余鈺娟，毛德文，劉茵，周曉云

單味中藥治療自身免疫性肝炎的研究進(jìn)展

余鈺娟1，毛德文2，劉茵2，周曉云1

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科一病區(qū)，廣西南寧 530023

自身免疫性肝炎是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝臟炎癥疾病，激素免疫、抗炎等是其主要的治療手段。西醫(yī)治療自身免疫性肝炎的不良反應(yīng)較大，中醫(yī)具有療效顯著、安全系數(shù)高等優(yōu)點(diǎn)而受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。本文對單味中藥治療自身免疫性肝炎的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其新藥研發(fā)和臨床組方用藥提供思路。

自身免疫性肝炎；單味中藥；發(fā)病機(jī)制

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）屬肝臟自身免疫性炎癥[1]。臨床上以血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平上升、相關(guān)抗體陽性、高丙種球蛋白血癥為其主要特征。肝細(xì)胞受損可直接影響天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平?，F(xiàn)階段，AIH治療的常用藥物包括糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）。服用上述兩種藥物存在一定的風(fēng)險，AZA存在肝臟毒性，且部分患者會發(fā)生胃腸道不適等不良反應(yīng)[2]；AZA具有導(dǎo)致早產(chǎn)、致畸風(fēng)險，不推薦妊娠婦女使用[3]。AZA使用過程中，需密切監(jiān)測患者的血常規(guī)指標(biāo)，警惕骨髓抑制毒性。糖皮質(zhì)激素易發(fā)生骨質(zhì)疏松、庫欣綜合征等不良反應(yīng)。臨床實(shí)踐表明，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療AIH的療效雖突出，但停藥后其復(fù)發(fā)率較高。西醫(yī)在治療AIH時存在諸多不良反應(yīng)且易復(fù)發(fā)，對患者的生活質(zhì)量造成一定的影響。中醫(yī)具有療效顯著、安全系數(shù)高等優(yōu)點(diǎn)，而備受學(xué)者關(guān)注。本文對單味中草藥治療AIH的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為新藥研發(fā)和應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 AIH的發(fā)病機(jī)制

AIH是一種由機(jī)體免疫反應(yīng)介導(dǎo)，以肝臟細(xì)胞損傷為病理基礎(chǔ)，自身抗體陽性、高免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）血癥和（或）高丙種球蛋白（γ-球蛋白）血癥、肝臟細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)界面性肝炎為特點(diǎn)的炎癥疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。在自身免疫力和后天條件等諸多因素影響下，AIH患者自體調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能被抑制，肝細(xì)胞抗原平衡失調(diào)，誘發(fā)機(jī)體自我免疫攻擊，促使肝臟細(xì)胞炎癥壞死[4-5]。

2 AIH的病因病機(jī)

在古代醫(yī)藥典籍中，AIH無明確病名。按其臨床特性，可劃分為“脅痛” “鼓脹” “黃疸”等類別。諸多醫(yī)家采用“濕” “熱” “毒” “瘀” “虛”五字闡釋AIH的病機(jī)特點(diǎn)[6-8]。部分醫(yī)家從肝脾論治本病，認(rèn)為肝脾失調(diào)為其主要病因病機(jī)[9-10]。楊蘇納等[11]研究認(rèn)為，立足于肝、脾、腎三臟，AIH早期多以肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、氣滯血瘀證為主；中期則以肝腎二臟病變?yōu)橹?，以肝腎陰虛最為多見；后期則由于久病而累及脾陽，或脾陽衰弱時則累及腎陽，常發(fā)展成脾腎陽虛病。

3 單味中藥在治療AIH中的作用

3.1 健脾補(bǔ)益類

白術(shù)具有健脾燥濕利水、止汗安胎之功用。研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ通過調(diào)控JAK激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）信號通路，抑制肝組織中JAK2和STAT3信使RNA（messenger RNA，mRNA）的表達(dá)，抑制JAK2、STAT3、磷酸化- STAT3/STAT3、磷酸化-JAK2/JAK2蛋白的表達(dá)，從而減輕免疫損傷肝細(xì)胞氧化和炎癥損傷[12]。JAK/STAT信號通路與炎癥、腫瘤等疾病相關(guān)，抑制JAK/STAT信號通路可減少相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，從而保護(hù)肝組織、改善肝功能。研究表明，白術(shù)中的多糖成分可刺激T淋巴細(xì)胞的活化，加強(qiáng)輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th細(xì)胞）中Th1和Th2型免疫反應(yīng)，促進(jìn)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子的分泌；Th1、Th2是參與AIH免疫過程的經(jīng)典Th細(xì)胞亞群，推測其是白術(shù)多糖調(diào)節(jié)免疫的機(jī)制之一[13-15]。

刺五加具有益氣安神、補(bǔ)腎健脾之功用。刺五加具有多糖、苷等多種活性成份，其中刺五加多糖（acanthopanax senticosus polysaccharide，ASPS）是其主要活性成分之一。研究表明，ASPS可提高單核吞噬細(xì)胞機(jī)能，提高正常小鼠溶血素的半數(shù)溶血值，增強(qiáng)體液免疫[16]；ASPS還能抑制黏附作用因子、趨化作用因子水平，達(dá)到抗炎和調(diào)節(jié)自身免疫力的目的[17]。ASPS的主要受體是Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）4，其可促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬作用，調(diào)節(jié)免疫功效[18]。TLR4可將信息傳導(dǎo)至細(xì)胞中，激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等，從而促進(jìn)炎癥因子的釋放[19]。高鵬等[20]研究發(fā)現(xiàn)，ASPS還可減少免疫抑制小鼠肝細(xì)胞損傷，降低Th22細(xì)胞占比。多項研究顯示，AIH患者的Th22細(xì)胞數(shù)和血清IL-22水平與疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度有關(guān)[21-22]。綜上，ASPS控炎保肝作用機(jī)制與調(diào)控TLR4等信號通道、調(diào)整Th22細(xì)胞水平相關(guān)。

人參具有健脾益氣、生津之功用。藥物研究表明，人參皂甙（ginsenoside，GS）具有抗炎、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、激活類固醇受體、發(fā)揮谷胱甘肽還原酶樣活力、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等作用[23]。時扣榮等[24]研究發(fā)現(xiàn)，GS和地塞米松對免疫相關(guān)肝損傷均具有保護(hù)作用。王國恩等[25]用參皂苷Rb1干預(yù)拘束應(yīng)激合并脂多糖所引起的免疫性肝臟損害小鼠，推測人參皂苷Rb1可能通過調(diào)控沉默信息調(diào)節(jié)因子3介導(dǎo)的人類叉頭框3的表達(dá)，改善受損細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)。人參皂苷AD-2還可抑制Ⅰ型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1及基質(zhì)金屬蛋白酶-13的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，減少炎癥所引起的肝纖維化[26]。

3.2 疏肝理氣類

柴胡具有解表退熱、升舉之陽之功用。柴胡皂苷（saikosaponin，SS）包括諸多亞型，其中SS d的活性最強(qiáng)[27]。陳浩等[28]研究認(rèn)為，AIH與肝臟細(xì)胞內(nèi)γ、IL-4、IL-5、IL-13和IL-17 mRNA的表達(dá)水平相關(guān)。Th17細(xì)胞增殖是AIH的主要發(fā)病因素，IL-17能通過肝細(xì)胞中MAPK信號通路誘導(dǎo)IL-6表達(dá)，進(jìn)一步刺激Th17細(xì)胞，形成正反饋回路，加重炎癥反應(yīng)[29]。Leung等[30]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡SS d可調(diào)控免疫損傷小鼠T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化傳遞作用，影響T細(xì)胞CD69和CD71表面抗體表達(dá)，抑制T細(xì)胞有絲分裂，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)、抗炎的效果。郝健亨等[31]研究表明，SS d可調(diào)控T細(xì)胞受體傳遞途徑，調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化信號途徑中IL-10、IL-17等基因的表達(dá)水平，減少炎癥反應(yīng)。

3.3 清熱類

青蒿具有清虛火、除骨蒸之功用。青蒿素及其衍生物具有雙向調(diào)節(jié)免疫之功效[32]。青蒿琥酯可糾正Con A誘導(dǎo)肝損傷中Th1/Th2的失衡狀態(tài)，下調(diào)炎癥因子水平，調(diào)控NF-κB信號通道中磷酸化p65和ⅠκBα相關(guān)蛋白的表達(dá)，減少ⅠκBα降解，保護(hù)肝細(xì)胞[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯還可調(diào)控正常動物脾臟和淋巴結(jié)中na?ve CD4+T細(xì)胞活化和T細(xì)胞生長因子IL-2的形成[34]。

夏枯草具有清肝瀉火、明目、散結(jié)消炎之功用。夏枯草可在不同程度減少AIH動物天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶含量，改善肝組織損害，減少促炎因子γ干擾素、IL-17A形成，提高抑炎活性因子轉(zhuǎn)化生長因子-β的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞凋亡蛋白BAX、Caspase-3的表達(dá)，減少肝細(xì)胞損害，其作用呈劑量依賴性[35]。

3.4 活血通經(jīng)類

姜黃具有破血行氣，通經(jīng)止痛之功用。其根莖可提取出天然多酚類成分姜黃素。機(jī)體固有巨噬細(xì)胞可分成經(jīng)典活性巨噬細(xì)胞M1和替代活化巨噬細(xì)胞M2兩種表型，二者均具有顯著可塑性，巨噬細(xì)胞向M2極化，反之M1數(shù)量減少，M1/M2比例改變可增加抗炎細(xì)胞因子IL-10等的分泌，減輕細(xì)胞病理損傷[36]。劉妙華等[37]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能提高免疫肝損傷小鼠中巨噬細(xì)胞M2含量，降低巨噬細(xì)胞M1水平，調(diào)整M1/M2比例，減緩炎癥反應(yīng)。葛巍等[38]在研究姜黃素治療AIH潛在分子機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，姜黃素應(yīng)用位點(diǎn)多在細(xì)胞增殖、分化過程中，姜黃素可抑制微RNA-34a-5p、微RNA-34c-5p的表達(dá)水平，調(diào)控下游基因mRNA的表達(dá)，減少肝細(xì)胞損害，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，進(jìn)而抑制AIH。

丹參具有祛瘀消腫、行血通經(jīng)之功用。丹參酮ⅡA（tanshinoneⅡA，TanⅡA）是丹參主要提取物之一。研究發(fā)現(xiàn)，TanⅡA可刺激由Con A誘導(dǎo)的免疫性肝損傷小鼠組織中磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B的表達(dá)，抑制促炎因子NF-κB的表達(dá)，提示TanⅡA可能通過調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶-AKT信號通路改善AIH引起的肝臟炎癥損害[39]。

4 小結(jié)與展望

細(xì)胞炎癥反應(yīng)和免疫紊亂貫穿AIH發(fā)病全過程。多項基礎(chǔ)研究證實(shí)，部分植物中所含多糖、苷、黃酮等成分可通過不同機(jī)制作用于實(shí)驗動物的免疫組織和器官，調(diào)控免疫細(xì)胞和免疫分子，發(fā)揮雙向調(diào)控機(jī)體免疫的作用，為臨床治療免疫相關(guān)疾病提供新藥研發(fā)思路[40]。未來可著重結(jié)合AIH的發(fā)病機(jī)制和中藥機(jī)制開展多方位研究，發(fā)掘新型藥物，促使療效最大化，進(jìn)而更好地指導(dǎo)臨床治療。

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（2022–12–14）

（2023–10–02）

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.031

毛德文，電子信箱：mdwboshi2005@163.com