孫彩紅 ，李文鳳，梁瑜，李曉，崔萌納，江凱，全香花*

1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，山東 青島 266003

2.延邊大學(xué) 藥學(xué)院，吉林 延吉 133002

3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 乳腺病診療中心，山東 青島 266003

內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性（HR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2 陰性（HER2）乳腺癌的重要治療方式，然而有的患者在初始內(nèi)分泌治療就不敏感，還有患者在治療一段時(shí)間后會(huì)產(chǎn)生耐藥性[1]。這些患者預(yù)后較差，需要新的治療方法，內(nèi)分泌治療聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑是一個(gè)重要的治療策略，兩者聯(lián)合療效顯著。瑞波西利是目前唯一一個(gè)能使患者在絕經(jīng)前/絕經(jīng)后總生存期均獲益的CDK4/6 抑制劑，在2017 年3 月13日，瑞波西利獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，并于2023 年1 月19 日又獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，為HR＋/HER2-乳腺癌患者帶來(lái)新治療選擇。

瑞波西利的不良反應(yīng)在國(guó)內(nèi)外陸續(xù)被報(bào)道，但因上市時(shí)間較短，真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)有限，臨床安全性還需要進(jìn)一步評(píng)估。本研究通過(guò)檢索美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中的數(shù)據(jù)，對(duì)瑞波西利藥物不良事件（ADE）進(jìn)行信號(hào)挖掘并分析，為該藥臨床安全應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

OpenVigil 2.1 是一個(gè)在藥物警戒研究中被廣泛應(yīng)用的工具，其可在線進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和數(shù)據(jù)分析[2]。本研究通過(guò)OpenVigil 2.1 工具檢索FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)，限定時(shí)間為2017 年3 月13 日（上市時(shí)間）—2023 年3 月31 日，目標(biāo)藥物名稱限定為“Kisqali（商品名）”和“Ribociclib（通用名）”，獲取首要懷疑藥物（PS）為瑞波西利ADE 報(bào)告數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 根據(jù)《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》去標(biāo)準(zhǔn)和漢譯ADE 首選術(shù)語(yǔ)（PT），合并同一個(gè)PT的ADE 報(bào)告，并將這些PT 按照系統(tǒng)器官（SOC）進(jìn)行分類整理。

1.2.2 數(shù)據(jù)篩選與統(tǒng)計(jì)分析 報(bào)告比值比法（ROR）通過(guò)比例失衡測(cè)量四格表進(jìn)行計(jì)算，見(jiàn)表1，其靈敏度高，能消除大量偏倚，但特異性相對(duì)較低，假陽(yáng)性出現(xiàn)幾率大；貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）在考慮比例失衡的同時(shí)，還應(yīng)用貝葉斯定律，通過(guò)計(jì)算信息成分成確定藥品與ADR 的信號(hào)強(qiáng)弱，使ADE 信號(hào)檢測(cè)結(jié)果更加穩(wěn)定，特異性更高，在早期回顧性ADE 信號(hào)挖掘研究中應(yīng)用廣泛[3]。但該方法易忽略其他信息，容易增加后期信號(hào)驗(yàn)證工作。本研究為了減少由單個(gè)算法產(chǎn)生的偏差，將2 種方法聯(lián)用，具體公式見(jiàn)表2。根據(jù)表2中的準(zhǔn)則進(jìn)行篩選PT，只有在同時(shí)滿足2 種算法的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)才會(huì)產(chǎn)生1 個(gè)ADE 信號(hào)。最后為了減少并消除“適應(yīng)證偏倚”，需刪除與藥品適應(yīng)證相關(guān)的PT，確定最終分析的ADE 信號(hào)。

表1 比例失衡測(cè)量四格表Table 1 Proportion imbalance measurement four-cell table

表2 ROR 法與BCPNN 法公式Table 2 Formulas of ROR and BCPNN

2 結(jié)果

2.1 ADE 報(bào)告基本情況

共檢索到瑞波西利為PS 的ADE 報(bào)告30 999份。本研究共挖掘出與瑞波西利相關(guān)的371 個(gè)ADE信號(hào)，涉及11 036 份ADE 報(bào)告，見(jiàn)表3。ADE 信號(hào)以女性（29 569 例，95.4%）和41 歲以上（14 653例，47.3%）的患者居多；ADE 信號(hào)較多在美國(guó)（6 170 例，20%）、歐洲（7 356 例，23.7%）等國(guó)家上報(bào)；亞洲國(guó)家，如中國(guó)（11 例，0.04%）、日本（3例，0.01%）上報(bào)數(shù)較少。ADE 信號(hào)共涉及23 個(gè)SOC，在各類檢查SOC、血液及淋巴系統(tǒng)疾病SOC、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、良性及惡性及性質(zhì)不明的腫瘤SOC、呼吸系統(tǒng)及胸及縱膈疾病SOC等分布廣泛，見(jiàn)表4。

表3 基本信息Table 3 Basic information

表4 SOC 分類結(jié)果Table 4 Results of SOC classification

2.2 ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)分析

由于惡性腫瘤本身具有局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，因此無(wú)法判斷腫瘤轉(zhuǎn)移、疾病進(jìn)展和治療改變等良性及惡性等性質(zhì)不明的腫瘤SOC 的ADE信號(hào)是否與瑞波西利存在必然聯(lián)系。此外，篩選并排除產(chǎn)品問(wèn)題、各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)證等與用藥無(wú)關(guān)的信號(hào)后，根據(jù)發(fā)病率和信號(hào)強(qiáng)度對(duì)ADE信號(hào)進(jìn)行排序，前20 位的PT 如表5 所示。由表可見(jiàn)，中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、脫發(fā)、食欲減退、便秘等信號(hào)發(fā)生頻次較高。

表5 發(fā)生頻次排名前20 位的PTTable 5 Top 20 PT with frequency

采用ROR 法和BCPNN 法對(duì)報(bào)告例數(shù)排名前100 位（9 226 個(gè)，占總ADE 的83.6%）的ADE 進(jìn)行檢測(cè)，如表6 所示，共有66 個(gè)可疑信號(hào)生成，包含28 個(gè)說(shuō)明書(shū)中未提及的可疑信號(hào)。這些ADE 在各類檢查、血液及淋巴系統(tǒng)疾病、全身疾病及給藥部位各種反應(yīng)、皮膚及皮下組織類疾病等14 類SOC內(nèi)均有所分布。說(shuō)明書(shū)提及的中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、心電圖QT 間期延長(zhǎng)、白癜風(fēng)等ADE表現(xiàn)出強(qiáng)信號(hào)，除此之外，說(shuō)明書(shū)未收錄的ADE 如大紅細(xì)胞癥、丹毒、日光性雀斑樣痣、免疫功能降低等也表現(xiàn)出較強(qiáng)的信號(hào)。

表6 瑞波西利不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)強(qiáng)度檢測(cè)結(jié)果Table 6 Detection results of signal intensity of adverse reaction risk of ribociclib

3 討論

瑞波西利能選擇性抑制CDK4/6，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。瑞波西利也是目前唯一一個(gè)使患者在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后總生存期均有所獲益的CDK4/6 抑制劑，該藥可以與芳香化酶抑制劑或氟維司群聯(lián)用，作為乳腺癌患者的初始內(nèi)分泌治療或者疾病進(jìn)展后的的內(nèi)分泌治療。其能有效延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，使患者有更好的健康生活質(zhì)量結(jié)局[4]。在醫(yī)療負(fù)擔(dān)支出方面，有研究顯示，與其它CDK4/6 抑制劑相比，瑞波西利因ADE 造成的醫(yī)療負(fù)擔(dān)更少[5]，患者的住院費(fèi)用及門診費(fèi)用相對(duì)更低[6]，為真實(shí)世界患者帶來(lái)了更低的成本選擇。此外，其能逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)臟危象[7]，在腦轉(zhuǎn)移患者中也療效顯著[8]。近年來(lái)，瑞波西利在髓母細(xì)胞瘤[9]、宮頸癌[10]、卵巢癌[11]等也有相關(guān)研究。隨著瑞波西利在中國(guó)的獲批上市，臨床使用率也越來(lái)越高。因此，挖掘瑞波西利的ADE 信號(hào)不僅對(duì)評(píng)估藥物的安全性至關(guān)重要，還可平衡臨床治療方案的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，故本研究基于FAERS 的數(shù)據(jù)對(duì)瑞波西利的ADE 進(jìn)行了挖掘與分析。

截止到2023 年3 月31 日，共收集到瑞波西利11 036 份ADE。其中美國(guó)、歐洲較多，占43.7%，我國(guó)報(bào)道的例數(shù)相對(duì)較少，占比0.04%。這可能與FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)發(fā)、藥物原產(chǎn)地、藥物上市時(shí)間、藥物使用頻率以及人種差異有關(guān)。在ADE 信號(hào)所累及的23 個(gè)SOC 中，信號(hào)數(shù)及報(bào)告數(shù)較多的各類檢查SOC、血液及淋巴系統(tǒng)疾病SOC、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)SOC 與說(shuō)明書(shū)的描述一致。

在各種檢查SOC 中，信號(hào)數(shù)和報(bào)告數(shù)均居首位，遠(yuǎn)高于其他SOC，報(bào)告數(shù)較多的ADE 信號(hào)有白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（ROR＝13.43，IC＝3.66）、心電圖QT 間期延長(zhǎng)（ROR＝16.1，IC＝3.95）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（ROR＝13.53，3.72）。在1 項(xiàng)III 期臨床試驗(yàn)（MONALEESA-2）[12]中發(fā)現(xiàn)，瑞波西利發(fā)生中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少的的發(fā)生率分別為76.9%、32.9%。然而這種骨髓抑制與化療藥物的血液毒性不同，瑞波西利通過(guò)抑制細(xì)胞周期產(chǎn)生的骨髓抑制是可逆且短暫的，在停藥后即可恢復(fù)，甚至邊服藥邊回升，且不會(huì)發(fā)展成中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱[13]。但骨髓抑制嚴(yán)重程度會(huì)影響藥物使用劑量，劑量減少后可能對(duì)藥物療效產(chǎn)生影響，不能使患者得到最大獲益。故提示臨床醫(yī)生和藥師在患者服用藥物期間應(yīng)囑托患者按時(shí)復(fù)查血常規(guī)，出現(xiàn)ADE 時(shí)應(yīng)及時(shí)對(duì)癥治療，必要時(shí)減量或停藥。QT 間期延長(zhǎng)可能會(huì)引起室性心動(dòng)過(guò)速，導(dǎo)致心房顫動(dòng)，危及生命。在用瑞波西利的第1 周期，0.9%的患者會(huì)因QT間期延長(zhǎng)而調(diào)整劑量或停藥，在實(shí)際應(yīng)用中也有相關(guān)案例報(bào)道[14]。若與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑、石榴和葡萄柚（包括果汁）等聯(lián)用能增加瑞波西利濃度的物質(zhì)聯(lián)用，會(huì)加重心臟毒性，應(yīng)嚴(yán)格避免。若患者出現(xiàn)頭暈、心悸等非特異性癥狀，應(yīng)及時(shí)減量或停藥并對(duì)癥治療。此外，瑞波西利在臨床使用中除與CYP3A4強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑聯(lián)用引發(fā)心臟毒性外，其與辛伐他汀聯(lián)用會(huì)誘導(dǎo)橫紋肌溶解癥[15]、與二甲雙胍聯(lián)用使后者血漿濃度升高造成嚴(yán)重乳酸酸中毒伴急性呼吸衰竭[16]，故在臨床給藥時(shí)應(yīng)避免與此類藥品聯(lián)用。

在血液及淋巴系統(tǒng)疾病SOC，挖掘到的ADE信號(hào)除中性粒細(xì)胞減少癥（ROR＝14.89，IC＝3.78）、白細(xì)胞減少癥（ROR＝11.93，IC＝3.53）外。還挖掘到血小板減少癥（ROR＝3.21，IC＝1.67）、大紅細(xì)胞癥（ROR＝22.53，IC＝4.47）的ADE 信號(hào)。有研究曾報(bào)道瑞波西利會(huì)引起血小板功能障礙，甚至有出血傾向[17]，臨床需充分關(guān)注。大紅細(xì)胞癥雖在說(shuō)明書(shū)中未提及，但信號(hào)強(qiáng)度較高，與瑞波西利關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，臨床工作者應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者相關(guān)指標(biāo)，按需補(bǔ)充葉酸、維生素B12等。此外，F(xiàn)DA曾黑盒警告CDK4/6 抑制劑的血栓風(fēng)險(xiǎn)[18]，本研究亦挖掘到腔靜脈血栓（ROR＝6.83，IC＝2.76）的ADE 信號(hào)。在1 項(xiàng)隨機(jī)III 期試驗(yàn)（MONALEESA-7）[19]中，瑞波西利靜脈血栓率達(dá)2.7%，在真實(shí)世界中血栓形成率更高，達(dá)8.3%[20]。故在臨床使用中更需重視此類風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)對(duì)癥治療，避免發(fā)生更嚴(yán)重的后果。

有關(guān)呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病SOC 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，歐盟和FDA 發(fā)出警示CDK4/6 抑制劑會(huì)引起間質(zhì)性肺炎，雖發(fā)生率低，但其危險(xiǎn)性較高，有的甚至出現(xiàn)了死亡案件[21]。本研究中亦挖掘到肺部炎癥（ROR＝1.61，IC＝2.91）的ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。瑞波西利實(shí)際應(yīng)用中，有研究報(bào)道患者用藥后產(chǎn)生急性胸痛、呼吸急促，排除放射性肺炎、菌群感染后確診間質(zhì)性肺炎，隨后進(jìn)行潑尼龍類固醇激素治療（1.5 mg/kg），1 周后有所改善，并永久停藥[22]。瑞波西利肺毒性與其他CDK4/6 抑制劑相比，發(fā)生比例相對(duì)較低，占15.4%，在用藥后1 周～15 個(gè)月均有可能發(fā)生[23]。因此臨床工作者應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)咳嗽、呼吸困難等與肺毒性相關(guān)的癥狀，根據(jù)嚴(yán)重程度及時(shí)調(diào)整劑量或停藥，并盡早采用給予患者全身類固醇、吸氧等治療措施。

臨床前研究表明瑞波西利能使已經(jīng)存在的免疫反應(yīng)激活，對(duì)HR＋乳腺癌患者的外周先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)有顯著影響[24]。但在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)瑞波西利會(huì)導(dǎo)致患者免疫反應(yīng)降低，如引起廣泛白癜風(fēng)樣病變[25]?；颊呤紫瘸霈F(xiàn)彌漫性紅斑-水皰性皮疹，隨后演變成白癜風(fēng)，它是一種自身免疫性皮膚病，起源于表皮功能性黑色素細(xì)胞的喪失，導(dǎo)致皮膚區(qū)域性色素減退。本研究亦挖掘到白癜風(fēng)（ROR＝13.34，IC＝3.72）的ADE 信號(hào)。此外，還有瑞波西利引發(fā)多形性紅斑、光敏性紅斑、灰樣皮膚病、Stevens-Johnson 綜合征等皮膚及皮下組織類疾病的報(bào)道[26]。這類ADE 會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，影響治療依從性，發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度影響臨床獲益，甚至危及患者生命。因此，若出現(xiàn)此類ADE，應(yīng)進(jìn)行皮膚病學(xué)評(píng)估、及時(shí)激素治療并停藥，密切隨訪。

在心臟器官系統(tǒng)，除了說(shuō)明書(shū)上提及的QT 間期延長(zhǎng)外，在瑞波西利實(shí)際應(yīng)用中還發(fā)現(xiàn)，其會(huì)引起永久性二度II 型房室傳導(dǎo)阻滯[27]。本研究也挖掘到竇性心律失常（ROR＝18.08，IC＝4.15）的ADE信號(hào)，雖ADE 信號(hào)報(bào)告例數(shù)較少，但信號(hào)較強(qiáng)，與瑞波西利相關(guān)性強(qiáng)。故在瑞波西利臨床使用中，應(yīng)積極、有效地監(jiān)測(cè)患者的心臟功能變化，避免發(fā)生更嚴(yán)重的ADE。在真實(shí)世界中發(fā)現(xiàn)瑞波西利還能引起血肌酐升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、急性腎損傷[14,28]。本研究亦挖掘到相關(guān)ADE 信號(hào)，故臨床工作者要提醒患者定期查肝腎功能，早發(fā)現(xiàn)早治療；培養(yǎng)良好的生活習(xí)慣，如不熬夜、營(yíng)養(yǎng)均衡、適量運(yùn)動(dòng)等。

本研究對(duì)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中上報(bào)的瑞波西利的相關(guān)ADE 進(jìn)行分析，采用ROR 法和BCPNN 法進(jìn)行信號(hào)挖掘，預(yù)測(cè)其ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，所得數(shù)據(jù)與現(xiàn)行說(shuō)明書(shū)基本一致，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的可靠性，為臨床用藥評(píng)估及藥物風(fēng)險(xiǎn)管控提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突