郎曉琴，鄭明昱，馬 歡，谷文睿（陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400038）

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是一種單克隆抗體，可對抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白（programmed cell death 1，PD-1）及其配體（programmed cell death ligand 1，PD-L1），以消除癌細胞和恢復免疫控制[1]。目前經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準臨床常用的7種ICIs，包括PD-1抑制劑（塞米普利單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗）、PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗）以及CTLA-4 抑制劑（伊匹木單抗），現(xiàn)廣泛用于晚期惡性腫瘤如黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤等的治療[2-5]。隨著ICIs在臨床的廣泛使用，關(guān)于ICIs 誘導大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）的報道不斷增加，BP 不僅影響患者的生活質(zhì)量、臨床治療進程，甚至可能危及生命[6-9]。目前與ICIs 相關(guān)BP 的研究多見于臨床試驗或臨床研究中有限的病例報道[10-13]，此類研究大多有嚴格的納入和排除標準以及有限的樣本量和隨訪時間，在評估ICIs與罕見不良反應方面存在一定局限性，因此迫切需要通過上市后的藥物警戒數(shù)據(jù)進一步了解其毒性特征。本文基于FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫，利用openvigil 2.1對數(shù)據(jù)庫中的病例進行回顧性分析，探討目前臨床常用的7種ICIs及聯(lián)用方案與BP的關(guān)聯(lián)性、發(fā)病規(guī)律及臨床特征，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集與處理

本研究使用openvigil 2.1 在線工具對2004 年1 月-2022 年6 月FAERS 數(shù)據(jù)庫中病例進行回顧性研究，以7 種ICIs（阿替利珠單抗、阿維魯單抗、塞米普利單抗、德瓦魯單抗、伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗）作為藥物檢索詞；根據(jù)國際醫(yī)學詞典（medical dictionary for drug regulatory activities，MedDRA）23.0 版的首選術(shù)語（preferred term，PT），以“pemphigus foliaceous”、“pemphigus”、“dermatitis bullous”、“pemphigoid”作為不良反應檢索詞，提取Raw_data 中患者的基本信息，包括“ISR”、“case_ID”、“drug name”、“event”、“outcome”、“indication”、“gender”、“reporter country”、“age_in_report”、“role_code”、“date received”。提取Raw_data數(shù)據(jù)后，根據(jù)FDA 推薦的方法進行去重處理[14]，篩選保留“role_code”中主要懷疑（primary suspect，PS）藥品和次要懷疑（secondary suspicion，SS）藥品數(shù)據(jù)。經(jīng)篩選去重后的數(shù)據(jù)通過“ISR”搜索原始病例報告，逐一核對報告內(nèi)容，進一步去除重復病例，記錄患者ICIs單獨或聯(lián)合使用情況：ICIs單藥治療指報告中ICIs作為PS或SS，同一報告中SS、伴隨和相互作用藥物中均不含其他ICIs；ICIs聯(lián)合治療指ICIs作為PS或SS，同一報告中在SS或伴隨或相互作用藥物中含有另一種ICIs[15]；記錄原始病例報告中患者發(fā)病時間，剔除其中數(shù)據(jù)缺失和錄入錯誤信息[14]。

1.2 統(tǒng)計分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，描述性分析FAERS數(shù)據(jù)庫中ICIs導致BP患者的臨床特征，其中年齡、上報國家、適應證等分類變量用頻數(shù)和百分比表示，發(fā)病時間符合偏態(tài)分布以中位數(shù)和范圍表示。采用具有計算簡便、靈敏度高且受對照組選擇偏倚影響小特點的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）和比例報告比（proportion report ratio，PRR）兩種方法進行信號檢測，ROR 與95%CI、PRR 與χ2計算方法均基于比例失衡測量法四格表。信號評價標準：ROR 中目標藥物的目標不良事件報告數(shù)≥3 且95%CI 下限＞ 1，表示一個陽性信號；RPP 中目標藥物的目標不良事件報告數(shù)≥3，同時PRR ≥2 且χ2≥4，定義為一個陽性信號，當ROR、PRR 兩項檢測結(jié)果均為陽性時，則判定為可疑信號。ROR、PRR 值越大，則信號關(guān)聯(lián)度越高[16-17]。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

通過openvigil 2.1提取2004年1月-2022年6月FAERS數(shù)據(jù)庫中7種ICIs相關(guān)不良事件報告共87 079例，經(jīng)篩選去重后，與BP相關(guān)的報告共437例。ICIs導致BP 的藥物主要為納武利尤單抗（248/437，56.75%），其次為帕博利珠單抗（95/437，21.74%）、伊匹木單抗+納武利尤單抗（40/437，9.15%）。報告主要來自亞洲（178/437，40.73%），其次為美洲（133/437，30.43%）、歐洲（116/437，26.55%）、大洋洲（10/437，2.29%）。自2013 年接收首例報告以來，2015-2022 年ICIs 相關(guān)BP 的年報告數(shù)分別為3、9、23、42、93、53、128、85 例，總體呈逐年上升趨勢。ICIs 相關(guān)BP 患者中男性（59.96%）多于女性（27.00%），年齡≥70 歲的老年人（170/437，38.90%）占比較高。ICIs 導致BP 發(fā)病平均年齡為（68.49±11.10）歲，中位年齡為69.62（14～93）歲；發(fā)病時間的中位數(shù)為131.50（0～1185）d，但需注意納武利尤單抗、伊匹木單抗、帕博利珠單抗在首次使用時就有可能發(fā)生。在適應證方面，主要發(fā)生于皮膚腫瘤（30.43%），其次為呼吸系統(tǒng)腫瘤（24.03%）、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤（13.96%）。ICIs導致BP的患者中有18例（4.12%）死亡，109例（24.94%）住院。具體臨床特征見表1。

表1 ICIs相關(guān)BP不良事件報告的臨床特征Tab 1 Characteristics of adverse event reports submitted for ICIs related BP

2.2 ICIs與BP關(guān)聯(lián)性分析

根據(jù)ROR 及PRR 兩種方法對7 種單藥ICIs 及兩種ICIs聯(lián)合治療方案進行關(guān)聯(lián)性評價，除伊匹木單抗與阿維魯單抗外，其余五種ICIs及兩種聯(lián)用方案均檢測到陽性信號，其中以伊匹木單抗+帕博利珠單抗聯(lián)合治療方案信號最強，詳見表2。

表2 不同ICIs發(fā)生BP的信號強度Tab 2 Signal strength for ICIs alone and combination related BP

3 討論

3.1 ICIs與BP的關(guān)聯(lián)性及臨床特征

本研究中CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗未檢測到BP 相關(guān)陽性信號，這與既往研究[8,11]闡述的相較于CTLA-4抑制劑，PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生BP 風險更高相符。導致這一差異的機制尚不明確，有研究[18]認為可能與藥物通過阻斷PD-1/PD-L1 通路導致CD4+、CD25+、Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞耗竭，進而導致分泌自身抗體的B細胞克隆增殖，由此增加針對半脂體蛋白BP180自身抗體產(chǎn)生有關(guān)。另一個PD-L1抑制劑阿維魯單抗也未檢測到BP相關(guān)陽性信號。考慮到該藥物上市時間較短，與BP 發(fā)生是否相關(guān)需更多數(shù)據(jù)證實。

本研究結(jié)果顯示，在FAERS數(shù)據(jù)庫中，自2004-2022年ICIs導致BP的上報例數(shù)總體呈上升趨勢，這可能與ICIs臨床廣泛使用及其誘發(fā)的BP認識度不斷增加有關(guān)。有研究[6]顯示，在種族背景中，ICIs 相關(guān)的BP 以白種人為主，本研究中有近一半報告來自亞洲，但數(shù)據(jù)庫中僅有上報國家，缺乏種族和基因等細節(jié)信息，且FAERS 數(shù)據(jù)庫受上報國家及人員因素影響，因此ICIs 誘導的BP 是否存在種族差異仍需進一步研究。在臨床特征方面，本研究結(jié)果顯示ICIs 導致BP 患者中男性（59.96%）多于女性（27.00%），而在目前的隨機對照試驗中，接受ICIs 治療的患者性別本身存在偏倚，以男性居多[13,19-20]，因此要明確ICIs 導致的BP 是否存在性別差異仍需進一步探討。本研究結(jié)果顯示，ICIs 導致BP 發(fā)生的平均年齡為（68.49±11.10）歲，中位年齡為69.62（14～93）歲，發(fā)病的平均年齡稍低于以往研究報道的70～80歲[13,21-22]。在適應證方面，本研究中與ICIs 相關(guān)BP 多發(fā)生于皮膚腫瘤（32.25%），其次為呼吸系統(tǒng)腫瘤（24.03%）、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤（13.96%），與既往研究報道的多發(fā)生于黑色素瘤等皮膚腫瘤以及非小細胞肺癌等呼吸系統(tǒng)腫瘤結(jié)論相似[23]。一方面，這可能與目前臨床中ICIs 主要用于皮膚、呼吸、泌尿系統(tǒng)腫瘤有關(guān)[5]，另外“共享抗原理論”推測，BP180蛋白除了分布于基底膜區(qū)外，還在黑色素瘤、非小細胞肺癌等腫瘤細胞中表達，啟動免疫治療時，T細胞靶向殺傷腫瘤細胞時，針對基底膜區(qū)的免疫原性也被激活，從而引發(fā)BP[9]?；诒狙芯考澳壳暗馁Y料，筆者建議70 歲及以上患有皮膚、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的患者，尤其是黑色素瘤、非小細胞肺癌患者，使用PD-1/PD-L1抑制劑治療前，可提前告知BP的發(fā)生風險，使用過程中注意監(jiān)測瘙癢、濕疹、蕁麻疹、水皰等BP相關(guān)癥狀[13]。

3.2 ICIs導致BP的發(fā)病時間及治療建議

本研究結(jié)果顯示，ICIs 導致BP 發(fā)病時間的中位數(shù)為131.50（0～1185）d，與既往研究的中位發(fā)病時間基本相符[6,13]，但需警惕納武利尤單抗、伊匹木單抗及帕博利珠單抗均有首劑給藥后發(fā)生BP的病例報告，使用以上藥物治療時在首次給藥就應密切監(jiān)護。另外納武利尤單抗最早發(fā)病時間早于伊匹木單抗+納武利尤單抗聯(lián)用方案，與目前研究報道的ICIs聯(lián)用方案比單獨使用任何一種ICIs導致irAEs發(fā)病更早結(jié)論不符[23]，但該領(lǐng)域目前尚缺乏相關(guān)文獻資料，這也為臨床提供了新的研究方向?；诒狙芯浚琁CIs導致BP多于長療程治療后出現(xiàn)，但使用納武利尤單抗、伊匹木單抗或帕博利珠單抗治療的患者，首次給藥時就應警惕BP的發(fā)生。

2022年NCCN 免疫治療相關(guān)毒性管理指南[24]指出，對于接受免疫治療后出現(xiàn)BP 的患者，建議緊急皮膚科會診，對于輕度（G1）BP 患者，暫停免疫治療，并針對受累區(qū)域使用強效外用類固醇激素；中度（G2）BP 患者，應暫停免疫治療直至嚴重程度＜G1，同時使用潑尼松或甲潑尼龍0.5～1 mg·kg-1·d-1治療，若3 d后無改善，可考慮加用利妥昔單抗；而重度（G3）或危及生命（G4）BP 患者，建議永久終止免疫治療，予以潑尼松或甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1，若治療3 d后無改善，可考慮加用利妥昔單抗或靜脈用免疫球蛋白。

3.3 本研究局限性

本研究基于FAERS 數(shù)據(jù)庫，因此受到數(shù)據(jù)庫本身局限性的影響。首先，數(shù)據(jù)庫由各種職業(yè)人員自發(fā)呈報，可能存在漏報，以及不完整、不準確和不精確的報告[15]。其次，由于數(shù)據(jù)庫中僅有發(fā)生不良事件的患者數(shù)量，缺乏使用ICIs 患者總數(shù)，因此無法確定ICIs 導致BP 的實際發(fā)病率。另外，本研究通過openvigil 2.1在線工具提取相關(guān)數(shù)據(jù)，該工具在提取和篩選過程中可能導致重要病例報告刪除或報告重復的情況。本研究針對初步篩選去重后的病例報告，通過輸入“ISR”查找并逐一核對原始病例報告，進一步做去重處理，以減少重復病例的影響。盡管存在以上局限性，F(xiàn)ARES數(shù)據(jù)庫仍是極具價值的大型真實數(shù)據(jù)庫來源，本研究結(jié)果可對ICIs上市后安全用藥數(shù)據(jù)進行補充，亦可為臨床醫(yī)務工作者安全使用ICIs提供參考。

綜上，相較于CTLA-4 抑制劑，PD-1/PD-L1 抑制劑發(fā)生BP 風險更高，且在年齡≥70 歲，涉及皮膚、呼吸及泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，尤其是黑色素瘤、非小細胞肺癌的患者中更為常見，對于此類患者，使用PD-1/PD-L1抑制劑治療前，可提前告知BP的發(fā)生風險。不同ICIs 導致BP 的發(fā)病時間存在差異，建議臨床針對不同ICIs的特點進行個體化監(jiān)護，以提高臨床治療的安全性。