寧麟，孫建光

250014 山東省濟(jì)南市，山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

原發(fā)性肝癌（以下簡稱肝癌）是目前我國第4 位常見惡性腫瘤及第2 位腫瘤致死病因，5 年相對(duì)生存率約為12.1%，我國每年有30～40 萬人死于肝癌，生存趨勢(shì)十分嚴(yán)峻。肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、 肝 內(nèi) 膽 管 癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌（combined hepatocellular cholangiocarcinoma，cHCCCCA）3 種不同病理學(xué)類型，其中HCC 占75%～85%，本研究中的“肝癌”僅指HCC［1-2］。對(duì)于HCC 的診治，目前仍存在發(fā)現(xiàn)較晚、病情進(jìn)展迅速、治療效果欠佳以及復(fù)發(fā)率較高等問題，因此HCC 的防治關(guān)口前移已受到廣泛重視及認(rèn)可，在癌前病變階段進(jìn)行早期診斷與及時(shí)干預(yù)是阻斷慢性肝病發(fā)展為HCC，降低HCC 發(fā)生率的重要環(huán)節(jié)。

HCC 癌前病變發(fā)生在從慢性肝病向肝癌的惡性轉(zhuǎn)化過程中，其中高度異型增生結(jié)節(jié)（high-grade dysplastic nodules，HGDN）24 個(gè)月內(nèi)惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)為30%～40%［3］。目前西醫(yī)對(duì)HCC 癌前病變的認(rèn)識(shí)日漸深入，診斷方法包括病理學(xué)、影像學(xué)、血清學(xué)等多種方式，治療以隨訪監(jiān)測(cè)為主，必要時(shí)行局部消融或手術(shù)切除［4］，但如何選擇外科治療介入時(shí)機(jī)，是否存在過度治療等問題仍有待解決。中醫(yī)學(xué)立足“治未病”思想，以扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施為基本原則，整體治療，靈活處方，具有不可替代的優(yōu)越性，現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道表明，單味中藥提取物、中藥復(fù)方以及針灸在HCC 癌前病變的治療中均有一定的療效［5-8］。本課題組在多年臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)“肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)證”為HCC 癌前病變的主要病機(jī)，“疏肝健脾、化瘀解毒”為有效治法，在前期研究基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，不斷優(yōu)化處方，創(chuàng)制芪術(shù)化積方治療HCC 癌前病變，臨床上已取得較好療效。本研究旨在通過隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)芪術(shù)化積方治療HCC 癌前病變的療效，觀察芪術(shù)化積方在改善患者癥狀、縮小病灶、降低遠(yuǎn)期HCC 發(fā)生率及減少肝硬化并發(fā)癥等方面的療效及安全性，以期為中醫(yī)藥治療HCC 癌前病變提供理論依據(jù)和臨床指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2019 年10 月—2020 年3 月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、威海市中醫(yī)院、泰安市中醫(yī)院肝病科門診就醫(yī)的符合中醫(yī)證型“肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)證”的HCC 癌前病變初診患者為研究對(duì)象。本研究已通過山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)［（2019）倫審第（006）號(hào)—KY］，患者均已簽署知情同意書。

1.2 HCC 癌前病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識(shí)（2020 版）》［9］擬訂：發(fā)生在慢性乙型病毒性肝炎（HBV）和/或其他肝病的背景下，符合HCC 癌前病變病理診斷或在缺少病理診斷的情況下同時(shí)符合影像學(xué)診斷及血清學(xué)診斷者。（1）影像學(xué)診斷：影像學(xué)診斷為再生結(jié)節(jié)（regenerative nodules，RN）、 低度異型增生結(jié)節(jié)（low-grade dysplastic nodules，LGDN）及HGDN［本研究所納入病例均為強(qiáng)化電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或強(qiáng)化磁共振成像（MRI）檢查下的確診病例，必要時(shí)行肝臟特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI 檢查（EOB-MRI）予以診斷］。（2）血清學(xué)診斷：①甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、甲胎蛋白異質(zhì)體（alpha-fetoprotein variants-L3，AFP-L3）異常輕度升高；②異常凝血酶原（des-γ-carboxyprothrombin，DCP）升高；③Glypican-3（GPC-3）異常升高；④骨橋蛋白（osteopontin，OPN）異常升高。（3）病理學(xué)診斷：顯微鏡下發(fā)現(xiàn)肝異型增生灶（dysplastic foci，DF）和異型增生結(jié)節(jié)（dysplastic nodules，DN）。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［10］并結(jié)合《中醫(yī)診斷學(xué)（第九版）》［11］，擬定肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）主癥：①右脅不適或脹痛；②倦怠乏力。（2）次癥：①脘痞納呆；②四肢困重；③大便不實(shí)；④下肢浮腫；⑤脅下積塊；⑥面色萎黃或晦暗。（3）舌脈：舌質(zhì)暗淡或有齒痕，苔薄白或白膩；脈沉弦或澀。證型確診：具備主癥2 項(xiàng)、次證2 項(xiàng)，參考舌脈象即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合HCC 癌前病變西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且未接受局部消融或手術(shù)切除者；（2）符合慢性HBV 感染且抗病毒治療后完全應(yīng)答者；（3）符合中醫(yī)肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn)者；（4）入組前未使用其他治療HCC癌前病變藥物者；（5）知情同意，并自愿參加本項(xiàng)調(diào)查且可配合完成相應(yīng)調(diào)查者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并心、腦、腎、肺、血液等原發(fā)疾病及精神病患者；（2）影像學(xué)診斷為HGDN，愿意接受局部消融或手術(shù)切除者；（3）重癥肝炎及肝硬化失代償者；（4）妊娠、哺乳期婦女；（5）研究期間自行服用其他藥物治療本病者；（6）有類似中藥成分過敏史者。

1.5 脫落與終止標(biāo)準(zhǔn)

脫落標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）患者未完成治療周期；（2）患者罹患其他重大疾病；（3）患者治療或隨訪期間發(fā)生失訪事件。終止標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）治療及隨訪周期中臨床或病理確診為HCC 的病例；（2）患者隨訪期間提前退出，以其退出研究前的最后一次隨訪日期為研究終止日期。

1.6 研究方法

1.6.1 臨床資料：收集患者的一般資料（性別、年齡、HBV 后肝硬化史、HCC 家族史、10 年以上飲酒史）、中醫(yī)證候積分、肝功能指標(biāo)［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）］、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)（AFP、AFP-L3、DCP）、影像學(xué)指標(biāo)（病灶類型、病灶性質(zhì)、病灶長徑）、安全性指標(biāo)、不良反應(yīng)。

1.6.2 分組：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者為67 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將67 例HCC 癌前病變患者分為觀察組（n=36）和對(duì)照組（n=31）。

1.6.3 對(duì)照組給予常規(guī)治療，（1）抗病毒治療：口服恩替卡韋膠囊（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司），1 次/d，0.5 mg/次，餐前或餐后2 h 以上服用；（2）抗炎保肝治療：伴有血清肝酶指標(biāo)異常的患者，口服水飛薊賓葡甲胺片（江蘇中興藥業(yè)有限公司），3 次/d，150 mg/次；口服天晴甘平（正大天晴藥業(yè)股份公司），3 次/d，150 mg/次。

觀察組：在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥復(fù)方——芪術(shù)化積方治療：生黃芪60 g、白術(shù)20 g、茯苓20 g、炒山藥30 g、炒薏苡仁30 g、香附15 g、郁金15 g、浙貝9 g、牡蠣20 g、馬鞭草20 g、鱉甲20 g（先煎）、雞內(nèi)金20 g、當(dāng)歸12 g、莪術(shù)12 g、全蝎9 g、蜈蚣3條、重樓9 g、白花蛇舌草30 g、炙甘草6 g。鱉甲先煎30 min 后，再將其他藥物傾入同煎，所有藥物水煎2 次，共兌至400 mL，早晚餐后30 min 溫服。

兩組療程均為48 周，治療周期滿48 周后，繼續(xù)抗病毒治療并進(jìn)行隨訪。

1.6.4 隨訪：隨訪起始日期為患者完成48 周治療周期之日起，隨訪截止日期為患者接受隨訪48 周后，隨訪方式為聯(lián)系患者至山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽內(nèi)科門診復(fù)診，因距離或經(jīng)濟(jì)條件等限制而無法到院復(fù)診的，采取電話隨訪。每12 周記錄患者是否轉(zhuǎn)為HCC，肝硬化并發(fā)癥發(fā)生情況（腹腔積液、上消化道出血、肝性腦病等）等內(nèi)容。隨訪終點(diǎn)事件為患者臨床或病理確診為HCC。

1.6.5 療效評(píng)定指標(biāo)包括中醫(yī)證候改善指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)。肝功能指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)主要觀察兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化情況。

（1）中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照2002 年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［12］相關(guān)內(nèi)容來制訂，所有癥狀分為無、輕、中、重四級(jí)，主證分別計(jì)0、2、4、6 分，次癥分別計(jì)0、1、2、3 分。痊愈：證候積分減少≥95%；顯效：70%≤證候積分減少＜95%；有效：30%≤證候積分減少＜70%；無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。

總有效率（%）=［（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)］×100%。

（2）影像學(xué)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)/主要療效評(píng)定指標(biāo)：治療前后影像學(xué)指標(biāo)中的病灶長徑變化參照世界衛(wèi)生組織推薦的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）［13］進(jìn)行評(píng)價(jià)。痊愈：影像學(xué)顯示所有病灶消失；緩解為影像學(xué)顯示基線病灶最長徑縮小≥30%；穩(wěn)定為影像學(xué)顯示基線病灶最長徑有縮小，但未達(dá)到“緩解”，或保持不變；進(jìn)展為影像學(xué)顯示基線病灶長徑增大，或出現(xiàn)新病灶。

病灶改善率=［（痊愈數(shù)＋緩解數(shù)）/總例數(shù)］×100%；病灶穩(wěn)定率=（穩(wěn)定數(shù)/總例數(shù)）×100%。1.6.6 安全性指標(biāo)主要包括血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、大便隱血試驗(yàn)、12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、腎功能、體格檢查等。安全性指標(biāo)正常、有輕度異?；蛎黠@異常的判定參照《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》［1］和既往研究［14］。至少于治療前后各檢查1 次患者的安全性指標(biāo)。不良反應(yīng)包括惡心、腹痛腹瀉、皮膚瘙癢等，不良反應(yīng)程度的判定參考李博等［15］研究。安全性判定標(biāo)準(zhǔn)如下，（1）一級(jí)：安全，無任何不良反應(yīng)，安全指標(biāo)無異常；（2）二級(jí)：相對(duì)安全，有輕度不良反應(yīng)，安全性指標(biāo)正常，無需處理可繼續(xù)給藥；（3）三級(jí)：有安全問題，中等程度不良反應(yīng)，或安全性指標(biāo)檢查有輕度異常，做處理后繼續(xù)給藥；（4）四級(jí)：因不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)，或安全性指標(biāo)檢查明顯異常。

安全率=（一級(jí)例數(shù)/總例數(shù)）×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)干預(yù)前、后各指標(biāo)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料的組間比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究過程中觀察組2 例患者分別于治療周期第8 周、第20周失訪，對(duì)照組1例患者因罹患其他重大疾病脫落，最終納入患者64 例，觀察組34 例，對(duì)照組30 例。

2.1 兩組患者臨床資料比較

研究對(duì)象中男49 例（76.5%），女15 例（23.5%），52 例（81.3%）為HBV 后肝硬化患者，平均年齡為（49.3±10.7）歲。兩組患者性別、年齡、HBV 后肝硬化史、HCC 家族史、10 年以上飲酒史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 療效評(píng)定結(jié)果

2.2.1 中醫(yī)證候療效評(píng)定：兩組患者治療前的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。兩組患者治療后的中醫(yī)證候積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t觀察組=9.731，P＜0.01；t對(duì)照組=2.181，P＜0.05）；觀察組治療后中醫(yī)癥候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）；兩組患者中醫(yī)癥候療效程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組的中醫(yī)證候總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表2 兩組患者治療前病灶類型與病灶性質(zhì)比較［例（%）］Table 2 Comparison of lesion types and nature of lesions before treatment between the two groups

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較［M（P25，P75），分］Table 3 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment between the two groups

表4 兩組患者中醫(yī)證候療效比較［例（%）］Table 4 Comparison of the clinical efficacy of TCM syndrome between the two groups

2.2.2 肝功能指標(biāo)療效評(píng)定：兩組患者治療前的肝功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后的ALT、AST、TBIL、GGT、ALP 值均低于治療前，ALB 值高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ZALT=5.407，P＜0.01；ZAST=5.920，P＜0.01；ZTBIL=4.845，P＜0.01；ZGGT=2.997，P＜0.01；ZALP=6.077，P＜0.01；ZALB=-6.750，P＜0.01）；對(duì)照組患者治療后的ALT、AST、TBIL、GGT 值均低于治療前，ALB 值高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ZALT=3.810，P＜0.01；ZAST=3.877，P＜0.01；ZTBIL=3.695，P＜0.01；ZGGT=2.521，P＜0.05；ZALB=-7.269，P＜0.01）；治療后觀察組AST、ALP 值低于對(duì)照組，ALB 值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較［M（P25，P75）］Table 5 Comparison of liver function indicators between the two groups before and after treatment

2.2.3 腫瘤標(biāo)志物療效評(píng)定：兩組患者治療前腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后的AFP-L3、DCP 值均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ZAFP-L3=3.834，P＜0.01；ZDCP=3.071，P＜0.01）；對(duì)照組患者治療后的AFP-L3 低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ZAFP-L3=3.432，P＜0.01）；兩組治療后的AFP 值與治療前比較，對(duì)照組治療后的DCP 值與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后觀察組AFP、AFP-L3、DCP 值與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較［M（P25，P75）］Table 6 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment

2.2.4 影像學(xué)療效評(píng)定結(jié)果：兩組患者治療前的影像學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后病灶長徑低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t觀察組=4.171，P＜0.01），對(duì)照組治療前后病灶長徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t對(duì)照組=0.348，P＞0.05）；治療后觀察組病灶長徑與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表7）。兩組的病灶長徑總療效程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后觀察組病灶改善率和病灶穩(wěn)定率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表8）。其中觀察組3 例痊愈病例均為RN 患者。

表7 兩組患者治療前后病灶長徑指標(biāo)比較（±s，mm）Table 7 Comparison of lesion length-diameter before and after treatment between the two groups

表7 兩組患者治療前后病灶長徑指標(biāo)比較（±s，mm）Table 7 Comparison of lesion length-diameter before and after treatment between the two groups

組別例數(shù)治療前治療后對(duì)照組3011.47±6.9611.27±6.85觀察組3411.56±5.979.76±6.56 t 值0.0570.765 P 值0.9550.374

表8 兩組患者病灶長徑總療效比較［例（%）］Table 8 Comparison of the total efficacy of lesion length-diameter between the two groups

2.2.5 HCC 發(fā)生率比較：治療周期中，兩組均無患者發(fā)生肝癌。48 周隨訪周期中，觀察組有3 例進(jìn)展為HCC，HCC 發(fā)生率為8.8%，對(duì)照組有5 例進(jìn)展為HCC，HCC發(fā)生率為16.7%，觀察組HCC 發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.333，P＞0.05）。觀察組發(fā)生HCC 的3 例患者均為40 歲以上男性、HBV 后肝硬化患者、HGDN 患者，其中2 例有HCC 家族史和10 年以上飲酒史。對(duì)照組發(fā)生HCC 的5 例患者中，1 例為老年女性，4 例為40 歲以上男性，4 例為HBV 后肝硬化患者，3 例有HCC 家族史，4 例有10 年以上飲酒史，4 例為HGDN 患者，1 例為LGDN 患者。

2.2.6 并發(fā)癥發(fā)生率比較：隨訪周期中，觀察組2例（5.9%）出現(xiàn)腹腔積液，1 例（2.9%）出現(xiàn)上消化道出血，并發(fā)癥發(fā)生率為8.8%，對(duì)照組5 例（16.7%）出現(xiàn)腹腔積液，2 例（6.7%）出現(xiàn)上消化道出血，2 例（6.7%）出現(xiàn)肝性腦病，并發(fā)癥發(fā)生率為30.0%，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.691，P＜0.05）。

2.3 安全性情況

兩組病例在治療期間安全性指標(biāo)均未出現(xiàn)異常。觀察組1 例（2.9%）出現(xiàn)輕微惡心，1 例（2.9%）出現(xiàn)輕度腹痛腹瀉；對(duì)照組2 例（6.7%）出現(xiàn)輕度腹痛腹瀉，1 例（3.3%）出現(xiàn)輕度皮膚瘙癢，做對(duì)癥處理后繼續(xù)給藥，兩組安全性程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.691，P＜0.05）；兩組間安全率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表9。

表9 兩組患者安全性情況比較［例（%）］Table 9 Comparison of the safety between the two groups

3 討論

中國作為肝癌大國，肝癌的防治受到廣泛的關(guān)注，中醫(yī)學(xué)憑借其“治未病”理論以及整體觀念、辨證論治的靈活方法在本病防治中的優(yōu)勢(shì)逐漸突顯，尤其體現(xiàn)在“未病先防”“既病防變”方面。所謂“未病先防”是指在慢性肝病及肝硬化階段運(yùn)用中醫(yī)藥治療手段積極干預(yù)，可對(duì)原發(fā)病起到積極的治療作用，同時(shí)可調(diào)節(jié)人體至一個(gè)陰陽動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，從而有效阻止疾病的進(jìn)一步發(fā)展；所謂“既病防變”是指在癌前病變結(jié)節(jié)已經(jīng)產(chǎn)生的情況下，中醫(yī)藥的積極干預(yù)可有效緩解患者臨床癥狀，提高其生存質(zhì)量，治療中以“病”為指向，以“證”為靶點(diǎn)，可起到“病、證、癥”同步改善的療效。HCC癌前病變的西醫(yī)治療主要以隨訪監(jiān)測(cè)及手術(shù)切除為主，對(duì)本病的預(yù)防以及阻斷其惡化沒有確切有效的治療方案，而中醫(yī)學(xué)具有處方靈活、整體治療等特點(diǎn)，可作為重要治療手段以填補(bǔ)西醫(yī)治療方式的空白。在HCC 的治療中，中醫(yī)學(xué)既可發(fā)揮主要治療作用，也可作為西醫(yī)治療的輔助手段，發(fā)揮減輕不良反應(yīng)、增強(qiáng)療效等作用，貫穿疾病防治的始終。

課題組研究HCC 癌前病變數(shù)年，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，芪術(shù)化積方是本研究團(tuán)隊(duì)自擬方，多數(shù)患者經(jīng)本方治療后取得了滿意的臨床療效。本病之病機(jī)多為正虛邪實(shí)，因?yàn)檎龤馓撊?、臟腑功能衰退導(dǎo)致機(jī)體無力抵抗外邪入侵，也無力驅(qū)邪外出，故而病邪留于體內(nèi)，并能夠在體內(nèi)積聚，最終生成瘀血痰毒等病理產(chǎn)物，引發(fā)本病［16-17］。邪實(shí)為本病形成的直接原因，本病多繼發(fā)于病毒性肝炎及肝硬化的背景之下，機(jī)體感受外界濕熱寒邪等，與疫毒交織，阻滯氣機(jī)，損傷肝脾，機(jī)體正氣不足而邪氣壅盛，病邪留著于體內(nèi)，日久變生痰瘀濁毒等病理產(chǎn)物，若實(shí)邪不得散，正氣不得扶，則結(jié)為癌塊，故祛邪當(dāng)以活血消積、化瘀解毒為主。本次研究對(duì)象的主要病機(jī)為“瘀”“毒”“虛”，治療時(shí)應(yīng)當(dāng)扶正與祛邪并重，故用芪術(shù)化積方疏肝健脾、化瘀解毒，可取得滿意的治療效果。此外，本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，一方面本病病位在肝，所謂“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，不可離開健脾來論治肝??；另一方面本病多以慢性肝病為背景，久病及腎、肝腎不足是本病客觀存在的內(nèi)因。因此應(yīng)從肝脾腎三臟進(jìn)行辨證論治，注意顧護(hù)脾胃，治療中重點(diǎn)運(yùn)用疏肝健脾、活血化瘀法，用藥強(qiáng)調(diào)益脾養(yǎng)肝、行氣活血、解毒散結(jié)三點(diǎn)。在以上治則治法的基礎(chǔ)上，臨證治療時(shí)注重結(jié)合現(xiàn)代藥理研究的成果，處方中常配合使用白花蛇舌草、重樓、半枝蓮等具有抗癌功效的中藥［18］。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示黃芪中的黃芪多糖和黃芪皂苷可以作用于人體多個(gè)系統(tǒng)，發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒和增強(qiáng)免疫功能等作用，黃芪中的類黃酮化合物能夠阻止癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散［19-20］；香附揮發(fā)油及三萜類有機(jī)化合物能抗腫瘤、消炎、鎮(zhèn)痛，并且可以改善胃腸道功能［21］；白術(shù)中的主要化學(xué)成分白術(shù)多糖和白術(shù)內(nèi)酯均有抗癌的功效，其中白術(shù)多糖和白術(shù)揮發(fā)油在促進(jìn)胃蠕動(dòng)，改善消化功能方面表現(xiàn)突出，另外，白術(shù)內(nèi)酯還有抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用［22］；郁金具有抗癌、抗病毒、保護(hù)肝臟及心血管系統(tǒng)等作用，郁金中的δ-欖香烯、蓬莪術(shù)二烯是有效抗腫瘤的活性成分［23-24］。莪術(shù)、白花蛇舌草、重樓等也具有抗癌、解毒、增強(qiáng)免疫功能、保護(hù)肝細(xì)胞的作用［25-28］。

本方重用黃芪健脾益氣以治正虛；香附疏肝理氣以調(diào)暢氣機(jī)，二者共為君藥。白術(shù)補(bǔ)脾益氣，茯苓、薏苡仁健脾化濕，山藥健脾養(yǎng)陰；郁金行氣解郁，以上可助二味君藥共奏疏肝健脾益氣之功，故共用為臣藥。鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)，養(yǎng)肝腎之陰，與黃芪配伍，補(bǔ)氣而不燥，利水不傷陰；雞內(nèi)金消積化滯，伍鱉甲化瘀消癥；浙貝、牡蠣也可軟堅(jiān)散結(jié)，以消癥積；當(dāng)歸活血兼能養(yǎng)血，伍黃芪可益氣生血；莪術(shù)、全蝎、蜈蚣皆可活血祛瘀、行氣通絡(luò)；白花蛇舌草、重樓、馬鞭草共用可清熱解毒、利濕消腫；以上同為佐藥。同時(shí)山藥與雞內(nèi)金配伍，健脾消食化滯的同時(shí)還可顧護(hù)胃氣，以免解毒散結(jié)類藥物傷胃；炙甘草不僅可補(bǔ)脾益氣、緩急止痛，還可用以調(diào)和諸藥藥性，作使藥之用。全方共奏健脾疏肝、化瘀消積之效，兼有化濕解毒之功。

從研究結(jié)果來看，共64 例患者納入了本研究，其中男性多于女性，以中老年為主，與我國肝癌高發(fā)于40 歲以上男性的現(xiàn)狀相符合［29］。兩組患者中醫(yī)證候療效評(píng)定比較的結(jié)果表明西醫(yī)常規(guī)治療和聯(lián)合芪術(shù)化積方治療在改善患者臨床癥狀方面均有效果，而觀察組聯(lián)合芪術(shù)化積方治療更能改善患者中醫(yī)臨床癥候積分，體現(xiàn)了中醫(yī)處方結(jié)合患者病情狀態(tài)整體治療、辨證論治的優(yōu)越性。在改善患者肝功能情況方面，芪術(shù)化積方在改善患者肝功能，具體表現(xiàn)于降低患者血清AST、ALP，以及升高ALB 方面，療效優(yōu)于對(duì)照組。在改善患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)方面，芪術(shù)化積方在改善AFP-L3、DCP 方面有一定的臨床療效。但兩組的AFP 水平在治療前后及組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一結(jié)果可能與大部分HCC 癌前病變患者AFP 正常有關(guān)，將來有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行觀察。兩組患者病灶長徑改善情況方面，芪術(shù)化積方可有效縮小病灶長徑，且觀察組的病灶長徑總療效程度優(yōu)于對(duì)照組，但兩組的總改善率與總穩(wěn)定率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果可能與隨訪時(shí)間較短、樣本量不足有一定關(guān)系，值得注意的是，觀察組3 例痊愈病例均為RN 患者，一定程度上說明中醫(yī)藥對(duì)肝臟RN 有較好治療效果。在肝癌發(fā)生率方面，結(jié)果顯示男性、HBV 后肝硬化、HCC 家族史和10 年以上飲酒史均為重點(diǎn)高發(fā)人群，這與目前研究發(fā)現(xiàn)的肝癌高危因素：男性、40 歲以上、肝硬化病史、HCC 家族史、飲酒等相符合［29］；觀察組發(fā)生肝癌的3 例患者均為HGDN 患者；對(duì)照組發(fā)生肝癌的5 例患者中，4 例為HGDN 患者，1 例為LGDN 患者，與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道HGDN 高癌變率的現(xiàn)狀相吻合［9］，提示HGDN 患者應(yīng)積極干預(yù)治療，并且LGDN 也有一定癌變風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切觀察。在并發(fā)癥發(fā)生情況方面，隨訪周期中，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率（8.8%）低于對(duì)照組（30.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示芪術(shù)化積方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在降低患者肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率方面較對(duì)照組更有優(yōu)勢(shì)，可有效降低肝臟不良事件的發(fā)生，改善預(yù)后，降低死亡率。

本研究有一定的創(chuàng)新性，首先本文系統(tǒng)詳細(xì)介紹了中藥復(fù)方治療HCC癌前病變得隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)方案，具有較強(qiáng)的可復(fù)制性；此外，本研究治療與隨訪周期共計(jì)96 周，不僅觀察了臨床指標(biāo)及病灶改善情況，并且觀察了終點(diǎn)結(jié)局——HCC 發(fā)生率；最后，本研究觀察組的治療方案具有針對(duì)性，治療原則及處方用藥思路值得臨床參考與借鑒。但本研究仍有一些不足之處，如本研究的對(duì)象多為感染HBV 背景下的HCC 癌前病變患者，芪術(shù)化積方對(duì)于其他原因引起的HCC 癌前病變的治療作用還有待于進(jìn)一步研究；同時(shí)由于研究周期及經(jīng)費(fèi)的限制，本研究也存在樣本量小、隨訪時(shí)間較短的問題，希望將來隨著研究課題的延續(xù)，開展多中心、大樣本量的前瞻性及回顧性研究，延長隨訪時(shí)間，獲得更準(zhǔn)確客觀的臨床研究數(shù)據(jù)。

綜上，本研究結(jié)果顯示，芪術(shù)化積方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，可以有效改善HCC 癌前病變患者的臨床癥候及肝功能情況，且可降低HCC 發(fā)生率及并發(fā)癥的發(fā)生率；肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)為HCC 癌前病變的關(guān)鍵病機(jī)，疏肝健脾、化瘀解毒法是治療本病的有效方法，值得臨床推廣。

作者貢獻(xiàn)：寧麟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；寧麟、孫建光進(jìn)行論文的修訂，英文的修訂；孫建光負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。