王萍，傅茜，李頌，王麗，胡曉梅，謝明，仇建國(guó)

中暑是指人體暴露在高溫（高濕）環(huán)境和（或）劇烈運(yùn)動(dòng)一定時(shí)間后，吸熱-產(chǎn)熱-散熱構(gòu)成的熱平衡被破壞，機(jī)體局部或全身熱蓄積超過體溫調(diào)節(jié)的代償限度時(shí)發(fā)生的一組疾病，主要表現(xiàn)的熱損傷，可從輕到重的連續(xù)過程［1-2］。根據(jù)臨床表現(xiàn)，中暑可分為先兆中暑、輕癥中暑、重癥中暑。熱射病即重癥中暑，是由于暴露在高溫高濕環(huán)境中導(dǎo)致機(jī)體核心溫度迅速升高，超過40 ℃，伴有皮膚灼熱、意識(shí)障礙（如譫妄、驚厥、昏迷）等多器官系統(tǒng)損傷的嚴(yán)重臨床綜合征，具有發(fā)病急、病死率高等特點(diǎn)［3-4］。根據(jù)致熱因素的不同，熱射病（heat stroke， HS）可分為經(jīng)典型（非勞力型）熱射?。╟lassic heat stroke， CHS）和勞力型熱射病（exertional heat stroke， EHS）2 種。經(jīng)典型（非勞力型）熱射病的病因主要來自環(huán)境的外源性熱，可以在沒有體力活動(dòng)的情況下發(fā)生。而勞力型熱射病的病因主要是來自機(jī)體的內(nèi)源性熱，與經(jīng)典型比較，更容易并發(fā)嚴(yán)重的橫紋肌溶解、腎功能損害和彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation， DIC）［5-6］。凝血功能障礙在中暑患者普遍存在，且與預(yù)后具有相關(guān)性［7］。凝血功能異常在重癥中暑患者中發(fā)生率較高，出現(xiàn)早并對(duì)患者的預(yù)后起決定性作用，繼發(fā)的其他臟器功能損害也與凝血的異常有關(guān)［7］。凝血分子標(biāo)志物凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（thrombin-antithrombincomplex，TAT）、組織纖溶酶原激活物抑制劑-1 復(fù)合物（tissue plasminogen activator-inhibitor complex， t-PAIC）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin， TM）和纖溶酶-α2 抗纖溶酶復(fù)合物（α2-plasmin inhibitor-plasmin complex， PIC）提示了內(nèi)皮細(xì)胞早期損傷及凝血、纖溶和抗凝失衡的狀態(tài)，可提示重癥中暑相關(guān)DIC 早期診斷的重要發(fā)展方向［8］。

本研究旨在對(duì)中暑患者院內(nèi)治療的凝血指標(biāo)、特別是對(duì)早期凝血分子標(biāo)志物的分析，發(fā)現(xiàn)各凝血指標(biāo)對(duì)中暑患者診療的規(guī)律及價(jià)值，為臨床提供及時(shí)救治患者的可靠指標(biāo)，保障官兵的生命安全，提高部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 以2019 年1 月至2020 年10 月確診為中暑的部隊(duì)官兵60 例為研究對(duì)象，均為男性，并依據(jù)《熱射病規(guī)范化診斷與治療專家共識(shí)（草案）》分為中癥中暑組和重癥中暑組，其中中癥中暑患者25 例，年齡（20.90 ± 3.20）歲；重癥中暑患者35 例，年齡（22.30 ± 5.50）歲；收集同期健康體檢官兵55 例為對(duì)照組，年齡為（21.70 ± 3.50）歲。3 組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 排除及納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：依照《內(nèi)科學(xué)》第8 版及《熱射病規(guī)范化診斷與治療專家共識(shí)（草案）》。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：暴露于高溫（高濕）環(huán)境和（或）劇烈運(yùn)動(dòng)一定時(shí)間后，出現(xiàn)下列癥狀或體征中的至少一項(xiàng)且不能用其他疾病解釋：（1）頭暈、頭痛、反應(yīng)減退、注意力不集中、動(dòng)作不協(xié)調(diào)；（2）口渴、心悸、心率明顯增快、血壓下降、暈厥；（3）惡心、嘔吐、腹瀉、少尿或無尿；（4）大汗或無汗、面色潮紅或蒼白、皮膚灼熱或濕冷、肌痛、抽搐；（5）發(fā)熱。符合中暑診斷標(biāo)準(zhǔn)后，即可從核心溫度、意識(shí)改變、臨床表現(xiàn)特點(diǎn)3 個(gè)方面進(jìn)行分級(jí)，分為中癥中暑、重癥中暑患者［5,9］。

中癥中暑即熱衰竭。出現(xiàn)器官功能不全的失代償表現(xiàn)，又達(dá)不到熱射病診斷標(biāo)準(zhǔn)。常以血容量不足的表現(xiàn)為特征，如皮膚濕冷、面色蒼白、心率明顯加快、血壓下降、少尿等；可有暈厥，但在數(shù)分鐘內(nèi)自行恢復(fù)意識(shí)，無明顯神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)［格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分=15）］；核心體溫升高（≥38 ℃，<40 ℃）。重癥中暑即熱射病。暴露于高溫（高濕）環(huán)境和（或）劇烈運(yùn)動(dòng)一定時(shí)間后，新出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)中的任意一條，且不能用其他原因解釋：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)（如昏迷、全身抽搐、譫妄、行為異常等，GCS 評(píng)分≤14）；（2）核心溫度≥40 ℃；（3）多器官（≥2 個(gè)）功能障礙表現(xiàn)（肝臟、腎臟、橫紋肌、胃腸、循環(huán)、呼吸功能損傷等）；（4）嚴(yán)重凝血功能障礙或DIC［1］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<18 歲；（2）腦血管意外；（3）中樞神經(jīng)有感染性表現(xiàn)。

1.3 方法 收集重癥中暑、中癥中暑患者以及對(duì)照組官兵血液樣本，3 000 r/min（離心半徑15 cm）離心15 min 后，分離血漿后上機(jī)檢測(cè)。凝血項(xiàng)目活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time， APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen， FIB）、凝血酶時(shí)間（thrombin time， TT）、D-二聚體（D-Dimer， DD）檢測(cè)使用希森美康CA-1500 全自動(dòng)凝血分析儀器及配套試劑及質(zhì)控。TAT、PIC、t-PAIC、TM 檢測(cè)使用希森美康Hiscl800 全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光分析儀器及配套試劑。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）是患者凝血酶原時(shí)間與正常對(duì)照凝血酶原時(shí)間之比的ISI 次方（ISI 國(guó)際敏感指數(shù)，試劑出廠時(shí)由廠家標(biāo)定）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用GraphPad Prism 8.0.2 以及R 4.1.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)如滿足正態(tài)分布，則以±s 表示，組間均值采用t檢驗(yàn)。經(jīng)過單因素分析后，將差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)剔除，篩選差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元Logistic 回歸分析，探討重癥中暑患者發(fā)病后臨床檢測(cè)的獨(dú)立敏感指標(biāo)，及其相對(duì)敏感度和95%CI。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中癥中暑組、重癥中暑組患者和對(duì)照組官兵的凝血指標(biāo)比較 中癥中暑組、重癥中暑組患者和對(duì)照組官兵的凝血指標(biāo)比較，APTT、PT、INR、DD、TAT、PIC、TM、t-PAIC 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），TT、FIB 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。中癥中暑組、重癥中暑組患者凝血指標(biāo)APTT、PT、INR、DD、PIC、TM 均高于對(duì)照組，中癥中暑組和重癥中暑組t-PAIC 均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

表1 中癥中暑組、重癥中暑組患者和對(duì)照組官兵的凝血指標(biāo)比較（±s）

表1 中癥中暑組、重癥中暑組患者和對(duì)照組官兵的凝血指標(biāo)比較（±s）

注：APTT 為活化部分凝血活酶時(shí)間，PT 為凝血酶原時(shí)間，INR為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率，TT 為凝血酶時(shí)間，F(xiàn)IB 為纖維蛋白原，DD 為D-二聚體，TAT 為凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物 ，PIC 為纖溶酶-α2 抗纖溶酶復(fù)合物，TM 為血栓調(diào)節(jié)蛋白，t-PAIC 為組織纖溶酶原激活物抑制劑-1 復(fù)合物

項(xiàng)目對(duì)照組（n=55）F 值P 值0.001<0.001<0.001 0.250 0.172<0.001<0.001<0.001 0.001<0.001 APTT（s）PT（s）INR TT（s）FIB（g/L）DD（mg/L）TAT（μg/L）PIC（μg/L）TM（ng/L）t-PAIC（ng/ml）25.11 ± 1.86 11.24 ± 0.71 0.99 ± 0.03 18.39 ± 0.79 2.53 ± 0.52 0.21 ± 0.14 1.49 ± 0.82 0.45 ± 0.17 8.26 ± 2.03 5.81 ± 1.90中癥中暑組（n=25）27.42 ± 2.84 12.56 ± 0.70#1.05 ± 0.07 17.98 ± 2.14 2.55 ± 0.39 0.59 ± 0.55 3.57 ± 3.39 0.88 ± 0.37 9.40 ± 1.94 2.56 ± 1.45重癥中暑組（n=35）27.83 ± 4.45 12.80 ± 1.58 1.09 ± 0.13 18.41 ± 1.60 2.76 ± 0.54 0.77 ± 0.59 4.47 ± 3.71 1.43 ± 0.92 9.48 ± 1.65 4.04 ± 2.14 7.285 20.430 12.413 1.408 1.800 15.984 24.829 56.401 7.030 15.112

2.2 重癥中暑患者ICU 治療前后的凝血指標(biāo)比較 重癥中暑患者有19 例進(jìn)入ICU，對(duì)其治療前后的凝血指標(biāo)進(jìn)行比較，APTT、PT、INR、DD、TAT、TM、t-PAIC 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），TT、FIB、PIC 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 19 例重癥中暑患者ICU 前后凝血指標(biāo)比較（±s）

表2 19 例重癥中暑患者ICU 前后凝血指標(biāo)比較（±s）

注：APTT 為活化部分凝血活酶時(shí)間，PT 為凝血酶原時(shí)間，INR為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率，TT 為凝血酶時(shí)間，F(xiàn)IB 為纖維蛋白原，DD 為D-二聚體，TAT 為凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物，PIC 為纖溶酶-α2 抗纖溶酶復(fù)合物 ，TM 為血栓調(diào)節(jié)蛋白，t-PAIC 為組織纖溶酶原激活物抑制劑-1 復(fù)合物

P 值0.034<0.001<0.001 0.078 0.327 0.012 0.002 0.115 0.039 0.001項(xiàng)目APTT（s）PT（s）INR TT（s）FIB（g/L）DD（mg/L）TAT（μg/L）PIC（μg/L）TM（ng/L）t-PAIC（ng/ml）治療前27.84 ± 4.36 12.91 ± 1.57 1.07 ± 0.13 18.20 ± 1.65 2.51 ± 0.79 0.78 ± 0.94 4.89 ± 5.65 1.57 ± 1.90 9.47 ± 1.70 5.19 ± 6.75治療后26.48 ± 2.83 11.05 ± 0.56 0.92 ± 0.04 17.66 ± 1.21 2.46 ± 0.37 0.33 ± 0.40 1.44 ± 1.04 1.13 ± 1，31 10.03 ± 2.41 3.79 ± 5.89

2.3 凝血指標(biāo)對(duì)重癥中暑患者的診斷效能 凝血指標(biāo)TAT、PIC、TM、t-PAIC、PT、INR、APTT、DD 診斷重癥中暑的效能分析曲線下面積（area under the curve， AUC）分別為0.800、0.918、0.685、0.718、0.861、0.832、0.680、0.858（P<0.05）。其中單個(gè)指標(biāo)PIC 診斷重癥中暑的效能最佳（P<0.05）。見圖1、表3。

圖1 重癥中暑組患者凝血指標(biāo)ROC 曲線

表3 凝血指標(biāo)對(duì)重癥中暑組患者的診斷效能

2.4 凝血指標(biāo)二元Logistic 回歸分析 經(jīng)過單因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，凝血指標(biāo)中APTT、PT、INR、DD、TAT、PIC、TM、t-PAIC 與重癥中暑患者凝血功能障礙的發(fā)生存在相關(guān)性（P<0.05），見表4。將差異指標(biāo)納入LASSO 回歸模型（即Logistic L1 正則化）挑選懲罰系數(shù)為0.0297，APTT、INR、DD、PIC、TM、t-PAIC 系數(shù)為0，做剔除處理，篩選出2 個(gè)變量PT、TAT 重新納入二元Logistic 回歸。PT、TAT升高是重癥中暑患者凝血功能紊亂的危險(xiǎn)因素，OR值分別為7.834 和3.450，見表5。

表5 重癥中暑組患者二元Logistics 回歸分析

3 討論

炎熱季節(jié)發(fā)生中暑會(huì)嚴(yán)重影響部隊(duì)訓(xùn)練，重癥中暑還威脅官兵的生命，給部隊(duì)和個(gè)人造成無法彌補(bǔ)的損失。導(dǎo)致中暑的因素包括個(gè)體因素、環(huán)境因素、訓(xùn)練因素3 個(gè)方面。中暑是可防可治的疾病。部隊(duì)通過熱習(xí)服訓(xùn)練提高官兵的熱耐受性是預(yù)防中暑最有效的方法。部隊(duì)指揮人員、參訓(xùn)人員、醫(yī)務(wù)人員對(duì)預(yù)防中暑知識(shí)的掌握程度與中暑的發(fā)病率及病死率呈負(fù)相關(guān)性。筆者所在地區(qū)亞熱帶海洋氣候，夏季高溫39 ℃以上，濕度75% 左右，且高溫持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。官兵在此高溫高濕環(huán)境下訓(xùn)練、勞作，由于水和電解質(zhì)丟失過多，易發(fā)生因散熱功能衰竭引起的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管功能障礙為主要表現(xiàn)的熱損傷疾病即中暑［9-10］。

有文獻(xiàn)報(bào)道，高熱激活凝血及纖溶系統(tǒng)，引起血小板的激活和消耗，生理性抗凝血系統(tǒng)受損［11］。直接熱損傷和熱相關(guān)肝功能異常均會(huì)導(dǎo)致凝血功能障礙，可能機(jī)制是機(jī)體失水增加，血液濃縮，血液黏滯度增高［12］。臨床表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑及穿刺點(diǎn)出血、結(jié)膜出血、黑便、血便、咯血、血尿、顱內(nèi)出血等。合并DIC 者約占45%，提示預(yù)后不良［9,13］。彭娜、耿焱［15］報(bào)道，在中暑發(fā)病幾小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)TM、t-PAIC、TAT 和PIC 等均升高的現(xiàn)象。TM 和t-PAIC 顯著升高，提示血管內(nèi)皮損傷；TAT 升高提示促凝活動(dòng)啟動(dòng)，PIC 升高提示纖溶亢進(jìn)。熱射病合并DIC 時(shí)，凝血功能障礙可表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)（platelet， PLT）進(jìn)行性下降，纖維蛋白降解產(chǎn)物和DD 升高或陽性，PT 和APTT 明顯延長(zhǎng)，抗凝血酶-Ⅲ活性下降。這些常規(guī)凝血項(xiàng)目（DD、PLT、FIB、PT、APTT）通常在熱射病發(fā)生后1～3 d 出現(xiàn)異常，合并DIC 患者亦可在數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)明顯異常。分子標(biāo)志物的變化提示了內(nèi)皮細(xì)胞早期損傷及凝血、纖溶和抗凝失衡的狀態(tài)，理論上更有利于DIC 早期診斷［14-15］。在中國(guó)血栓與止血學(xué)會(huì)的倡導(dǎo)下，啟動(dòng)了中國(guó)DIC 診斷評(píng)分系統(tǒng)的多中心臨床研究并分析了相關(guān)標(biāo)志物在DIC 診斷中的價(jià)值，顯示TAT、TM、PIC、t-PAIC 對(duì)DIC 的診斷和預(yù)后均有較好的判斷作用［9］。

本研究發(fā)現(xiàn)，中癥中暑、重癥中暑組患者與對(duì)照組比較，APTT、PT、INR、DD、TAT、PIC、TM、t-PAIC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，凝血指標(biāo)APTT、PT、INR、DD、TAT、PIC、TM 均高于對(duì)照組，提示凝血激活，高熱使內(nèi)皮系統(tǒng)受損。中暑患者t-PAIC 比對(duì)照組降低與文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)升高不一致［16］?？赡茉蚴莟-PAIC是組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator， t-PA）與纖溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activator inhibitor 1， PAI-1）2 個(gè)物質(zhì)1∶1 形成的復(fù)合物，除了反應(yīng)內(nèi)皮系統(tǒng)情況外，還反應(yīng)纖溶系統(tǒng)情況，PAI-1 的活性升高而t-PA 的活性降低。Tazawa 等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，高溫環(huán)境下，早期內(nèi)皮細(xì)胞PAI-1 的合成增加，隨著時(shí)間的推移，PAI-1的合成呈下降趨勢(shì)，提示早期中暑患者纖溶系統(tǒng)是被抑制。FIB 除了提示纖溶情況外也是炎癥反應(yīng)蛋白，中暑早期均在參考范圍內(nèi)。中癥中暑、重癥中暑組患者與對(duì)照組TT、FIB、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在重癥中暑組患者中，19 例患者進(jìn)入ICU 治療前后比較，PT、INR、DD、TAT 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），TT、FIB、PIC 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。除FIB 和TM 外，其他凝血指標(biāo)ICU 治療后比治療前降低，說明經(jīng)過有效治療后，凝血系統(tǒng)有所改善。此外FIB 和TM 下降不明顯，可能跟熱引起的炎癥反應(yīng)、以及輕度內(nèi)皮損傷有關(guān)，但重癥中暑患者進(jìn)入ICU 的TM、FIB 都在參考范圍內(nèi)。

凝血指標(biāo)TAT、PIC、TM、t-PAIC、PT、INR、APTT、DD 診斷重癥中暑的效能分析AUC 分別為0.800、0.918、0.685、0.718、0.861、0.832、0.680、0.858，可見重癥中暑患者體內(nèi)凝血被激活。

二元Logistic 回歸顯示PT、TAT 與重癥中暑患者凝血功能紊亂程度呈正相關(guān)性。其中PT、TAT 升高是重癥中暑患者凝血功能紊亂的危險(xiǎn)因素，OR值分別為7.834 和3.450。中暑凝血功能障礙的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，多種因素相互作用，導(dǎo)致機(jī)體止凝血功能失衡，血管內(nèi)廣泛微血栓形成，加重了組織缺血缺氧，最終患者出現(xiàn)多器官功能障礙甚至死亡。已有研究表明，對(duì)凝血功能紊亂的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)行干預(yù)，可能是熱射病的有效治療措施［17］。

早期檢測(cè)患者凝血指標(biāo)，特別是早期凝血分子標(biāo)志物，及早發(fā)現(xiàn)中暑患者凝血、纖溶、內(nèi)皮等系統(tǒng)情況，具有較高的診斷價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)中暑患者凝血、內(nèi)皮、纖溶系統(tǒng)均有激活，如能早期改善凝血情況，患者將受益。本研究確診患者標(biāo)本收集具有季節(jié)性特點(diǎn)，下一步需加強(qiáng)多學(xué)科合作，為中暑患者凝血功能紊亂的早發(fā)現(xiàn)早治療提供重要依據(jù)，提高院內(nèi)救治水平，降低致死率、致殘率。同時(shí)醫(yī)院可到部隊(duì)開展經(jīng)常性預(yù)防中暑知識(shí)宣講，建議科學(xué)合理地安排訓(xùn)練時(shí)間、訓(xùn)練強(qiáng)度，關(guān)注重點(diǎn)人群，加強(qiáng)訓(xùn)練中的監(jiān)測(cè)。