的角度出發(fā),探討結(jié)直腸癌的核心病機及辨證論治的理法方藥,以期為臨床提供參考。

1 機之所出,首辨陰陽

腫瘤的陰陽屬性不僅是臨床進行辨證診治的切入點,也一直是現(xiàn)代腫瘤學(xué)界爭論的焦點。根據(jù)腫瘤本體特性及功能變化特點,腫瘤的陰陽屬性大致分為“陽虛陰盛”“陰虛陽盛”及“體陰用陽”3種不同的觀點。有學(xué)者根據(jù)腫瘤是局部有形的實體,且具有潛伏深藏體內(nèi)的特點,認為腫瘤具有陰的屬性,陽虛陰盛是其核心病機[7]。有學(xué)者提出從陽虛陰盛角度認識腫瘤的發(fā)生發(fā)展,并采用扶陽消陰法臨證治療腫瘤[8-9]。李建省等[10]認為細胞增殖屬陽、凋亡屬陰,腫瘤是細胞凋亡過少、增殖過多而成形,據(jù)此認為腫瘤是細胞水平上陰虛陽盛的結(jié)果。周仲瑛等根據(jù)腫瘤生長旺盛、代謝加快、易傷正氣、善行善變的特性,認為腫瘤具有陰虛陽盛的特點[11-12]。劉傳波等[13-14]則根據(jù)腫瘤本體及功能變化表現(xiàn)出來的不同特點,認為腫瘤“體陰而用陽”,即腫瘤本體屬陰,功能變化屬陽,具有陰陽雙重屬性,可在不同部位、不同階段表現(xiàn)出不同的偏性。腫瘤陰陽屬性之辨體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家對腫瘤病機的不同認識,亦彰顯了腫瘤病機的復(fù)雜程度,從而導(dǎo)致了中醫(yī)治療腫瘤的過程中遣方用藥的復(fù)雜性和多樣性。然而腫瘤之性不能一味論之,必與其所成之臟腑、經(jīng)絡(luò)、宿主體質(zhì)等密切相關(guān),針對結(jié)直腸癌本身亦應(yīng)尤其獨特之根源。

1.1古人所崇:積之始生,得寒乃生 古籍中對結(jié)直腸癌病名未進行明確記載,但根據(jù)便血、腹痛、大便習(xí)慣改變等常見癥狀,可將其歸為“積聚”“腸覃”“癥瘕”等疾病的范疇?！峨y經(jīng)·五十五難》曰“積者,陰氣也”;《諸病源候論·虛勞病諸疾》曰“積者,臟病也,陰氣所化生也”;《臨證醫(yī)案指南·積聚》曰“著而不移,是為陰邪聚絡(luò)”,也指出了積聚化生過程的陰之屬性。《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰“陽化氣,陰成形”,正常機體物質(zhì)代謝中,陰成形與陽化氣處于動態(tài)消長平衡。因此,積聚的化生過程是從無形到有形的蓄積,體現(xiàn)了“陰成形”功能的相對亢進。正如《醫(yī)宗必讀》所云:“積之成者,正氣不足,而后邪氣居之?！薄鹅`樞·百病始生》曰:“溫氣不行,凝血蘊里而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成矣。”論述了積聚形成物質(zhì)堆積的過程存在的“陰成形”相對過剩,背后是“陽化氣”功能的不足,無法將凝聚的有形物質(zhì)彌散,精血津液代謝減弱、運行遲緩。心腎陽虛鼓動無力;肺陽虛無以化氣運血,脈道失于溫通血行不利,凝結(jié)為瘀;脾陽虛則失健運,水濕內(nèi)生凝聚成痰;腎陽虛水液不得蒸化,水停而化飲;痰、瘀、水飲又互為因果,這些陰凝不化的病理產(chǎn)物進一步損傷機體陽氣,阻塞陽氣運行,導(dǎo)致陰盛成積漸聚成瘤。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中對積的病因探討多從寒立論,《靈樞·百病始生》:“積之始生,得寒乃生,厥乃成積。”“寒氣上入于腸胃,入于腸胃則脹,脹則腸外汁沫迫聚不得散,日以成積?！薄端貑枴づe痛論篇》曰:“寒氣客于小腸膜原之間,絡(luò)血之中,血泣不得注于大經(jīng),血氣稽留不得行,故宿者而成積矣?！被蚰c中有寒,或外寒直中,引起腸外水滯血瘀,最終引起積證。后世《諸病源候論·寒疝積聚候》也指出:“積聚者,由寒氣在內(nèi)所生也。”寒邪具有凝滯、收引的特點,其性屬陰,而“陽虛則寒”,“蓋無虛,邪不能獨傷人”,積聚的形成過程也體現(xiàn)了陽氣不足導(dǎo)致的衛(wèi)外作用失常,進而導(dǎo)致陰寒之邪作用于人體?！毒霸廊珪氛摲e聚:“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病。蓋脾虛則中焦不運,腎虛則下焦不化,正氣不行則邪滯得以居之?！逼⒛I陽氣之失運為積聚產(chǎn)生之根本。由此可見,古人大多將積聚病因病機認識為陽虛而導(dǎo)致的陰寒實邪結(jié)聚,即陽虛為本,陰盛為其表現(xiàn)形式。

1.2現(xiàn)代佐證:陽虛為本、陰結(jié)成積 一項針對3 084例結(jié)直腸癌高危人群的體質(zhì)調(diào)查顯示:陽虛體質(zhì)是大腸癌及癌前病變?nèi)巳旱奈ｋU因素[15]。隨著結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展,陽虛患者的比例隨腫瘤分期的進展而升高,患者向陽氣更虛的方向發(fā)展,也提示病機性質(zhì)可能為陽虛陰盛[16]。有研究者對101例結(jié)直腸癌患者進行中醫(yī)證型統(tǒng)計,發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者以陽虛為主要狀態(tài);對100例患者手術(shù)前后證型變化對照顯示:術(shù)后患者陽虛比例明顯上升[17-18]。放化療治療期間及治療后患者常會出現(xiàn)頭暈乏力、面色蒼白、納呆食少、畏寒肢冷等陽虛癥狀,說明手術(shù)、放化療等治療手段也會損傷人體的陽氣,加劇陽虛的狀態(tài),而陽虛的代謝變化又會進一步刺激腫瘤細胞,有利于腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移。

對腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn):結(jié)直腸癌患者的腸道菌群存在厚壁菌門、擬桿菌門豐度偏低而變形菌、放線菌豐度偏高的特點,這一特點與陽虛體質(zhì)人群的腸道菌群分布具有相似性[19-20]。而結(jié)直腸癌患者經(jīng)過溫陽藥物治療后,其腸道菌群的豐富度和多樣性則向正常人群的腸道菌群分布改變,也佐證陽虛與結(jié)直腸癌發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)[21]。究其原因,陽虛體質(zhì)存在的環(huán)核苷酸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫監(jiān)視功能的紊亂,導(dǎo)致陽虛體質(zhì)對內(nèi)源性致病因素的調(diào)節(jié)能力偏低,更易罹患結(jié)直腸癌[22]。從基因表達角度看,陽虛體質(zhì)存在更易于腫瘤發(fā)生發(fā)展的miRNA表達譜和免疫與細胞凋亡的蛋白調(diào)控[23-24]。與古代醫(yī)家認同的陽虛是結(jié)直腸癌發(fā)生的內(nèi)在因素和始動因子相契合。

現(xiàn)代中醫(yī)認為,人體內(nèi)的物質(zhì)與能量代謝可以理解為陰陽氣機的運動與轉(zhuǎn)化。對陽虛人群的血清和尿液進行代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),陽虛人群較平和質(zhì)存在能量代謝偏低[25]。陽虛狀態(tài)下,大鼠回腸組織表現(xiàn)為線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅳ活性明顯下降,能量代謝低下,而經(jīng)附子理中湯溫陽干預(yù)治療后,出現(xiàn)能量代謝功能的上調(diào)[26]。陽虛人群腸道菌群F/B比值較健康人群偏高,表現(xiàn)為腸道能量代謝紊亂、水解碳水化合物能力下降,這一特點與陽虛能量代謝低下,進而出現(xiàn)物質(zhì)代謝紊亂,呈現(xiàn)出陰盛成積的狀態(tài)相應(yīng)[27]。例如有學(xué)者認為腫瘤生長的酸性微環(huán)境可以理解為中醫(yī)理論中“陰成形”功能相對亢進,津液代謝失常形成的痰濁,即陽虛為本,表現(xiàn)為陰盛成積,痰飲瘀血等病理產(chǎn)物結(jié)聚成瘤[28]。

2 化積當(dāng)先溫陽

陽虛陰結(jié)是結(jié)直腸癌的核心病機,從溫陽入手,扶陽抑陰即當(dāng)為臨證之基本治法。積之所成多慢性遷延,其毒陰寒隱匿,久病入絡(luò),此時若一味清熱則誠如王洪緒《外科證治全生集》所云:“世人但知一概清火以解毒,殊不知毒既是寒,解寒而毒自化,清火而毒愈凝。”《臨證指南醫(yī)案》云“著而不移,是為陰邪聚絡(luò),大旨以辛溫入血絡(luò)治之”,指出陰之所結(jié)聚,唯辛溫走竄方可直達病所。陽不化陰,陰結(jié)成積,溫化陽氣一方面糾正患處局部陽氣不足的病理狀態(tài),使“陽化氣”功能恢復(fù)正常,水谷精微正常運化,不再給“陰成形”過盛積滯化濁提供環(huán)境,避免腫瘤的進一步發(fā)展;同時使已經(jīng)形成的積聚成為失去能量來源的“孤陰”,使有形之邪能逐漸被陽氣轉(zhuǎn)化為無形而化去,從而消陰散積達到使腫瘤縮小的治療目的?！吨赜唶朗蠞健分猩浦文c道腫瘤的斷紅丸,以溫陽益氣為主要治則。李中梓治療各類腫瘤的“陰陽攻積丸”以溫陽為治則,兼有理氣化痰、散結(jié)通下之力,為后世所常用,基于此方化裁的祛邪膠囊經(jīng)長期臨床實踐證明,能夠起到對晚期腸癌延長生存,對中期腸癌抗轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的作用[29]。

何新慧等[30]對歷代文獻中癥瘕、積聚的條目進行收集分析,發(fā)現(xiàn)溫補散寒治法常用,肉桂、當(dāng)歸、黃芪等溫?zé)崴幬镉盟庮l次居前。唐幸林子等[31]運用中醫(yī)傳承輔助平臺分析治療結(jié)直腸癌的177首方劑,發(fā)現(xiàn)其中性味分布以甘、溫最多,最常用藥物為能夠起到補中溫陽作用的白術(shù)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明,許多溫陽類藥物具有抗結(jié)直腸癌作用。附子主要活性成分之一去甲烏藥堿具有抑制結(jié)腸腫瘤生長、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的抗腫瘤作用[32]。淫羊藿的有效成分Ica可通過上調(diào)p53和Bax蛋白水平,下調(diào)Bcl-2蛋白水平,促進結(jié)腸癌細胞凋亡,抑制細胞轉(zhuǎn)移,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。溫陽組方四神丸可以抑制腸炎性病變后誘發(fā)結(jié)腸癌小鼠結(jié)腸組織環(huán)氧化酶2(COX-2)蛋白相關(guān)基因mRNA的表達,在基因?qū)用嬉种颇[瘤的發(fā)生發(fā)展[34]。溫陽藥物在調(diào)節(jié)免疫、調(diào)控細胞生長凋亡、抗血管生成、抗耐藥方面存在多靶點多途徑的抗結(jié)直腸腫瘤的作用。

3 邪有不同,法隨所易

然溫陽為基本治法,臨證之時又各有側(cè)重,需明辨不同體質(zhì)、不同證候、不同分期狀態(tài)下的結(jié)直腸癌,需在溫陽大法的基礎(chǔ)上各有發(fā)揮,溫陽法之補,常著眼于溫補脾腎之陽。溫陽法之攻,常取溫陽藥行散之效,故針對有形之邪的寒凝、血瘀、水結(jié)不同病理產(chǎn)物,分別采取溫陽散寒、溫陽活血、溫陽利水的治則,以化濁陰治其標(biāo)。

3.1溫補脾腎以煦全身 《景岳全書》云“壯人無積,虛人則有之”,臟腑虛衰是積聚產(chǎn)生的根本原因。在結(jié)直腸癌的現(xiàn)代研究中,眾多學(xué)者均發(fā)現(xiàn)脾腎陽虛是其主要證型,且中晚期患者陽虛愈甚[3,35]。臨床研究表明,溫補腎陽的附子理中湯能延長老年大腸癌患者的無進展生存期[36]。李雪君等[37]多用健脾補腎類藥物治療結(jié)直腸癌,常用補氣溫陽的黃芪、溫補腎陽的杜仲等溫陽藥物。王學(xué)中等[38]用含有溫腎陽的補骨脂、巴戟天的健脾補腎活血方聯(lián)合化療降低消化道不良反應(yīng),取得了一定療效。脾腎為人體先后天之本,相互滋生,脾陽主運,生一身之氣血,腎陽主藏,為一身陽氣之根,溫補脾腎之陽便能溫煦五臟六腑之陽氣。

3.2溫陽行氣以通腸腑 《丹溪心法·六郁篇》述:“氣血沖和,萬病不生,一有怫郁,諸病生焉,故人身諸病,多生于郁?！睔鈾C不暢,腑氣不通,瘀血痰飲等病理產(chǎn)物化生,郁而成邪,進一步阻滯氣機?！堆C論》:“大腸之所以能傳送者,全賴于氣?！闭纭兜は姆ā分赋?“善治痰者,不治痰而治氣,氣順則一身之津液亦隨氣而順矣?！睔獾耐苿訉儆陉柕墓δ?溫陽而不忘行氣,使“陽化氣”在病邪局部發(fā)揮作用,津血得溫則行,不再堆積滯留,破壞了“陰成形”的環(huán)境,避免新的病理產(chǎn)物形成。同時將堆積的有形之邪轉(zhuǎn)化為無形之氣,將已生之積聚化于無形,恢復(fù)腸道傳導(dǎo)功能。行氣又當(dāng)先從中焦入手,中焦如樞,為氣機升降之樞紐,肝主疏泄,脾升胃降,腸腑通暢有賴于肝脾之調(diào)和。

3.3溫陽散寒以消癌痛 陽氣在機體生命活動中起到溫煦的作用,結(jié)直腸癌患者陽虛陰盛,往往表現(xiàn)出腹痛綿綿、形寒肢冷、手足不溫等虛寒或?qū)嵑陌Y狀。劉雪強等[39]從臨床總結(jié)經(jīng)驗認為寒凝血脈是惡性腫瘤發(fā)病重要機制,且耐藥是由于抗瘤治療后氣血進一步虛弱所致的血脈凝滯加重,溫陽散寒治療能起到減毒增效、逆轉(zhuǎn)耐藥的作用。吳雄志等[40]總結(jié)了溫陽散寒藥抗腫瘤機制,指出溫陽散寒藥可通過抑制腫瘤細胞增殖與微血管形成,誘導(dǎo)腫瘤細胞分化與凋亡,逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的生物學(xué)行為改變,提示溫陽散寒法通過調(diào)節(jié)細胞的生長分化起到抗腫瘤作用。

此外,針對腫瘤患者癌性疼痛的癥狀,部位固定疼痛拒按難忍,《素問·舉痛論篇》曰:“寒氣入經(jīng)而稽遲,泣而不行,客于脈外則血少,客于脈中則氣不通,故卒然而痛?！薄昂魇找?陽虛推動溫煦無力,氣血運行緩慢甚至停聚,“不通則痛”;氣血運行不通,無法榮潤營養(yǎng)機體,“不榮則痛”。溫陽散寒藥物能起到“寒者熱之”“溫則散之”,可明顯緩解癌性疼痛的癥狀。劉書紅等[41]研究發(fā)現(xiàn)溫陽散寒中藥外用能明顯提高患者的疼痛緩解率,減少爆發(fā)痛次數(shù)。

3.4溫陽活血以通瘀絡(luò) 腫瘤纏綿日久,久病入絡(luò)侵入血分,放化療亦會加重患者的血瘀癥狀[42]?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》:“血氣者,喜溫而惡寒,寒則泣不能流,溫則消而去之?！毖脺貏t行、得寒則凝,陽虛則寒會導(dǎo)致脈道不通,血脈凝滯。溫陽活血法能夠起到溫通經(jīng)脈、活血化瘀,推動血液正常運行的作用。腫瘤患者常存在高凝狀態(tài),表現(xiàn)為血液黏稠度增高,使癌細胞不易被藥物、免疫細胞識別,對腫瘤轉(zhuǎn)移有促進作用[43]?；钛鏊幬锟梢愿纳蒲吼こ矶冗^高的情況,調(diào)整細胞黏附分子的表達狀態(tài),抑制血小板聚集,并提高纖溶系統(tǒng)活性,促進血液系統(tǒng)的正常運行,減少腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移的可能性。即通過溫陽活血法改善了腫瘤局部陽虛陰結(jié)的微環(huán)境,防止腫瘤的發(fā)生發(fā)展,發(fā)揮抗腫瘤作用。腸癌之病位雖在腑中,但其深居腹部至陰之處,非峻猛之品所不勝,活血時亦應(yīng)以破血除癥、搜刮經(jīng)絡(luò)之品配伍,以達病所。

3.5溫陽利水以化痰飲 陽氣對人體水液平衡的調(diào)節(jié)起著極為重要的作用,陽氣不足氣化失司,則水液運化障礙,積水成飲,飲凝成痰。因而結(jié)直腸癌多因陽虛氣化功能失常而致水飲內(nèi)停,因腫瘤晚期陰損及陽或治療方案對陽氣的損傷,故水液運化失常,出現(xiàn)癌性胸腹水?！安√碉嬚?當(dāng)以溫藥和之?！碧碉媽訇幮?得辛溫則散行,溫陽為利水之本,脾腎之陽不虛,陽氣溫煦運行有力,水自消痰自去。柴可群采取溫陽通絡(luò)法治療直腸癌患者,常選用當(dāng)歸、半夏、厚樸等溫陽藥物配伍化裁[44]。有研究顯示溫陽利水法可以與西藥利尿劑臨床療效相當(dāng),同時可以減少因反復(fù)利尿造成療效降低或電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險[45]。現(xiàn)代藥理學(xué)也證實,溫陽類藥物可通過降低λ-角叉菜膠所致胸腔積液模型大鼠血清與胸液中增高的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子(TNF-α)治療胸腔積液[46]。

4 小 結(jié)

綜上所述,結(jié)直腸癌的核心病機在于本虛標(biāo)實,陽虛為本,導(dǎo)致“陰成形”太過,屬性為陰的精、血、津液等精微物質(zhì)積滯化濁,形成痰飲瘀血等病理產(chǎn)物,這些病理產(chǎn)物相互影響,結(jié)聚而成腫瘤。同時現(xiàn)代研究表明,陽虛所造成的腸道菌群失調(diào)、免疫及代謝紊亂、基因表達的異常也都與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),也進一步佐證了陽虛致瘤。基于此病機立法,立足于先后天之本的溫陽法成為結(jié)直腸癌基本治療方法,但在臨證之時又應(yīng)辨明癌邪之性質(zhì),分別予以溫陽行氣、溫陽散寒、溫陽活血、溫陽利水不同治法,使攻補兼施、標(biāo)本兼治。進一步突破結(jié)直腸癌中醫(yī)藥治療的瓶頸,尚需對其進行深入的病機-證候-方藥-療效驗證及機制研究,以期為溫陽法治療結(jié)直腸癌乃至中醫(yī)藥抗腫瘤治療提供更多診療依據(jù)及思路。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。