徐宙，寇玉彬

miR-222-3p靶向GPR68通過mTOR信號軸干預胰腺癌機制研究進展

徐宙，寇玉彬

上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院肝膽外科，上海 201999

研究表明，微RNA（microRNA，miRNA）在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移過程中發(fā)揮抑癌或致癌作用。miR-222-3p是miRNA家族成員之一，現(xiàn)已證實其與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程相關。G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor，GPCR）是細胞信號相關受體的最大家族，G蛋白偶聯(lián)受體68（G-protein coupled receptor-68，GPR68）被認為可作為惡性腫瘤藥物治療的作用靶點之一。自噬是一種細胞質內容物通過自噬小體傳遞至溶酶體進行降解的分解代謝過程。在營養(yǎng)不足、低氧等條件下，機體會迅速促發(fā)自噬過程。自噬途徑的功能障礙與多種腫瘤相關，可促進或預防腫瘤的發(fā)生。本文就微RNA-222-3p和GPR68在胰腺癌中的調控機制研究進展進行綜述。

胰腺癌；微RNA；G蛋白偶聯(lián)受體

1 胰腺癌（pancreatic cancer，PC）的診療現(xiàn)狀

PC屬消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有早期臨床癥狀較為隱匿、存活率低、病死率高等特點。90%的PC患者為胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）。PDAC侵襲性高，易擴散至周圍淋巴結、肝臟及肺部等器官組織，約有50%的患者在初診時已出現(xiàn)轉移性病灶。研究表明，所有亞型PC臨床分期患者的5年存活率均約為6%[1-2]。目前，PC的治療方法主要包括外科手術、化學療法和放射療法。研究顯示，可接受PC根治性切除術的患者不足20%，且患者還面臨著轉移和復發(fā)的風險[3]；其余患者受腫瘤局部侵潤或轉移影響只能接受放射治療和化學治療。

2 微RNA-222-3p和惡性腫瘤的相關性

微RNA（microRNA，miRNA）在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移過程中起重要作用。miRNA是長度為19～23個核苷酸組成的高度保守小型非編碼RNA。miRNA與其靶信使RNA的3′-非翻譯區(qū)堿基結合，通過降解或翻譯影響相關基因的表達。越來越多的證據表明，miRNA在PC等多種腫瘤中發(fā)揮抑癌或致癌作用。miR-222-3p是miRNA家族成員之一。Liu等[4]研究證實，miR-222-3p在雌激素受體α陰性的子宮內膜癌患者中過表達，誘導G1期向S期轉換，促進細胞增殖和侵襲，且miR-222-3p與腫瘤的分級、分期和淋巴轉移密切相關，是子宮內膜癌靶向耐藥的特征之一，通過下調雌激素受體α的表達促進子宮內膜癌的生長和侵潤。Zhang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌中的miR-222-3p過表達，抑制細胞增殖。Wei等[6]研究發(fā)現(xiàn)，外泌體miR-222-3p的高水平與非小細胞肺癌的預后較差有關。miR-222-3p可與程序性死亡因子10的3′-非翻譯區(qū)直接結合，抑制其翻譯，體外抑制上皮性卵巢癌細胞的遷移，體內抑制上皮卵巢癌異種移植的腫瘤轉移[7]。miR-222-3p通過靶向非小細胞肺癌中的P53上調凋亡因子，促進細胞增殖并抑制細胞凋亡[8]。對于未進行化學治療和外科手術治療的患者，利用微創(chuàng)方式從血清中分離出miR-222-3p，結合糖類抗原19-9檢測方法，可顯著提高PC診斷的敏感性和特異性[9]。

3 G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor，GPCR）與PC的相關性

GPCR是細胞信號相關受體的最大家族，約占人類基因組的3%，7次跨膜受體可調節(jié)多種生理學過程。越來越多的研究表明，GPCR與腫瘤相關，如GPR68在腫瘤中的表達水平增加，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，其被認為是惡性腫瘤藥物治療的潛在靶點[10-11]。RNA測序數(shù)據顯示，GPR68在147個腫瘤組織樣本中的表達較165個正常胰腺組織樣本中高10.5倍，男性和女性PDAC患者中GPR68的表達水平在腫瘤發(fā)展早期均增加[12]。研究還表明，敲降GPR68的表達可增強PDAC的細胞增殖，介導PDAC細胞和腫瘤相關成纖維細胞的相互作用，提示在PC中GPR68的表達發(fā)生了改變[13]。

4 自噬途徑和PC的相關性

自噬是一種細胞質內容物通過雙膜自噬小體傳遞至溶酶體進行降解的分解代謝過程，機體營養(yǎng)不足、低氧狀態(tài)及其他各種脅迫條件會迅速促發(fā)自噬。多項研究證實，自噬途徑的功能障礙與多種腫瘤相關，其可增強或預防腫瘤的發(fā)生。PDAC的特征之一是自噬途徑的上調。在非小細胞肺癌小鼠模型中，自噬可導致線粒體功能障礙和脂質分解代謝異常[14]。Yang等[13]研究證實，自噬的抑制可降低PDAC的細胞增殖，促進DNA損傷和細胞凋亡。除了直接影響腫瘤細胞外，自噬抑制還可能通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境而發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，異常自噬與PC的細胞存活和細胞死亡有關。在PC細胞中，自噬缺陷與惡性腫瘤表型和不良預后相關。Fu等[15]研究認為，miR-138-5p的過表達可降低PC細胞中自噬標記的表達。研究發(fā)現(xiàn)，miR-138-5p通過靶向沉默信息調節(jié)因子1，抑制PC細胞的自噬，抑制腫瘤生長[16]。Liu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌中l(wèi)ncRNA GAS5靶向miR-222-3p，抑制大腸癌細胞遷移和侵襲，這與促進自噬相關。在肝細胞癌中，抑制miR-222-3p可促進細胞的增殖和自噬[18]。提示miR-222-3p在腫瘤細胞中對細胞增殖和遷移等的作用與自噬相關。

與腫瘤細胞代謝有關的信號傳導途徑的異常激活在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）在不同類型的腫瘤中被激活，蛋白激酶B可抑制結節(jié)性硬化癥蛋白1/2基因而促進mTOR的激活，從而調節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡等，并抑制自噬[19]。越來越多的證據證明，mTOR在多種腫瘤中的表達發(fā)生紊亂，其過表達和過度激活會導致腫瘤發(fā)展并產生耐藥性。Utomo等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PC中mTORd的抑制會誘導自噬，這與腫瘤細胞死亡相關。Liu等[21]發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可通過一磷酸腺苷活化蛋白激酶-mTOR信號通路，從而抑制PC細胞的生長。非瑟酮可通過抑制mTOR信號通路，誘導前列腺癌自噬[22]；抑制mTOR信號通路通過負反饋調控其下游效應子HIF-1α的活性，從而改變PC腫瘤發(fā)生中的糖酵解代謝過程[23]。上述研究提示，mTOR信號通路在miRNA引起的腫瘤細胞增殖和自噬中發(fā)揮重作用；PC中，miR-222-3p導致的細胞增殖、遷移和自噬等也可能通過mTOR信號通路介導的自噬發(fā)揮作用。

5 小結與展望

綜上所述，PC屬消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有高死亡率和低存活率等顯著特點。PC手術根治率低，加之化學療法抵抗和靶向治療的不確定性，迫切需要進一步了解PC的早期診斷、發(fā)病機制和進展有關的分子途徑。既往研究發(fā)現(xiàn)，miR-222-3p和GPR68與PC的發(fā)生進展有密切關系，miR-222-3p可能通過靶向GPR68影響PC細胞的增殖、凋亡、遷移、侵襲和自噬，且與mTOR信號通路相關。可能是PC分子研究中的一個潛在治療靶點，值得進一步深入研究。

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（2022–11–18）

（2023–10–10）

R735.9

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.028

上海市寶山區(qū)科學技術委員會醫(yī)學衛(wèi)生項目（21-E-55）

寇玉彬，電子信箱：koagrace1215@shutcm.edu.cn