林云 張妍 綜述 陳曦 審校

據(jù)2020 年全球癌癥數(shù)據(jù)報(bào)道，女性乳腺癌現(xiàn)已超過(guò)肺癌，成為全世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，占所有癌癥病例的11.7%[1]，其中，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）約占浸潤(rùn)性乳腺癌的10%～20%[2]。TNBC 是一種不表達(dá)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子-2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）的特定乳腺癌亞型，具有惡性程度高、疾病進(jìn)展快、死亡率高等特點(diǎn)[3]，對(duì)內(nèi)分泌治療和抗Her-2 靶向藥物治療不敏感，治療手段相對(duì)匱乏，生存預(yù)后差。因此，尋找新的分子靶向治療位點(diǎn)對(duì)TNBC 的治療具有重大意義。

人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop2）是一種由Tacstd2 基因編碼的跨膜糖蛋白，在TNBC、膽囊癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和口腔鱗狀細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4-10]。在臨床前研究中，將敲減Trop2 基因的TNBC 細(xì)胞皮下植入小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示隨著Trop2 的下調(diào)，腫瘤生長(zhǎng)明顯延遲，證明了Trop2 基因在TNBC 中的致癌作用[11]。作為一種癌基因，Trop2 在多種腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮作用，其向腫瘤細(xì)胞發(fā)出自行更新、增殖和侵襲等信號(hào)。由Trop2 介導(dǎo)的信號(hào)通路主要是鈣信號(hào)傳導(dǎo)、PI3K/AKT、JAK/STAT、MAPK 和Wnt/β-catenin 等信號(hào)傳導(dǎo)通路[12]。研究表明，Trop2在88%的轉(zhuǎn)移性TNBC 患者中高表達(dá)，是患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后不良因素[13]。因此，Trop2 已成為T(mén)NBC 及多種惡性腫瘤治療領(lǐng)域中備受關(guān)注的新興靶點(diǎn)之一，并進(jìn)行了多種靶向Trop2 的ADC 藥物臨床研究。目前，全球首款靶向Trop2 的ADC 藥物戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan-hziy，SG）已被批準(zhǔn)用于治療于既往接受過(guò)兩種系統(tǒng)治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC[14]。SG 在TNBC 及多種惡性腫瘤中顯示出良好的療效，使Trop2 成為晚期轉(zhuǎn)移性TNBC 可及且有前途的治療靶點(diǎn)。本文概述靶向Trop2 的ADC 在TNBC 中的臨床應(yīng)用和相關(guān)藥物的研究進(jìn)展，為靶向Trop2 的ADC 藥物在TNBC 治療中的臨床應(yīng)用和提高TNBC 患者生存預(yù)后方面提供參考。

抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）主要由3 個(gè)部分組成：抗體、連接子和有效載荷[15]。ADC的獨(dú)特之處在于其有可以向表達(dá)預(yù)定細(xì)胞表面靶標(biāo)的癌細(xì)胞提供高效的細(xì)胞毒性藥物，從而利用細(xì)胞毒性和靶向治療的力量抑制腫瘤生長(zhǎng)。因此，ADC 是精準(zhǔn)腫瘤治療的藥劑，利用藥物的靶向特性可以大幅提高附著的有效載荷和降低藥物的不良反應(yīng)[16]。目前，以戈沙妥珠單抗為代表的靶向Trop2 的ADC 藥物已經(jīng)成為三陰性乳腺癌的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

1 獲批治療TNBC 的抗Trop2 的ADC

SG 是一種由抗Trop2 人源化單克隆抗體hRS7 IgG1k 與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑伊立替康的活性代謝物SN-38 結(jié)合組成的ADC[17]。這種藥物可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性及其與DNA 的結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，并阻斷腫瘤細(xì)胞的DNA 復(fù)制及RNA 的合成[18]。相關(guān)臨床研究表明，SG 可以顯著延長(zhǎng)TNBC 患者的生存期，且安全性良好。SG 在歐美已相繼獲批用于TNBC及尿路上皮癌患者的治療，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也于2022 年6 月批準(zhǔn)用于接受過(guò)至少2 種化療方案的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC 患者[19]。

在IMMU-132-01 試驗(yàn)中，對(duì)于難治性TNBC 患者（n=108），SG 的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為33.3%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為5.5 個(gè)月，中位總生存期（overall survival，OS）達(dá)到13.0 個(gè)月，這加速了SG 被批準(zhǔn)應(yīng)用于TNBC 患者[20]。在隨后的Ⅲ期ASCENT試驗(yàn)中（NCT02574455），評(píng)估了SG 在8 mg/kg 劑量與單獨(dú)化療（包括單藥艾立布林、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱）在468 例既往接受過(guò)2 種以上治療方案后復(fù)發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性TNBC 患者中的療效，結(jié)果顯示SG 治療組較化療組可顯著改善患者的mPFS（5.6個(gè)月vs.1.7 個(gè)月）、OS（12.1 個(gè)月vs.6.7 個(gè)月）和ORR（35%vs.5%），可降低59% 的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和52%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[21]。正是基于此項(xiàng)研究，SG 被正式批準(zhǔn)用于治療TNBC。此外，SG 在中國(guó)人群的一項(xiàng)Ⅱb 期的臨床研究也表現(xiàn)出相似的結(jié)果，ORR 為38.8%，mPFS 達(dá)到5.5 個(gè)月[22]。

對(duì)于藥物安全性而言，SG 的安全性相對(duì)可控，具有可耐受和可預(yù)測(cè)的毒性特征，只有少數(shù)的患者因不良反應(yīng)而停止SG 治療[23]。SG 治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件（treatment emergent adverse events，TEAEs）主要包括惡心（62.6%）、腹瀉（56.2%）、疲勞（48.3%）、脫發(fā)（40.4%）和中性粒細(xì)胞減少（57.8%）[24]。其中，骨髓抑制是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，治療相關(guān)的3 級(jí)和4 級(jí)的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率分別為28.9% 和13.5%。除此之外，治療相關(guān)的3 級(jí)腹瀉發(fā)生率為7.9%，但并無(wú)4級(jí)腹瀉發(fā)生，這可能與SG 的靶向活性限制了SN-38的腸道攝取有關(guān)[25]。在中國(guó)人群中，SG 的不良反應(yīng)與之前報(bào)道的一致，藥物安全性總體上是可控的，只有6.3%的患者因TEAEs 停用了SG[22]。目前，SG 治療TNBC 的多項(xiàng)臨床研究正在積極開(kāi)展，包括作為早期TNBC 的新輔助治療（NCT04230109）、聯(lián)合免疫治療轉(zhuǎn)移性的TNBC（NCT03424005、NCT04468061）或聯(lián)合PARP 抑制劑治療轉(zhuǎn)移性的TNBC（NCT04039230）[26]。

總體而言，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，SG 可顯著改善Trop2 陽(yáng)性的晚期TNBC 患者的ORR、PFS 和OS，且安全性相對(duì)可控，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和腹瀉。隨著相關(guān)臨床研究的進(jìn)一步深入，SG 在TNBC 的新輔助、晚期一線、聯(lián)合免疫治療等方面將會(huì)有更廣泛的臨床應(yīng)用。

2 Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的ADC

2.1 Datopotamab deruxtecan

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是一種靶向Trop2 的ADC，由人源化抗 Trop2 IgG1 單克隆抗體、可酶切的四肽接頭和DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑exatecan mesylate 的衍生物（DXd）共同組成。DS-1062 通過(guò)與Trop2 靶點(diǎn)結(jié)合，將有效成分提供到腫瘤細(xì)胞的內(nèi)部，降低了細(xì)胞毒性藥物的全身暴露，最大限度地可減少身體其他部位的不良反應(yīng)。相較于SG 而言，DS-1062 表現(xiàn)出更長(zhǎng)的半衰期，在靜脈給藥后約（45.12±13.92）h 后，延長(zhǎng)了藥物的腫瘤的暴露時(shí)間，這可能會(huì)增加藥物抗腫瘤的作用和反應(yīng)的持久性[27]。此外，相較于SG，DXd 具有比SN-38 更有效的抑制活性[28]。在TNBC 的臨床前模型中已經(jīng)證明了DS-1062 可以通過(guò)誘導(dǎo)DNA 損傷和凋亡表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性[27]。

在TROPION-PanTumor01 試驗(yàn)（NCT03401385）中，DS-1062 顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性，在44 例可評(píng)估緩解的患者中，盲法獨(dú)立中心評(píng)價(jià)（blinded independent central review，BICR）的ORR為32%，包括1 例完全緩解（complete remission，CR）和13 例部分緩解（partial responses，PR），疾病控制率（disease control rate，DCR）為80%，mPFS 為4.3 個(gè)月，中位OS 為12.9 個(gè)月[29]。此外，DS-1062 在一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA 研究中（NCT03742102）也表現(xiàn)出持久的治療效果。研究旨在探討DS-1062 聯(lián)合度伐利尤單抗作為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的一線方案。初步結(jié)果顯示，患者的ORR 達(dá)到74%（n=53），包括2 例CR 和37 例PR。在6 個(gè)月的隨訪中，中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間未達(dá)到，100%的ORR 的患者仍然有效[30]。眾所周知，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑的化療可以增強(qiáng)免疫治療的作用。因此，DS-1062 與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合可能是一個(gè)有價(jià)值的方案。目前，DS-1062 的Ⅲ期臨床研究，針對(duì)局部復(fù)發(fā)而無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC 的TROPION-Breast02 試驗(yàn)（NCT0 5374512）也在進(jìn)行中[29]。

安全性方面，DS-1062 的藥物安全性相對(duì)可控，只有少數(shù)患者因不良反應(yīng)而停止治療[31]。Ⅰ期TROPION-PanTumor01 研究的最新臨床數(shù)據(jù)顯示，DS-1062治療主要是1 級(jí)或2 級(jí)的TEAEs，最常見(jiàn)的是口腔炎（83%）、惡心（56%）、疲勞（46%）和脫發(fā)（37%），僅有12%患者因不良反應(yīng)而停止治療[32]。其中，口腔炎是DS-1062 高發(fā)的不良反應(yīng)，治療過(guò)程應(yīng)當(dāng)注意口腔黏膜毒性的管理，預(yù)防口腔黏膜炎癥的出現(xiàn)。

簡(jiǎn)而言之，DS-1062 在TNBC 治療方面顯示出較好的潛力，在接受治療的TNBC 患者中表現(xiàn)出較優(yōu)的疾病控制和持久的腫瘤緩解，其療效和安全性均獲得了初步證實(shí)，可能是Trop2 表達(dá)腫瘤患者的一種有價(jià)值的治療選擇。

2.2 SKB264

SKB264 是一種正在開(kāi)發(fā)的進(jìn)一步優(yōu)化的Trop2靶向ADC，由與SG 相同的單克隆抗體，通過(guò)新型的藥物連接中間體與新的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（貝洛替康衍生物）相結(jié)合，平均藥物抗體比（drug-antibody ratio，DAR）達(dá)到了7.4，實(shí)現(xiàn)了ADC 安全性和有效性的優(yōu)化平衡。相較于SG，SKB264 的半衰期更長(zhǎng)，可能具有更強(qiáng)的靶向作用和更好的抗腫瘤活性[33]。因此，在TNBC 的治療中SKB264 頗具潛力。在人體（firstin-human clinical trial，F(xiàn)IH）首次研究（NCT04152499）中，將SKB264 作為單一療法用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的患者包括：卵巢上皮癌、胃腺癌、胰腺腺癌、TNBC 和膀胱癌[34]。6 例患者出現(xiàn)PR，其中2 例為T(mén)NBC（40%），總體ORR 為35.3%，DCR 為70.6%[35]。

對(duì)于藥物安全性而言，研究報(bào)道SKB264 最常見(jiàn)的TEAEs 為1～2 級(jí)惡心（72.2%）和脫發(fā)（66.7%），最常見(jiàn)的是3 級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（27.8%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（22.2%）和貧血（16.7%），經(jīng)相應(yīng)處理后均可恢復(fù)[35]。目前，SKB-264 已被批準(zhǔn)進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于治療至少二線治療失敗的不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性TNBC 患者（NCT05347134）。

總之，SKB264 在體內(nèi)外的研究中均具有顯著的療效、可接受的安全性、出色的治療窗口和更好的治療潛力。但有關(guān)SKB264 的藥物人體劑量方案和藥物不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)還相對(duì)還很有限，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定其臨床有效性和安全性。

靶向Trop2 的ADC 在TNBC 中的部分臨床研究總結(jié)，見(jiàn)表1。

表1 靶向Trop2 的ADC 在TNBC 中的臨床研究

3 Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段的ADC

3.1 DB-1 305

DB-1 305 是通過(guò)酶促切割的四肽接頭將抗Trop2抗體與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑P1021 偶聯(lián)而成的靶向ADC。DB-1 305 在乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌的小鼠模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。相對(duì)于DS-1062而言，DB-1305 表現(xiàn)出相當(dāng)或更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性和更好的安全性[36]。因此，DB-1 305 在治療TNBC 方面具有潛力。目前，DB-1 305Ⅰ/Ⅱa 期、多中心、非隨機(jī)的人體研究（NCT05438329）正在進(jìn)行，以評(píng)估在晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。

3.2 PF-06664178

PF-06664178 是一種由人源化抗Trop2 IgG1 偶聯(lián)Aur0101（一種auristatin 微管抑制劑）的ADC。PF-06664178 與細(xì)胞表面胞外部分的Trop2 結(jié)合后，藥物會(huì)被內(nèi)化至溶酶體，并經(jīng)蛋白酶處理，釋放出Aur0101的有效載荷。對(duì)胰腺癌、肺癌、卵巢癌和TNBC 的腫瘤異種移植模型進(jìn)行的體內(nèi)研究表明，PF-0664178 具有顯著的抗腫瘤藥物活性和體內(nèi)的良好穩(wěn)定性[37]。然而，在Ⅰ期臨床研究中，共納入31 例患者，由于嚴(yán)重的劑量限制性毒性，未能達(dá)到足夠的治療窗口而被提前終止研究[38]。此外，BL-M02D1（NCT05339685）、ESG-401（NCT04892342）、FDA018（NCT05174637）和BIO-106（NCT05320588）等多款靶向Trop2 的ADC藥物的早期臨床研究也在進(jìn)行中，相信在不久的將來(lái)有更多的藥物應(yīng)用于臨床，使患者獲益。

4 結(jié)語(yǔ)

Trop2 在TNBC 細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，是TNBC 治療的重要靶點(diǎn)之一。隨著戈沙妥珠單抗的成功獲批，使靶向Trop2 成為晚期轉(zhuǎn)移性TNBC 的可及且有前途的治療靶點(diǎn)。SKB264 及datopotamab deruxtecan 在TNBC 治療中潛力也已經(jīng)得到初步證實(shí)，能夠改善患者的生存預(yù)后。多種靶向Trop2 的ADC 藥物臨床試驗(yàn)的相繼展開(kāi)也為T(mén)NBC 治療帶來(lái)更多的希望。但目前仍存在ADC的耐藥和脫靶毒性等挑戰(zhàn)。因此，需要更多臨床數(shù)據(jù)，不斷明確靶向Trop2 的ADC 藥物在TNBC 治療中的療效和安全性。

本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。