章 燕,劉建英

(南昌大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科、江西省內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學研究中心、國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心江西分中心,南昌330006)

異位促腎上腺皮質激素綜合征(EAS)是一類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分泌過量促腎上腺皮質激素(ACTH)引起的皮質醇增多癥(又稱庫欣綜合征),肺部腫瘤是最常見的分泌來源,也可來自胃腸道、胰腺、肝臟等部位的腫瘤[1]。EAS的診斷難點是早期難以定位ACTH的分泌來源是垂體還是其他部位的腫瘤,對于早期無法定位病灶的患者,僅能選擇藥物治療或部分腎上腺切除手術[2],不利于患者的預后。

大劑量地塞米松抑制試驗、CT、MRI、PET-CT和雙側巖下竇靜脈采血(BIPSS)等可鑒別診斷ACTH的分泌來源,其中BIPSS是診斷垂體來源ACTH分泌異常的“金標準”,但多數(shù)醫(yī)療機構并不具備開展BIPSS的條件;或經(jīng)BIPSS排除了垂體疾病,但仍難以定位引起異位ACTH分泌增多的腫瘤病灶。肺部腫瘤是EAS最常見的病因,近年來,深度學習的人工智能(AI)技術已成功應用于CT影像診斷,對肺部結節(jié)的良惡性鑒別診斷水平已被證實與影像學專家相當,甚至AI對于直徑范圍4～6 mm 肺結節(jié)的良惡性鑒別準確率優(yōu)于影像學專家[3]。本文報告1例經(jīng)AI肺結節(jié)影像分析CT診斷系統(tǒng)明確定位診斷為肺類癌所致的EAS病例, 將其診治經(jīng)過報告如下。

1 臨床資料

患者,男,33歲,漢族,已婚已育,既往體健,家族中無類似疾病患者。于2018年2月收入南昌大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科?；颊呷朐呵?個月無明顯誘因出現(xiàn)面部痤瘡,隨后出現(xiàn)體重逐漸增加達6.0 kg, 1個月前出現(xiàn)雙手雙腳浮腫。入院前門診查血鉀為3.05 mmol·L-1(3.5～5.3 mmol·L-1)(括號內(nèi)為正常參考值,下同)、促腎上腺皮質激素89.32 pg·mL-1(7.2～63.6 pg·mL-1)、血漿皮質醇(8am)517.0 ng mL-1(66～286 ng· mL-1)、血漿皮質醇(4pm)470.0 ng ·mL-1均升高。

入院查體:體溫 36.5 ℃,脈搏 82次·min-1,呼吸 20次·min-1,血壓 140/105 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),身高175 cm,體重 82.0 kg,BMI 26.7 kg·m-2,滿月臉,水牛背,面部及背部可見散在分布的痤瘡,雙側腋下、下腹部、大腿前側可見寬大的紫紋。雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音,心率82次·min-1,心律齊,各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音,腹部膨隆,腹軟,全腹無壓痛及反跳痛,肝脾肋下未觸及,雙手及雙足輕度凹陷性浮腫。

A:未使用AI肺結節(jié)CT影像;B:深度學習的AI輔助肺結節(jié)CT影像。箭頭指示為肺類癌結節(jié)。圖1 胸部CT圖像

2018年5月患者因“高血壓急診”再次入院,為定位病灶,采用基于深度學習的AI輔助肺結節(jié)CT影像檢測系統(tǒng)(推想醫(yī)療科技股份有限公司InferRead CT Lung)進行肺結節(jié)影像分析:左下肺結節(jié),考慮肺部腫瘤可能,兩肺少許慢性感染(圖1B)。腫瘤標志物檢測:細胞角蛋白19片段升高:6.42 ng· mL-1(0～3.3 ng·mL-1),鐵蛋白升高:1179 μg· L-1(30～400 μg·L-1),甲胎蛋白、癌胚抗原、鱗狀細胞癌相關抗原、神經(jīng)特異性烯醇化酶均正常?；颊哐獕悍€(wěn)定后,于本院心胸外科接受“胸腔鏡左下肺葉切除+淋巴結清掃+胸膜黏連烙斷”手術。術后病理診斷:左下肺類癌,侵犯軟骨及神經(jīng),支氣管旁淋巴結1枚可見癌轉移。左下肺免疫組織化學:ACTH(+)、CgA(3+)、Syn(3+)、NSE(3+)、ck核旁點狀(+)、ck5/6(-)、EMA(-)。見圖2。

術后予醋酸潑尼松片5 mg·d-1替代治療2周后停藥,患者厭食、乏力、浮腫、向心性肥胖體征逐漸消失,術后5 d出院。術后3個月體重減輕6.5 kg,血壓恢復正常,復查血鉀、ACTH、皮質醇水平恢復正常。

2 討論

1928年美國Brown報道了首例肺小細胞肺癌引起的EAS,其致病機制是由于腫瘤組織表達與腺垂體同源的阿片促黑素細胞皮質素原(POMC)基因,促使腫瘤細胞POMC基因的mRNA表達水平較垂體細胞上調約40倍[4],導致腫瘤組織分泌ACTH不受內(nèi)源性糖皮質激素負反饋抑制。50%～60%的異位ACTH綜合征源于肺部腫瘤,其中以小細胞肺癌最多見。

EAS的臨床表現(xiàn)取決于腫瘤病情的進展程度,分為顯性和隱匿性,前者腫瘤進展速度快、瘤體大、惡性程度高,通常在起病數(shù)月內(nèi)快速進展[5];而后者腫瘤發(fā)展緩慢、體積小、惡性程度低,需要數(shù)十年后才能定位病灶[6]。本病例病情進展快,符合顯性EAS的臨床表現(xiàn)。EAS的臨床表現(xiàn)有別于庫欣病引起的皮質醇增多癥,常見嚴重低血鉀、浮腫、合并高血壓、高血糖等代謝異常,向心性肥胖在疾病后期才表現(xiàn)出來,也有部分患者表現(xiàn)為周期性皮質醇增多癥[7]。

EAS的診斷是臨床難點,分為3個步驟:第一,皮質醇增多癥的定性診斷,主要依靠24 h尿游離皮質醇測定、血漿皮質醇測定及LDDST。第二,明確ACTH依賴性皮質醇增多癥,皮質醇分泌水平和ACTH的分泌水平同時升高。第三,鑒別異位ACTH綜合征和庫欣病。目前臨床主要的鑒別診斷方法包括: HDDST、促皮質素釋放激素興奮試驗(CRH興奮試驗)、垂體磁共振、胸腹部CT、FDG/PET-CT、68Ga-Pentixafor/PET-CT、生長抑素受體顯像、雙側巖下竇靜脈采血(DDAVP聯(lián)合刺激)。2020年的一項研究發(fā)現(xiàn),循環(huán)血中miR-16-5p、 miR-145-5p、miR-7g-5p的水平在EAS和庫欣病患者之間存在差異[8],可能成為鑒別診斷的分子標志物,但是目前定位診斷需要多種檢測方法的綜合判斷[9-11],其中BIPSS被推薦為敏感性和特異性最高的鑒別診斷方法,但BIPSS的實施對醫(yī)療水平的要求較高,并且其診斷切點尚存在一定爭議。2019年, CHEN等[12]發(fā)表的一項回顧性研究數(shù)據(jù)表明:BIPSS切點<1.4(非聯(lián)合刺激)及<2.8(聯(lián)合DDAVP刺激)診斷異位ACTH綜合征的敏感性分別約為94.7%、97.8%,特異性可達到100%。本例患者自起病到明確診斷共耗時8個月,短于國外納入5367例皮質醇增多癥患者的Meta分析報道的EAS平均診斷時長為14個月[6]。

本例患者采用基于深度學習的AI輔助肺結節(jié)CT影像檢測系統(tǒng)定位到腫瘤病灶,該技術來源于首個獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局批準的AI賦能的肺結節(jié)診斷產(chǎn)品,對于實性結節(jié),使用 AI 系統(tǒng)輔助醫(yī)生的結節(jié)檢出敏感度為98.8%, 特異度為99.2%, 準確率為99.1%[13]。2019年,JACOBS等[14]將其研發(fā)的一款經(jīng)過深度學習的肺部腫瘤CT診斷AI系統(tǒng)與6位影像學專家的診斷結果進行比較,發(fā)現(xiàn)AI對于單張CT的診斷結果優(yōu)于影像學專家,而在綜合數(shù)據(jù)分析(既往有CT檢查結果的患者)的診斷結果中兩者相似。2022年我國學者的一項研究[3]結果發(fā)現(xiàn),深度學習計算機輔助檢測儀(DL-CAD)比兩位影像學專家的診斷準確率更高,尤其對RADS-2級的肺結節(jié)診斷敏感性更高。除此以外,AI肺結節(jié)影像分析CT用于肺癌的分級預后及治療建議的研究也在進行之中[15]。

早期定位EAS患者的腫瘤病灶是改善預后的關鍵,但大部分肺部腫瘤因早期體積過小,尤其是<10 mm的腫瘤在胸部CT尚難以被肉眼識別,同時由于皮質醇增多癥易于導致肺部感染,進一步增加了影像診斷的難度。本例患者的診治過程提示AI輔助肺結節(jié)影像分析CT診斷系統(tǒng)或許可以突破傳統(tǒng)診斷方法的局限性,不依賴于影像專家,即使在基層醫(yī)療單位也具有推廣應用的可能性。AI輔助肺結節(jié)診斷聯(lián)合放射科醫(yī)師診斷或許能將腫瘤定位診斷的時間提前,有助于改善EAS患者的預后。