楊超富,譚國慶,徐展望

0 引言

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(Glucocorticoid-induced osteoporosis,GIOP)是最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。在長期使用糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)的慢性患者中,有30%～50%的患者發(fā)生骨質(zhì)疏松,引起的骨折常常延遲愈合或不愈合,致殘率極高。很多患者必須長期甚至終生使用GC。目前國內(nèi)臨床防治GIOP以抗骨吸收抑制劑為主,尚缺乏安全高效的防治藥物。2017年美國風(fēng)濕病學(xué)會發(fā)布的最新防治GIOP的指南中首次將地諾單抗作為治療藥物,其具有廣闊的應(yīng)用前景。

1 GIOP的形成機(jī)制

額外生理劑量的糖皮質(zhì)激素(GC)會干擾骨代謝[1],從而導(dǎo)致GIOP的發(fā)生。GC可以直接或間接影響骨代謝。直接作用:①減少成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的數(shù)量并抑制其功能,從而抑制骨形成;②促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成和功能的增強(qiáng),從而促進(jìn)骨吸收。間接作用:①甾體類性激素合成受損;②GC相關(guān)肌肉質(zhì)量損失;③胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和IGF-1結(jié)合蛋白受抑制;④腎臟和腸道鈣吸收減少[1-4]。GC對骨吸收的直接作用通過上調(diào)破骨細(xì)胞生成而促進(jìn),這一途徑有賴于OPG/RANKL/RANK信號通路。

2 地諾單抗的作用機(jī)制

OPG/RANKL/RANK信號通路可以調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的動態(tài)平衡、預(yù)防骨量減少、保證正常的骨更新。RANKL與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞或破骨細(xì)胞表面上的核因子受體激活劑(RANK)結(jié)合,促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和激活,并抑制其凋亡;骨保護(hù)素(OPG)阻止RANKL與RANK的結(jié)合,起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[5]。地諾單抗作為特異性RANKL的抗體,可發(fā)揮類似天然OPG的作用。通過與RANKL特異性結(jié)合,從而抑制破骨細(xì)胞形成、活化和存活,降低骨折的發(fā)生率[6]。而且其對RANKL的結(jié)合能力較強(qiáng),能夠在較低的濃度下降低骨重建循環(huán),抑制破骨細(xì)胞的作用,增加骨密度和強(qiáng)度[7],降低骨折風(fēng)險。

3 地諾單抗的臨床評估

3.1 地諾單抗的臨床研究 目前,關(guān)于地諾單抗已進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗和2項拓展性試驗,其藥代動力學(xué)和藥理學(xué)規(guī)律已經(jīng)清晰,對于地諾單抗長期規(guī)范使用以及聯(lián)合其他抗骨質(zhì)疏松(OP)藥物用藥問題的探討是目前臨床研究的主要方向。

地諾單抗的藥代動力學(xué)曲線是非線性的,在臨床常用的劑量是每6個月60 mg皮下注射[8]。地諾單抗是一種高效的骨吸收抑制劑,能迅速且強(qiáng)烈地抑制骨吸收,且吸收機(jī)制是可逆的,停藥后治療效果的維持具有劑量依賴性(劑量越大,療效維持時間越長,但過高劑量的安全性無法得到保障)[9-10],因此其適合用于臨床上長期應(yīng)用GC造成GIOP的患者。此類患者治療的目的是維持藥物劑量,并能使骨密度逐年穩(wěn)定增加,相關(guān)不良事件發(fā)生率較低,而地諾單抗剛好可以滿足此需求。Ⅱ期臨床試驗及其擴(kuò)展研究表明,長期使用地諾單抗治療可使骨密度(BMD)持續(xù)增加,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTM)降低,但突然停藥會導(dǎo)致BMD降低、BTM快速增加,再次啟用會扭轉(zhuǎn)這種不良狀況[9-11]。因此,突然停藥風(fēng)險較大,若臨床上患者選用地諾單抗作為長期治療GIOP的藥物,應(yīng)注意其停藥反應(yīng),鑒于過高劑量也會導(dǎo)致相關(guān)不良事件增加且安全性并未得到評估,所以,為維持藥效,地諾單抗聯(lián)合其他抗OP藥物可能是一種不錯的治療手段。

地諾單抗具有長期抗骨折療效,且藥效可以累積。Ⅲ期臨床試驗及相關(guān)擴(kuò)展性研究表明,長期給藥可進(jìn)一步降低BTM,升高BMD,降低骨折風(fēng)險等[12-14]。臨床研究表明,地諾單抗對BTM和BMD的強(qiáng)大和持續(xù)的影響長達(dá)10年,這些影響與椎體和非椎體包括髖部骨折的減少有關(guān)。地諾單抗對非椎體骨折的預(yù)防作用在4～10年更強(qiáng),表明地諾單抗的后程、長期抗骨折療效較為突出。地諾單抗血漿半衰期長(32 d),聯(lián)合用藥應(yīng)確立最佳的給藥次序和劑量。由于其血漿半衰期較長,所以地諾單抗每年只需給藥2次[8]。如果沒有雙膦酸鹽的后續(xù)治療,不應(yīng)停用地諾單抗;如果使用雙膦酸鹽,則需要檢查最后一次地諾單抗給藥后的最佳給藥時間。依據(jù)臨床經(jīng)驗,地諾單抗在用合成代謝藥物之后使用效果很好,但不應(yīng)在特立帕肽之前給予。從地諾單抗轉(zhuǎn)換為特立帕肽會加速骨轉(zhuǎn)換,導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)和骨皮質(zhì)強(qiáng)度的惡化,因此,地諾單抗聯(lián)合其他抗OP藥物進(jìn)行治療時,應(yīng)重新確定給藥頻次以及劑量,并調(diào)整給藥順序,并且,單獨使用地諾單抗的長期療效仍值得肯定。

地諾單抗幾乎不會促進(jìn)任何類型的骨包膜的形成,不會對骨骼的重塑產(chǎn)生影響,僅能通過抑制破骨細(xì)胞的生成和活性來增加BMD。一項關(guān)于特立帕肽與地諾單抗基于重塑和建模骨形成的AVA研究(Ⅳ期臨床試驗),選用了每個骨包膜(松質(zhì)、皮質(zhì)內(nèi)、骨膜)中的平均髂骨穿刺活檢中基于重塑的骨形成與骨表面的比值(RBF/BS)、基于建模與骨表面的比值(MBF/BS)和超出基于建模的骨形成的部分與骨表面的比值(oMBF/BS)作為評估指標(biāo),結(jié)果顯示,在使用地諾單抗時,3種類型骨形成減少都沒有顯著變化(維持在與基線相似水平),而用特立帕肽后,3種類型的骨形成均顯著增加[15]。隨后的一項關(guān)于食蟹猴的報道進(jìn)一步說明,骨骼系統(tǒng)進(jìn)行持續(xù)性骨重塑與地諾單抗給藥無關(guān)[16],提示可能由于使用地諾單抗從而降低了重塑激活頻率,從而導(dǎo)致重塑空間關(guān)閉、骨骼無法重塑。因此,對于GIOP患者中骨包膜損失嚴(yán)重、急需重塑骨骼系統(tǒng)的人群,應(yīng)優(yōu)先選用特立帕肽等具有重塑機(jī)制的抗OP藥物進(jìn)行治療,隨后利用地諾單抗維持BMD持續(xù)增長,為地諾單抗的聯(lián)合用藥問題提供思路。

3.2 地諾單抗臨床治療GIOP的有效性 目前,治療GIOP以一線抗OP藥物雙膦酸鹽等為主,可能合并二線藥物,如地諾單抗。然而,由于GIOP患者需要終身服用GC,導(dǎo)致在實際應(yīng)用中單一使用一線抗OP藥物的療效不甚理想——輕者BMD不會增加,嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)骨質(zhì)減少以及皮質(zhì)骨或骨小梁結(jié)構(gòu)紊亂。因此,在恰當(dāng)時機(jī)換用地諾單抗等二線抗OP藥物很有必要。

本文遴選了6項地諾單抗與雙膦酸鹽療效的對照試驗;5項評估長時間使用地諾單抗的療效的前瞻性、回顧性、觀察性研究(僅1項使用外周部位進(jìn)行評估,其余研究均選擇腰椎或全髖的BMD作為主要評估指標(biāo),而次要評估指標(biāo)包括骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、腰椎高度變化、治療依從性和AE事件),隨訪時間一般為12個月。①一項為期12個月的隨機(jī)對照試驗評估了長期服用GC的患者由口服雙膦酸鹽轉(zhuǎn)為地諾單抗的療效,結(jié)果表明,治療后,脊柱BMD增加,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物受到抑制[17]。②一項隨機(jī)對照試驗評估了地諾單抗和雙膦酸鹽對腎小球疾病患者GIOP的療效,結(jié)果表明,地諾單抗可抑制骨轉(zhuǎn)換,增加腰椎骨密度(LS-BMD)的效果優(yōu)于雙膦酸鹽[18]。③一項多中心、隨機(jī)、雙盲、活性對照、雙模擬、非劣效性的對照試驗,評估了地諾單抗和雙膦酸鹽治療GIOP的療效,結(jié)果表明,地諾單抗對腰椎骨密度的影響優(yōu)于雙膦酸鹽,不良事件、嚴(yán)重不良事件及骨折發(fā)生率均相似[19]。④針對同時接受雙膦酸鹽或GC治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者進(jìn)行的地諾單抗治療的隨機(jī)、雙盲、對照試驗,評估地諾單抗治療后對全髖BMD等的影響,擴(kuò)展了地諾單抗增加RA患者BMD和減少骨轉(zhuǎn)換的證據(jù),并可能為減少RA患者全身骨丟失提供一種新的治療選擇[20]。⑤一項隨機(jī)、對照試驗以長期口服雙膦酸鹽類藥物,但腰椎(LS)或股骨頸(FN)BMD的T評分在-2.5～-1.5,且BMD過去1年沒有增加的患者為研究對象,比較其進(jìn)行繼續(xù)口服雙膦酸鹽類藥物或轉(zhuǎn)換皮下注射地諾單抗的療效,結(jié)果表明,在增加BMD、抑制破骨細(xì)胞活化和提高患者滿意度方面,改用地諾單抗比繼續(xù)使用雙膦酸鹽更有效[21]。⑥一項為期24個月的地諾單抗與利塞膦酸鈉(雙膦酸鹽類藥物)的隨機(jī)、對照試驗,選取了首次使用GC治療(GC-I)和長期GC治療(GC-C)的患者作為研究對象,旨在評估受試者皮質(zhì)骨和骨小梁結(jié)構(gòu)的變化以及預(yù)估骨強(qiáng)度,結(jié)果表明,地諾單抗在預(yù)防GC-I中橈骨遠(yuǎn)端和脛骨處的骨丟失以及GC-C中橈骨BMD增加方面顯著優(yōu)于利塞膦酸鈉[22]。而另外5項關(guān)于長期應(yīng)用地諾單抗治療的研究均肯定了其在GIOP中的療效[23-27]。并且,其中一項研究結(jié)果表明,地諾單抗顯著改善了雙膦酸鹽預(yù)治療組GIOP患者之前沒有改善的L-BMD和H-BMD,表明對于未經(jīng)雙膦酸鹽預(yù)治療的GIOP患者,地諾單抗是一個很好的選擇[25]。

4 地諾單抗的細(xì)胞、動物實驗研究

地諾單抗的臨床治療存在一些問題,首先,長期應(yīng)用地諾單抗等抗骨再吸收藥物的相關(guān)不良事件的發(fā)生率較高,比較常見的是藥物相關(guān)的頜骨骨壞死(MRONJ),這可能會導(dǎo)致GIOP患者牙齒的過度吸收,進(jìn)而影響牙齒的再植和穩(wěn)定性,這引申出了關(guān)于地諾單抗停藥的“藥物假期”對于減少頜骨骨壞死的不良事件發(fā)生率的問題。其次,地諾單抗作為一種完全人源化單克隆抗體,在骨免疫學(xué)角度對于骨代謝平衡的調(diào)節(jié)是否有重要作用,是比較前沿的研究方向。最后,常規(guī)狀態(tài)下骨代謝抗體的釋放速率有限,是否可以利用新型材料促進(jìn)其釋放,進(jìn)而在相同時間內(nèi)提高藥效的研究還停留在細(xì)胞和動物模型的層次。

4.1 降低不良事件影響的相關(guān)研究

4.1.1 “藥物假期”的相關(guān)研究 頜骨骨壞死(ONJ)是抗再吸收藥物主要的嚴(yán)重副作用,抗再吸收停藥,通常被稱為“藥物假期”,已被用于管理ONJ患者。一項“抗吸收類型和停藥時間影響ONJ負(fù)擔(dān)”的ONJ大鼠模型實驗中,使用二膦酸鹽類和地諾單抗替代物OPG-Fc來測試這些臨床情況,結(jié)果表明,在特定情況下,抗吸收停藥可以改善ONJ的發(fā)展,但停用地諾單抗的同時需要其他合理的抗OP藥物來代替[28]。

4.1.2 間充質(zhì)干細(xì)胞分泌體降低MRONJ發(fā)生率的相關(guān)研究 MRONJ作為地諾單抗治療常見的一種不良事件,是一種新出現(xiàn)的骨壞死類型,其發(fā)病機(jī)制尚不明確,相關(guān)研究表明,靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)改善了頜骨骨壞死。一項動物實驗研究了來自人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的無血清條件培養(yǎng)基(MSC-CM)和地諾單抗對破骨細(xì)胞分化的影響,結(jié)果表明,MSC-CM中的某些細(xì)胞因子可維持破骨細(xì)胞的功能,并且促進(jìn)破骨細(xì)胞分化,在一定程度上可以抑制地諾單抗的作用,從而減輕MRONJ的癥狀[29],表明長期應(yīng)用地諾單抗伴以間充質(zhì)干細(xì)胞移植的治療,可以降低不良事件發(fā)生率,但地諾單抗的累積藥物效應(yīng)是否會受聯(lián)合用藥影響尚不明確。

4.2 骨免疫學(xué)機(jī)制探究 地諾單抗作為特異性RANKL的單克隆抗體,可以與RANK結(jié)合從而抑制破骨細(xì)胞的生成。一項關(guān)于骨免疫發(fā)生機(jī)制的體外實驗研究表明,活化的B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞可通過表達(dá)RANKL促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成,從而拮抗地諾單抗的功能,表明這些細(xì)胞是一個重要的RANKL炎癥信號系統(tǒng)。Horwood等[30]從外周血單個核細(xì)胞中提取T細(xì)胞,并用TGFβ、IL-1α和刀豆蛋白A處理,這些細(xì)胞與破骨細(xì)胞前體的共同培養(yǎng)使其能夠分化為成熟的破骨細(xì)胞。在體內(nèi),Choi等[31]首次通過細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA4)缺陷小鼠模型證明淋巴細(xì)胞活化刺激破骨細(xì)胞成熟,又有相關(guān)細(xì)胞實驗研究了抗CD3抗體分離和激活的T淋巴細(xì)胞完全抑制破骨細(xì)胞的形成[32],表明T細(xì)胞在體外可能既刺激又抑制破骨細(xì)胞分化,這取決于激活方法和培養(yǎng)中使用的系統(tǒng)類型。隨后相關(guān)研究進(jìn)一步證明了T淋巴細(xì)胞及其亞型在骨質(zhì)疏松形成機(jī)制中的作用最為重要。由骨質(zhì)疏松環(huán)境引起的Th17/Tregs和Th1/Th2比率的失衡會導(dǎo)致免疫骨生態(tài)位失調(diào),從而有利于骨吸收。相反,CD8-T細(xì)胞在破骨細(xì)胞活性下以自動調(diào)節(jié)的方式擴(kuò)張,其有助于抑制骨吸收(Th17、Th1、Th2、CD8-T、Tregs均為T細(xì)胞亞型)[33]。研究表明,地諾單抗的過度應(yīng)用會影響到免疫細(xì)胞對RANKL的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致骨代謝失調(diào),從而影響到正常的骨免疫系統(tǒng)功能。消除這種不良影響可能通過以下2種途徑實現(xiàn):①應(yīng)用地諾單抗的停藥反應(yīng);②通過調(diào)節(jié)幾種T細(xì)胞亞型的比例來維持骨免疫生態(tài)平衡,從而避免出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫學(xué)問題。

4.3 新型促進(jìn)骨代謝抗體吸收機(jī)制的研究 新型骨代謝抗體吸收機(jī)制可以提高局部骨骼吸收藥物的效率。有報道,地諾單抗在添加鋅的羥基磷灰石復(fù)合材料(HAp/ChS)中釋放的生物活性明顯高于不添加鋅的HAp/ChS[34]。載有硬骨素單抗的HAp/ChS微粒(添加鋅)形成的類骨質(zhì)的面積顯著高于對照組(生理鹽水),因此,HAp/ChS微粒(添加鋅)單克隆抗體的配制方法可用于治療局部骨病。而在這種釋放模型下,地諾單抗的正常用量是否應(yīng)遵循每6個月60 mg皮下注射、相關(guān)不良事件的發(fā)生率(尤其是地諾單抗過快吸收對免疫系統(tǒng)的影響)是否會大大增加等問題有待進(jìn)一步探討。

5 地諾單抗聯(lián)合用藥的研究

與大多數(shù)慢性病不同,OP的治療通常僅限于已獲審批的單一藥物、固定劑量和頻率,聯(lián)合用藥可能作為一個有價值的臨床手段。許多患者通過連續(xù)使用2種或多種療法取得了較為顯著的臨床療效,但由于療效和安全性問題,大多數(shù)骨質(zhì)疏松癥藥物的長期使用以及療程的轉(zhuǎn)換仍存在爭議。

5.1 地諾單抗聯(lián)合特立帕肽(Teriparatide)的DATA-Switch研究 一項為期24個月的擴(kuò)展性研究納入94例絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松癥(PMOP)患者,隨機(jī)分配接受24個月的特立帕肽(20 μg/d),地諾單抗(每6個月60 mg)或2種藥物聯(lián)合。在此擴(kuò)展試驗中,最初分配給特立帕肽24個月療程的受試者隨后接受了地諾單抗 24個月療程的治療,而最初隨機(jī)分配給地諾單抗24個月療程的受試者隨后接受了特立帕肽24個月療程的治療,最初分配給這2種藥物聯(lián)合的受試者隨后又單獨接受了額外的24個月的地諾單抗(20 μg/d)治療。在藥物轉(zhuǎn)換后6、12、18和24個月,測量髖部、脊柱和腕部的BMD,以及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。結(jié)果表明,從特立帕肽或聯(lián)合治療過渡到地諾單抗,進(jìn)一步增加了BMD,而從地諾單抗轉(zhuǎn)換到特立帕肽,會導(dǎo)致脊柱和髖部的暫時性骨質(zhì)流失以及橈骨干的進(jìn)行性骨質(zhì)流失;應(yīng)用2種藥物聯(lián)合治療后單獨使用地諾單抗,可導(dǎo)致髖部和腕部BMD增加最大[35]。

5.2 地諾單抗聯(lián)合洛莫索珠單抗(Romosozumab)的FRAME擴(kuò)展研究 洛莫索珠單抗作為另一種人源化單克隆抗體,可結(jié)合并抑制硬化蛋白,具有增加骨形成和減少骨吸收的雙重作用。相關(guān)擴(kuò)展研究結(jié)合關(guān)于PMOP患者的FRAME研究報告,對于全髖或股骨頸T評分≤-2.5的女性,每月接受1次安慰劑或洛莫索珠單抗治療,持續(xù)12個月,然后是開放標(biāo)簽皮下注射:地諾單抗每6個月1次,持續(xù)12個月。完成24個月的初步分析期后,符合條件的女性額外接受12個月的地諾單抗治療。最終評估了36個月的用藥結(jié)果,包括對新椎體生成量、臨床療效、非椎體骨折發(fā)生率的評估、BMD和安全評估[36]。在入組的7 180例女性患者中,5 743例(80%)完成了為期36個月的研究(2 851例受試者接受洛莫索珠單抗聯(lián)合地諾單抗治療;2 892例受試者接受安慰劑聯(lián)合地諾單抗治療)。結(jié)果表明,在受試者群體中,12 個月的洛莫索珠單抗聯(lián)合24個月地諾單抗治療組導(dǎo)致持續(xù)的骨折減少和持續(xù)的BMD增加,且均明顯高于12個月的安慰劑聯(lián)合24個月地諾單抗治療組。這表明地諾單抗聯(lián)合洛莫索珠單抗可能成為治療GIOP的新方案。

5.3 地諾單抗聯(lián)合天然維生素D或艾地骨化醇(ELD)的臨床研究 地諾單抗聯(lián)合活性維生素D阿爾法骨化醇(ALD)可以有效改善股骨頸和遠(yuǎn)端前臂骨的BMD,但目前尚無地諾單抗聯(lián)合艾地骨化醇(ELD)治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者的療效或不良反應(yīng)的報道。有報道,56例PMOP受試者被分為地諾單抗聯(lián)合天然維生素D受試組和地諾單抗聯(lián)合ELD受試組。最終,分析了26例天然維生素D組受試者和24例ELD組受試者。兩組患者的腰椎和髖部骨密度均顯著增加。然而,兩組間腰椎和全髖關(guān)節(jié)骨密度的增加差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與基線相比,ELD組在6～12個月時股骨頸骨密度顯著增加[37]。本研究顯示,與地諾單抗聯(lián)合天然維生素D相比,地諾單抗聯(lián)合ELD治療更能有效地改善股骨頸和遠(yuǎn)端前臂骨的BMD。因此,ELD可能會增強(qiáng)地諾單抗治療OP的療效。

5.4 地諾單抗聯(lián)合中藥復(fù)方治療GIOP的臨床展望 由于地諾單抗、特立帕肽等治療GIOP的特效藥在長期大量使用后存在的不良反應(yīng)和患者的個體差異,單純的西醫(yī)治療方案存在一定局限性。而中醫(yī)藥在辨證論治、整體兼顧、個體化治療、不良反應(yīng)小等方面,較西藥有一定優(yōu)勢,但中藥復(fù)方在實際臨床使用中往往由于一人一方的個體化治療方案,導(dǎo)致藥味劑量增減的不確定,從而導(dǎo)致很難總結(jié)出固定的中成藥模式,而且中藥復(fù)方的靶向作用較弱,發(fā)揮藥效的療程較長。因此,采用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療GIOP,可能更有助于促進(jìn)BMD的增加、抑制骨吸收、降低骨折風(fēng)險。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為激素是外源性“純陽”、“邪熱”之品[38],長期大量作用于人體后,導(dǎo)致腎失封藏、腎精耗損。由于“腎主骨,生髓”,導(dǎo)致骨骼失充、骨失濡養(yǎng),屬“腎虛骨痿”、“骨痹”范疇。目前,以補肝腎、強(qiáng)筋骨、健脾滲濕、活血化瘀等為用藥原則的中藥復(fù)方在治療GIOP方面顯示了很好的療效。聯(lián)合地諾單抗的療效仍有待進(jìn)一步研究。

6 展望

GIOP是臨床使用GC常見的繼發(fā)癥,其特點是往往依托于某種平衡,因而防治GIOP也是多途徑、雙向和可逆的。如何建立長效穩(wěn)定的給藥方式并聯(lián)合其他給藥途徑累積藥效才是治療的關(guān)鍵。通過探討地諾單抗的Ⅳ期臨床試驗,掌握地諾單抗的藥理學(xué)特點、常規(guī)劑量、長期給藥的安全性及有效性規(guī)律后,就需要考慮如何長期用藥并減少不良事件發(fā)生,如何聯(lián)合用藥從而確保療效的累積,如何創(chuàng)新給藥方式以提高藥物的吸收率等問題,從而確?？梢蚤L期維持骨代謝正向平衡、促使骨量增加、減少骨量流失、降低骨折風(fēng)險。盡管有相關(guān)試驗結(jié)果高度肯定了地諾單抗的療效,但是地諾單抗在聯(lián)合用藥、確定用藥順序和頻次以及在更廣泛的患者群體中治療的研究資料仍然較少,這是一個值得重視的問題。