李 鑫,張敬一,孫 雪

0 引言

硝酸酯類(lèi)藥物具有擴(kuò)血管作用,通過(guò)持續(xù)增加冠脈流量達(dá)到抑制冠脈痙攣的作用;同時(shí)具有抗血栓形成的作用,可抑制血小板聚集和黏附,是臨床上常用且重要的治療心絞痛的藥物。代表藥物有硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、尼可地爾。隨著臨床上硝酸酯類(lèi)藥物的廣泛應(yīng)用,其引起的不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)也在日益增加,由于硝酸酯類(lèi)藥物具有擴(kuò)血管作用,所以常會(huì)發(fā)生頭痛、頭暈等不良反應(yīng)[1-2]。

本文對(duì)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)中心2011至2021年上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的243例硝酸酯類(lèi)藥物不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行回顧性分析,總結(jié)ADR/ADE發(fā)生規(guī)律,為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料 選取2011年1月至2021年1月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的所有ADR/ADE。納入標(biāo)準(zhǔn):①可疑藥物為硝酸酯類(lèi)藥物;②關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”、“很可能”和“可能”的合格報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn):重要內(nèi)容缺項(xiàng)或表述不明確的報(bào)告,包括ADR/ADE名稱(chēng)處為空白、ADR/ADE發(fā)作時(shí)間或持續(xù)時(shí)間記錄不完整等。

1.2 研究方法 應(yīng)用EXCEL 2010軟件,對(duì)243例ADR/ADE按照患者性別、年齡、用藥情況、累及器官/系統(tǒng)、ADR/ADE發(fā)生及持續(xù)時(shí)間等情況進(jìn)行匯總整理,并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行帕累托法分析。

使用帕累托法[3-4]將影響因素分為3類(lèi):A類(lèi)為關(guān)鍵的少數(shù),是主要因素,其影響程度的累計(jì)構(gòu)成比為0～80%;B類(lèi)為一般因素,其影響程度的累計(jì)構(gòu)成比為80%～90%;C類(lèi)為次要因素,其影響程度的累計(jì)構(gòu)成比為90%～100%。B類(lèi)和C類(lèi)構(gòu)成了次要的多數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布 243例ADR/ADE報(bào)告中,男156例,女87例。61～70歲占33.74%,51～60歲占23.87%,71～80歲占19.75%。見(jiàn)表1、圖1。

2.2 引起ADR/ADE的藥品分布 243例ADR/ADE報(bào)告中,涉及的硝酸酯類(lèi)藥物共4種,其中硝酸異山梨酯最多,占66.67%,其次為單硝酸異山梨酯,占25.51%。見(jiàn)表2、圖2。

圖2 引起ADR/ADE的藥物分布的帕累托分析

表2 引起ADR/ADE的藥物分布

2.3 引起ADR/ADE的給藥途徑 243例ADR/ADE報(bào)告中,涉及藥物的給藥途徑有靜脈滴注和口服給藥,其中靜脈滴注為主要因素,186例,占76.54%;口服給藥為次要因素,57例,占23.46%。

2.4 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間及持續(xù)時(shí)間 243例ADR/ADE報(bào)告中,使用硝酸酯類(lèi)藥物后1 h內(nèi)出現(xiàn)ADR/ADE的例數(shù)最多,占41.56%,具體情況見(jiàn)表3、圖3;持續(xù)時(shí)間超過(guò)5 h的例數(shù)最多,占44.86%。見(jiàn)表4、圖4。

圖3 ADR/ADE發(fā)生時(shí)間的帕累托分析

圖4 ADR/ADE的持續(xù)時(shí)間的帕累托分析

表3 ADR/ADE的發(fā)生時(shí)間

表4 ADR/ADE的持續(xù)時(shí)間

2.5 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 對(duì)243例ADR/ADE報(bào)告進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì),結(jié)果顯示,神經(jīng)系統(tǒng)損害例數(shù)最多,占77.86%。見(jiàn)圖5、表5。

圖5 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)的帕累托分析

表5 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

2.6 ADR/ADE類(lèi)型及轉(zhuǎn)歸 243例ADR/ADE類(lèi)型均為已知的一般的ADR/ADE,未見(jiàn)新的ADR/ADE,在國(guó)內(nèi)外的報(bào)道中均有體現(xiàn)。轉(zhuǎn)歸:痊愈161例(66.26%),好轉(zhuǎn)77例(31.69%),持續(xù)3例(1.23%),未好轉(zhuǎn)2例(0.82%)。

3 討論

通過(guò)帕累托分析法,可以反映出關(guān)鍵少數(shù)和次要多數(shù)的關(guān)系,有利于找出主要因素,分析其主要矛盾。

3.1 關(guān)注中老年患者ADR/ADE 研究顯示,61～70歲(33.74%)例數(shù)最多,51～60歲(23.87%)、71～80歲(19.75%)例數(shù)也較多,為主要因素。其原因可能與50歲以上為冠心病高發(fā)年齡段,應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物較多有關(guān)。隨著年齡的增加,老年患者各組織器官呈生理性衰退,體內(nèi)各系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)日漸失調(diào)[5]。由于機(jī)體藥代動(dòng)力學(xué)的改變,使體內(nèi)藥物代謝、排泄減慢,藥物清除速率降低,產(chǎn)生藥物蓄積,更易誘發(fā)不良反應(yīng)[6-7]。其次,老年患者基礎(chǔ)疾病多,聯(lián)合用藥品種繁多,發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。老年患者記憶力減退、對(duì)安全用藥知識(shí)的缺乏、用藥依從性差、自行停藥或增減藥物劑量是常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生的因素[8-9]。

3.2 藥品分布 發(fā)生ADR/ADE的硝酸酯類(lèi)藥物共4種,包括硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、硝酸甘油和尼可地爾。其中硝酸異山梨酯最多(66.67%),其次為單硝酸異山梨酯(25.15%)。

硝酸酯類(lèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高于尼可地爾可能與臨床使用硝酸酯類(lèi)藥物量高于尼可地爾相關(guān)。歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的指南中,對(duì)于冠狀動(dòng)脈疾病的治療,硝酸酯類(lèi)藥物是首選的一線擴(kuò)冠藥物[10]。其作用機(jī)制:硝酸酯類(lèi)藥物經(jīng)一氧化氮/環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷途徑,介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞舒張[11]。硝酸酯類(lèi)藥物進(jìn)入血管平滑肌后,一氧化氮刺激鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷濃度增加,激活環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷依賴(lài)性蛋白激酶I,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低,血管平滑肌舒張,主要舒張大中動(dòng)脈平滑肌。起效快、血藥濃度上升快是其優(yōu)勢(shì),但易導(dǎo)致頭痛、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)。同時(shí),硝酸酯類(lèi)藥物在大量、連續(xù)使用后易發(fā)生耐藥[12]。《冠心病合理用藥指南》(第2版)指出,尼可地爾是緩解心絞痛和心肌缺血的重要治療藥物,主要作為冠狀微血管性心絞痛和混合型心絞痛的首選[13-15],在其他慢性穩(wěn)定性心絞痛方面多數(shù)作為二線用藥。臨床上常在使用硝酸酯類(lèi)藥物療效不佳、出現(xiàn)耐藥或不能耐受時(shí)再選擇尼可地爾,且以口服為主[16]。尼可他爾作為二線的補(bǔ)充治療,一定程度上可規(guī)避硝酸酯類(lèi)的不良反應(yīng)。

雖然硝酸酯類(lèi)藥物致頭痛的不良反應(yīng)常見(jiàn),但服用1～2周后可逐漸緩解。相比硝酸酯類(lèi),尼可地爾可引起嚴(yán)重潰瘍的副作用限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用,尤其多數(shù)冠心病患者需合并使用阿司匹林,會(huì)進(jìn)一步增加胃腸道潰瘍、胃穿孔等風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 給藥途徑的影響 靜脈滴注是各種給藥途徑中發(fā)生ADR/ADE的主要因素,且發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他給藥方式,與任天舒等[17]的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。靜脈滴注時(shí),藥物無(wú)吸收過(guò)程直接進(jìn)入血液,在體內(nèi)迅速分布,起效快;同時(shí)注射劑本身的熱源、內(nèi)毒素、不溶性微粒、pH值、穩(wěn)定性和輸液滴速都是引發(fā)ADR/ADE的因素[18-19]。臨床應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際用藥需求,遵循世界衛(wèi)生組織倡導(dǎo)的“能口服給藥的,不選用注射給藥;能肌注給藥的,不選擇靜脈給藥”的原則,合理選用給藥途徑[19]。尤其基礎(chǔ)疾病多的老年患者,不應(yīng)一味追求藥效直接給予靜脈滴注,應(yīng)優(yōu)先選擇口服制劑。

3.4 發(fā)生與持續(xù)時(shí)間 本研究發(fā)現(xiàn),硝酸酯類(lèi)藥物所致的ADR/ADE發(fā)生時(shí)間在1 h內(nèi)的占41.56%,為主要因素,原因是藥物起效迅速,且給藥初期未從小劑量開(kāi)始。如單硝酸異山梨酯口服后10 min便分布在各器官,30 min即可達(dá)到峰值,導(dǎo)致患者無(wú)法耐受,出現(xiàn)頭痛等癥狀[20]。發(fā)生ADR/ADE后持續(xù)時(shí)間大于5 h(44.86%)和小于1 h(32.92%)為主要因素,其原因首先與藥物半衰期長(zhǎng)有關(guān),如硝酸異山梨酯的半衰期為4～5 h,導(dǎo)致患者在藥物代謝過(guò)程中持續(xù)出現(xiàn)不適癥狀;其次與患者主觀感受、耐受程度有關(guān),臨床上多數(shù)患者發(fā)生頭痛、惡心等癥狀較輕,容易忽略[13,21]。

3.5 ADR/ADE主要臨床表現(xiàn) 研究表明,硝酸酯類(lèi)藥物所致的ADR/ADE在全身各器官均有分布,其中神經(jīng)系統(tǒng)[頭暈、頭痛(搏動(dòng)性頭痛)、頭脹等]為主要部位[22-24],這與硝酸酯類(lèi)藥物的作用機(jī)制有關(guān)。硝酸酯類(lèi)藥物通過(guò)松弛血管平滑肌,繼而引起外周動(dòng)脈和靜脈擴(kuò)張,還可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。輕中度頭暈、頭痛癥狀可通過(guò)停藥、減慢滴速或改為口服制劑緩解[25-26];嚴(yán)重、無(wú)法自行緩解者,在排除其他原因的頭痛后,可使用布洛芬、洛索洛芬鈉治療。

3.6 研究的局限性 與經(jīng)典硝酸酯類(lèi)藥物(硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、硝酸甘油)相比,尼可地爾片和注射用尼可地爾在我院引進(jìn)時(shí)間較晚,導(dǎo)致尼可地爾報(bào)告的樣本量偏小。同時(shí),類(lèi)似頭痛、頭暈、過(guò)敏樣反應(yīng)臨床較常見(jiàn),也會(huì)造成醫(yī)務(wù)人員的忽略,少報(bào)、漏報(bào)也是藥物ADR/ADE樣本量小的主要原因[27]。今后應(yīng)繼續(xù)關(guān)注相關(guān)藥物的ADR/ADE情況,對(duì)全院醫(yī)務(wù)人員提出倡議、加強(qiáng)培訓(xùn),以提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)于藥物不良事件的認(rèn)知,做好ADR/ADE監(jiān)測(cè)工作,共同提高臨床合理用藥能力。

4 總結(jié)

老年人基礎(chǔ)疾病多,聯(lián)合用藥品種繁多,多藥聯(lián)合時(shí)應(yīng)注意藥物相互作用,為減少不良反應(yīng)及減少耐藥的發(fā)生,應(yīng)從小劑量開(kāi)始,根據(jù)患者的耐受情況再進(jìn)行方案調(diào)整。如擴(kuò)血管藥物有一定降壓作用,如果患者已服用降壓藥,聯(lián)合用藥時(shí)注意監(jiān)測(cè)血壓變化。為提高患者依從性,建議需長(zhǎng)期維持治療的冠心病、心絞痛患者使用口服緩釋制劑。同時(shí),醫(yī)務(wù)人員應(yīng)主動(dòng)關(guān)注藥品不良反應(yīng),做好應(yīng)急預(yù)案。