范曉慧，劉中秋，尹 月，齊曉艷，張艷華（.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 004；.山東省日照市人民醫(yī)院藥劑科，山東 日照 76800; 3.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)藥劑科，江蘇 南京 0000）

達(dá)拉非尼（泰菲樂(lè)）和曲美替尼（邁吉寧）分別是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)BRAF和MEK抑制劑?，F(xiàn)有研究[1]證明，與達(dá)拉非尼單藥治療相比，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF 突變的黑色素瘤，可延長(zhǎng)患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，延緩耐藥性的發(fā)展[2]?；谏鲜鲈?，F(xiàn)DA 和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局分別于2014年1月、2019年12月批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性BRAF V600突變陽(yáng)性黑色素瘤[2]。達(dá)拉非尼致皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）包括皮膚角化癥、掌跖紅腫綜合征、脫發(fā)、皮疹，曲美替尼所致皮膚ADR 包括痤瘡樣皮炎、皮膚干燥癥、甲溝炎、皮疹等，兩者聯(lián)用相關(guān)皮膚ADR 表現(xiàn)出不同的發(fā)生率和特征。本文對(duì)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療黑色素瘤致皮膚系統(tǒng)ADR 的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“達(dá)拉非尼”、“曲美替尼”、“dabrafenib”、“trametinib”、“BRAF inhibitors”、“MEK inhibitors”、“case report”等為檢索詞，檢索Web of Science、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022 年5 月，收集國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療黑色素瘤所致皮膚系統(tǒng)ADR 的報(bào)道。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①原始臨床研究或病例報(bào)告；②明確為達(dá)拉非尼聯(lián)用曲美替尼引起皮膚系統(tǒng)ADR；③患者基本情況、疾病情況、用藥情況等資料相對(duì)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②綜述。通過(guò)逐篇閱讀原文，得到符合條件的文獻(xiàn)31 篇，累計(jì)38 例患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀31篇個(gè)案報(bào)道，提取患者性別、年齡、用藥診斷、給藥劑量、ADR 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處置措施、轉(zhuǎn)歸及再次用藥后ADR發(fā)生情況等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

38 例患者中，男性19 例（50.00%），女性19 例（50.00%）；年齡最小28歲，最大81歲，中位年齡為51歲，詳見(jiàn)表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 臨床用藥情況

達(dá)拉非尼和曲美替尼的說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為兩者聯(lián)用治療BRAF V600E突變陽(yáng)性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者；推薦劑量為達(dá)拉非尼150 mg，bid，曲美替尼2 mg，qd，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)。38 例患者均為口服給藥，其中20 例初始給藥劑量明確（表2），另18例未提及給藥劑量。

表2 達(dá)拉非尼和曲美替尼初始給藥劑量Tab 2 Initial dose of dabrafenib and trametinib

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間分布

38 例患者的ADR 主要發(fā)生在用藥后90 d 內(nèi)（60.52%）。發(fā)生ADR時(shí)間最短的為用藥后7 d，最長(zhǎng)的為用藥后38個(gè)月，詳見(jiàn)表3。

表3 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 3 Time distribution of ADR

2.4 ADR臨床表現(xiàn)

本研究中，發(fā)生率排前五位的皮膚ADR分別是：痤瘡樣皮疹（18.42%）、肉芽腫性皮炎（13.16%）、脂膜炎（10.53%）、紋身并發(fā)癥（10.53%）、結(jié)節(jié)性紅斑（10.53%）。詳見(jiàn)表4。其中，2例出現(xiàn)了多種ADR表現(xiàn)，1例為小葉性脂膜炎和白癜風(fēng)，1例為肉芽腫性皮炎和腎炎。

表4 ADR臨床表現(xiàn)分布Tab 4 Clinical manifestations distribution of ADR

2.5 ADR轉(zhuǎn)歸情況

38 例患者中有34 例ADR 痊愈或好轉(zhuǎn)，1 例患者ADR無(wú)變化，2 例患者ADR持續(xù)存在，1 例患者轉(zhuǎn)歸未提及。34例痊愈或好轉(zhuǎn)的患者中，2例永久停止達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療，10例繼續(xù)聯(lián)合治療；12例在出現(xiàn)ADR 時(shí)暫停聯(lián)合治療，其中11 例好轉(zhuǎn)或痊愈后重啟聯(lián)合治療。重啟或繼續(xù)使用聯(lián)合治療的患者中，10例再次出現(xiàn)了ADR。詳見(jiàn)表5。

表5 ADR好轉(zhuǎn)（痊愈）后達(dá)拉非尼和曲美替尼使用情況.例Tab 5 Use of dabrafenib and trametinib after ADR recovery.case

3 討論

3.1 患者年齡與性別

38例患者中，年齡分布以31～50歲及61～70歲居多，中位年齡為51歲；65歲之前出現(xiàn)皮膚ADR的男女比例為1 : 1.14，65歲之后男女比例為1.67 : 1，其原因可能與本研究納入的患者均為黑色素瘤相關(guān)。一項(xiàng)惡性黑色素瘤流行病學(xué)研究[32]顯示，皮膚黑色素瘤患者中位診斷年齡為57 歲，20～24 歲女性比男性更易患黑色素瘤（2.5 : 1），隨著年齡增長(zhǎng)，男性患黑色素瘤的可能性增加（1.7 : 1，年齡＞ 65歲）。

3.2 ADR發(fā)生時(shí)間

達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼致皮膚系統(tǒng)ADR 多發(fā)生在用藥后15 d（23.68%）和1～3個(gè)月（28.95%）。治療后15 d內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)有：結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡樣皮疹、間隔性脂膜炎、過(guò)敏反應(yīng)、滲出性多形紅斑；治療后1～3 個(gè)月發(fā)生的不良反應(yīng)有痤瘡樣皮疹、壞死性膿皮病、皮肌炎、紋身并發(fā)癥、結(jié)節(jié)病、掌狀及扁平狀膿皰病。建議在服用達(dá)拉非尼與曲美替尼的90 d內(nèi)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。

3.3 皮膚系統(tǒng)ADR臨床表現(xiàn)

已經(jīng)證實(shí)達(dá)拉非尼可誘導(dǎo)角化增生性病變的發(fā)展，包括疣狀角化病、角化棘皮瘤（keratoacanthoma，KA）和足底角化病，曲美替尼經(jīng)常誘發(fā)痤瘡樣皮疹[33]，但在本研究中沒(méi)有患者發(fā)生KA和皮膚上皮鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）。達(dá)拉非尼單藥治療的臨床試驗(yàn)中，KA 的發(fā)生率為11%；而聯(lián)合曲美替尼治療的患者中僅有3%出現(xiàn)KA[34]。BRAF 抑制劑導(dǎo)致KA 和SCC 的機(jī)制與BRAF 野生型角質(zhì)形成細(xì)胞在RAF 阻斷劑作用下經(jīng)歷矛盾MAPK 信號(hào)增加有關(guān)[34]。正常野生型角質(zhì)形成細(xì)胞中MAPK 通路的矛盾激活會(huì)導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖增加，但MAPK通路本身的激活并不足以誘導(dǎo)KA和SCC[1]。維莫非尼和索拉非尼導(dǎo)致SCC 和KA 患者中更頻繁地發(fā)現(xiàn)RAS突變，該基因編碼GTPase 能激活RAF 激酶，反過(guò)來(lái)激活MEK-ERK通路[35]。此外，SCC的發(fā)病機(jī)制也可能與BRAF-CRAF異源二聚體相關(guān)[36]。BRAF抑制劑與KRAS突變細(xì)胞中的野生型結(jié)合，促進(jìn)CRAF復(fù)合物的形成，從而導(dǎo)致MEK-ERK通路的激活。

痤瘡樣皮疹是曲美替尼最常見(jiàn)的ADR，單藥治療發(fā)生率達(dá)77%[4]。聯(lián)合達(dá)拉非尼治療的患者中，發(fā)生率只有10%[4]，本研究也顯示了類似的結(jié)果，有18.42%的患者發(fā)生了痤瘡樣皮疹。曲美替尼誘導(dǎo)的皮膚ADR 與表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑相似，與角質(zhì)形成細(xì)胞中MAPK-ERK 通路的突然抑制有關(guān)，這會(huì)誘導(dǎo)急性角質(zhì)形成細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、表皮穩(wěn)態(tài)的改變和炎癥的發(fā)生[3]。而B(niǎo)RAF 抑制劑可促使野生型角質(zhì)形成細(xì)胞中MAPK 通路的激活[4]，因此，在BRAF野生型細(xì)胞中，BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合使用可以排除MAPK-ERK 通路的完全阻斷，以防止急性角質(zhì)形成細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和痤瘡樣暴發(fā)[3]。

達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療下，尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重皮疹病例。但是在本研究中有1例患者在使用納武利尤單抗2 mg·kg-1，q 3 w，治療24個(gè)周期后，給予達(dá)拉非尼（150 mg·d-1）聯(lián)合曲美替尼（2 mg·d-1）治療14 d出現(xiàn)嚴(yán)重的滲出性多形紅斑[30]。Lamiaux等[37]回顧性研究了27 例接受達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療導(dǎo)致皮膚ADR 的患者情況，其中17 例為一線使用靶向聯(lián)合治療，患者沒(méi)有出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上皮膚ADR；然而，10例接受靶向聯(lián)合治療之前已接受過(guò)免疫治療的患者中，觀察到3例Ⅲ級(jí)以上嚴(yán)重的皮疹，包括1例DRESS綜合征。前期接受過(guò)免疫治療似乎加重了靶向聯(lián)合治療皮膚ADR 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。生理病理學(xué)假說(shuō)闡述可能是先前的免疫治療持續(xù)抑制了機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)途徑，并可能有利于效應(yīng)T 細(xì)胞的激活，從而在引入BRAF 和MEK 抑制劑聯(lián)合治療時(shí)產(chǎn)生超敏反應(yīng)[38]。由于免疫治療的長(zhǎng)期作用，機(jī)體免疫系統(tǒng)缺乏自我調(diào)節(jié)，這種超敏反應(yīng)可能被顯著放大，導(dǎo)致毒性協(xié)同效應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中，靶向治療大多是在一線治療試驗(yàn)中進(jìn)行的，然而在目前的治療方案中，抗CTLA-4 和/或抗PD-1 免疫治療失敗后，有時(shí)會(huì)引入靶向治療作為二線治療。對(duì)于免疫治療后進(jìn)行靶向治療的患者，臨床應(yīng)警惕嚴(yán)重ADR的發(fā)生。