楊謹旭 陳穎 雷玉潔 黃云超

肺癌在胸部電子計算機斷層掃描（computed tomography, CT）上常表現(xiàn)為磨玻璃、部分實性和實性的結節(jié)或腫塊，但有一種與囊性空腔（下稱“囊腔”，cystic airspace, CA）相關的特殊肺癌類型——囊腔型肺癌（lung cancer associated with cystic airspaces, LCCA），影像學表現(xiàn)為在囊性空腔的內(nèi)部或邊緣存在實性或亞實性成分。

1941年Womack和Graham[1]首次報道了該類型肺癌后，其逐漸受到研究者關注和認識[2-11]，因常被考慮為感染或炎癥[12]，除少部分臨床表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)常見癥狀外[13]，通常只有在癌癥進展時才引起關注，這導致存在漏診或誤診的風險[14,15]，荷蘭-比利時肺癌篩查試驗（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek, NELSON）發(fā)現(xiàn)22.7%的LCCA缺失或其鑒定延遲[16]。而且，部分小病灶或囊壁的增厚部分取材困難，早期難以通過活檢評估病情[12,17]，這給患者的預后帶來不良影響。研究[18]發(fā)現(xiàn)LCCA患者病理分期多為I期，但較同分期的非LCCA預后差，且LCCA囊壁較厚是其預后不良的相關因素[19,20]。但目前肺癌的腫瘤原發(fā)灶-淋巴結-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期僅評估腫瘤最大徑，而忽略與LCCA預后相關的囊壁厚度，故肺癌TNM分期并不能良好地預測LCCA的預后。本文將通過對LCCA的定義、病因與發(fā)病機制、影像學特征與診斷依據(jù)、組織學和病理學特征及預后等多方面的研究進展進行綜述。

1 LCCA的定義及影像學分型

Farooqi等[15]將原發(fā)肺惡性腫瘤的內(nèi)部或邊緣存在囊腔的一類病變定義為“LCC A”。在LCC A的定義確立前，這類病變曾被稱為：“表現(xiàn)為薄壁囊腫的支氣管癌（carcinoma of the bronchus presenting as thinwalled cysts）”[3]、“偽裝為薄壁囊腫的癌（carcinoma masquerading as a thin walled cyst）”[4]、“支氣管癌和大皰性疾病（bronchogenic carcinoma and giant bullous disease）”[5]、“大皰性肺疾病相關肺癌（lung carcinoma associated with bullous lung disease）”[7]、“長期肺囊腫中產(chǎn)生的支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma arising in longstanding lung cysts）”[8]等。

與L CC A 相關的囊腔樣病變在計算機斷層掃描（computed tomography, CT）影像中曾被稱為“囊腫（cyst）”“大皰（bullae）”“氣泡（bleb）”“囊腔”等，但未形成統(tǒng)一意見。根據(jù)Fleischner協(xié)會胸部影像術語的定義[21]，認為“肺氣瘤（pneumatocele）”的描述更恰當，肺氣瘤影像學上表現(xiàn)為肺內(nèi)一個近似圓形、薄壁的空腔，可能由肺實質(zhì)壞死和“止回閥”（check valve）造成的氣道阻塞形成。影像學表現(xiàn)為肺內(nèi)囊腔的病變可出現(xiàn)于LCCA中，也出現(xiàn)在良性病變中，如：肺結核、肺大皰、肺氣腫、肺膿腫、支氣管擴張等，且良性病變合并肺癌可能掩蓋肺癌的診斷，故無論是惡性腫瘤繼發(fā)生于囊腔還是惡性腫瘤導致囊腔的形成，與囊腔相關是LCCA的重要特征。

現(xiàn)已報道4種LCCA的主要影像學分類系統(tǒng)。Maki和Macalchi將LCCA根據(jù)影像學分為4型——I型：外生結節(jié)型；II型：內(nèi)生結節(jié)型；III型：軟組織延囊壁彌散增厚型；IV型：實性或非實性組織散布于多囊腔內(nèi)[22]。Fintelmann在上述分類的基礎上，開發(fā)了基于囊腔形態(tài)、病變的密度、囊腔囊數(shù)的新分類系統(tǒng)。LCCA分為I型：薄壁型；II型：厚壁型；III型：壁結節(jié)型；IV型：混合型4種類型（圖1）。Zhu等[23]根據(jù)Jung[60]對LCCA動態(tài)演變不同階段的特征獲得在預測囊腔型肺腺癌（lung adenocarcinoma associated with cystic airspaces, LACA）病理浸潤性更具臨床價值的分類方式：I型：囊腔大小<6.5 mm的純磨玻璃密度影（ground-glass opacity, GGO）；II型：囊腔大小≥6.5 mm的純GGO；III型：囊腔伴部分實性結節(jié)；IV型：囊腔伴實性結節(jié)。其中Shen[50]和Zhu[23]采用的分型既描述了影像學特征，同時在預測患者病理是否為浸潤性腺癌方面也具有重要意義。

圖1 囊腔型肺癌的4種典型CT形態(tài)學分型。A：I型，平均壁厚<2 mm；B：II型，平均壁厚≥2 mm；C：III型，囊性空腔，伴有壁結節(jié)；D：IV型，組織混雜在囊性空腔內(nèi)。4例患者術后病理均為腺癌（HE染色，×100）。Fig 1 Classic CT features of four morphological patterns of LCCA. A: Type I, mean wall thickness <2 mm; B: Type II, mean wall thickness ≥2 mm; C:Type III, a cystic airspace with a mural nodule; D: Type IV, tissue intermixed within clusters of CAs. The postoperative pathology of 4 patients was adenocarcinoma (HE staining, ×100). CAs: cystic airspaces; GGO: ground-glass opacity; HE: hematoxylin-eosin; CT: computed tomography; LCCA:lung cancer associated with cystic airspace.

2 病因及發(fā)病機制

2.1 煙草暴露 LCCA的發(fā)病與吸煙存在一定的相關性[5,6,11,19,22,24-33]。Goldstein等[5]發(fā)現(xiàn)40-59歲的支氣管肺癌患者的肺大皰發(fā)病率比無癌患者高6倍以上，大皰可能改變了段支氣管順應性，使得吸入的香煙煙霧等微粒沉積于肺泡上皮，導致細胞異型性產(chǎn)生和癌癥的發(fā)生。Stoloff等[6]發(fā)現(xiàn)肺大皰患者患肺癌的相對危險度（relative risk, RR）為32，且Iwama等[34]認為LCCA患者可能對吸煙引起的DNA損傷更加敏感，故研究者[6,11]提出“潛在因素假說”——煙草損害了肺部的清除率，含有致癌物質(zhì)，同時破壞肺組織間隔導致肺大皰的形成。但在無吸煙史的患者中也有LCCA的發(fā)生[8,18,35-38]，其中組織學類型為LACA在無吸煙史的患者中更常見[39]。

2.2 慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases, COPD） LCCA的發(fā)生可能與COPD相關。Guo等[20]認為COPD患者慢性咳嗽、排痰困難導致的肺組織強度降低可能促進LCCA的產(chǎn)生。Araki等[40]發(fā)現(xiàn)肺氣腫并發(fā)LCCA的可能性明顯高于其他良性肺囊性疾病，Sheard等[12]也發(fā)現(xiàn)70.8%-85%的LCCA患者同時患有肺氣腫，這提示肺氣腫可能是LCCA的獨立危險因素，F(xiàn)intelmann等[30]也證實了LCCA的發(fā)生與肺氣腫相關。

2.3 感染及瘢痕 LCCA的發(fā)生與傷口愈合、慢性纖維化存在一定聯(lián)系，且瘢痕癌與LCCA相關[31,41]。Prichard等[8]認為無吸煙史的LCCA患者可能因囊腔內(nèi)反復的炎癥和瘢痕形成導致了LCCA的發(fā)生。Kaneda等[19]也認為空腔內(nèi)的空氣流量受限，微生物在大皰壁上的沉積，造成反復感染形成瘢痕與LCCA發(fā)生存在一定相關性。有研究[42]發(fā)現(xiàn)LCCA的囊腔內(nèi)無液化壞死，提示囊腔形成可能與壞死無關。

2.4 多因素相互作用 LCCA的形成并非單一因素，而是多種機制聯(lián)合作用的結果：在預先存在的囊腔中，氣流受限導致的微生物沉積與反復囊腔感染出現(xiàn)的纖維性瘢痕，可能引起了煙草等致癌物的積累和感染囊腔上皮化生，導致囊腔癌變[31,43]。但仍不能確定LCCA囊腔與肺癌發(fā)生的先后關系，目前僅通過影像學表現(xiàn)把兩種不同發(fā)病機制的疾病歸類為LCCA[39]，未來還需要更多研究揭示LCCA的具體發(fā)病機制。

2.5 “止回閥”形成 LCCA中存在細支氣管梗阻以及內(nèi)襯于囊腔壁的腫瘤細胞[29]，而腫瘤細胞周邊存在纖維組織增生[44]，兩者造成氣道的局灶性狹窄導致氣體只能單向進入囊腔而難以排出[45]，形成“止回閥”。目前有學者[35]認為：“止回閥”的形成是導致LCCA的重要原因，其造成肺泡部分充氣或含氣量增加，形成非實性的肺癌結節(jié)。另有學者[46]認為：腫瘤的生長導致肺泡腔的脆性增加，并且腫瘤組織向內(nèi)牽拉，也在“止回閥”的基礎上促進了囊腔的形成。

3 LCCA的影像學特征與早期診斷

胸部CT是肺癌篩查和診斷的常用手段，通過分析LCCA的影像學特征對早期診斷LCCA具有重要意義[12,47,48]。LCCA可發(fā)生于任何肺葉，且多位于肺外周[15,18,20,22,32,39,45,49]。通過CT隨訪肺囊腔樣病變的患者時，當囊腔出現(xiàn)囊壁增厚、囊壁上結節(jié)增大、新發(fā)結節(jié)或壁結節(jié)密度增加，考慮為LCCA的可能性增大[22,50]。對囊腔邊緣不規(guī)則，尤其是隨訪后出現(xiàn)空洞變大[20,36]、胸膜凹陷征[32]、沿囊壁的壁結節(jié)、偏心結節(jié)或磨玻璃改變[25,50]、囊腔分隔、粗糙的蜂窩狀囊壁的囊腔樣病變也應該警惕為LCCA[45,50]。Mendoza等[18]的一項meta分析發(fā)現(xiàn)當病變存在囊腔及實性或磨玻璃結節(jié)成分時，就應懷疑為LCCA，影像學檢查若發(fā)現(xiàn)囊壁進行性增厚和/或伴壁結節(jié)的囊腔樣改變也應懷疑為LCCA[12,18,30]。目前研究發(fā)現(xiàn)除上述典型的LCCA影像學特征表現(xiàn)外，部分LCCA同樣存在分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管穿行征等外周型肺癌的惡性征象[13,17,51,52]，且以血管穿行征及分葉征多見[53]，并與胸膜關系密切[54]。與空洞性肺結核相比，LCCA囊壁較薄，囊腔體積較大[55]，通過聯(lián)合病灶最長徑、囊腔最長徑、囊壁最大厚度分析對鑒別肺結核與LCCA更具有價值[56]。另外，Shen等[43]發(fā)現(xiàn)LCCA的影像學病灶大小與病理腫瘤大小差異明顯，尤其是在壁結節(jié)型（Shen-III型）和混合型（Shen-IV型）中。

常見的肺癌影像學表現(xiàn)的改變包括：腫瘤大小增加和減少，從磨玻璃到部分實性，部分實性到實性成分[57-59]，LCCA的影像學表現(xiàn)也發(fā)生類似改變（圖2）：有報道[14]稱部分LCCA患者初診為磨玻璃結節(jié)、亞實性結節(jié)和實性結節(jié)，在隨訪期間逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟仪粯痈淖?。Fintelmann等[30]也發(fā)現(xiàn)部分病例的結節(jié)出現(xiàn)早于囊腔，且這些囊腔常發(fā)生于結節(jié)旁無病變的正常肺組織；LCCA患者在CT隨訪時可能出現(xiàn)結節(jié)增大增多或囊壁增厚，這些改變可能導致LCCA完全轉(zhuǎn)變?yōu)閷嵭圆≡頪18]。Farooqi、Mascalchi和Tan等[15,22,45]也報道了隨訪的LCCA患者可發(fā)生囊壁增厚并轉(zhuǎn)變?yōu)楸诮Y節(jié)，或囊腔被實性組織占據(jù)進而轉(zhuǎn)變?yōu)閷嵭圆≡睿ㄕ急葹?5%-100%）。囊腔的形態(tài)改變也可能導致不同影像學分型之間的互相演變。Mascalchi等[22]在連續(xù)的CT復查中發(fā)現(xiàn)了多種影像學分型演變，如I型患者出現(xiàn)壁結節(jié)增大、全囊壁增厚演變?yōu)镮II型，III型患者囊壁上出現(xiàn)了外生性結節(jié)演變?yōu)镮型，II型患者出現(xiàn)實性成分增加演變?yōu)镮V型等。Fintelmann等[30]還觀察到單囊腔型與多囊腔型LCCA的相互轉(zhuǎn)變。Shen等[50]也報道了Shen-I型患者在隨訪期間出現(xiàn)囊壁新發(fā)結節(jié)并增大變?yōu)镾hen-III型，或囊壁增厚轉(zhuǎn)變?yōu)镾hen-II型。上述研究提示LCCA可能是肺癌發(fā)展中的一種過程性病變。Jung等[60]通過27例LCCA患者的CT隨訪情況，總結了LCCA發(fā)展的4個階段：（1）囊腔出現(xiàn)在非實性結節(jié)中間；（2）囊腔增大；（3）囊腔邊緣出現(xiàn)實性成分；（4）實性成分逐步包繞囊腔并且增厚，囊腔逐漸變小。LCCA的演變進展模式反映了該類疾病的自然病程，同時該動態(tài)變化特征也為LCCA的診斷提供了一定參考依據(jù)。但正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）對LCCA患者的早期診斷尚存在局限性。有研究[22,30,60-62]報道在行PET/CT檢查的LCCA患者中，11.8%（2/17）的病灶無18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）攝取，但術后病理為腺癌，其影像學分型多為Macalchi-I型和II型，而最大標準攝取值（maximum standardized uptake value,SUVmax）>5的病例多為Macalchi-III型和IV型，且23.5%（4/17）的SUVmax隨時間逐漸增加。Fintelmann等[30]研究發(fā)現(xiàn)在LCCA患者中PET/CT檢查結果陽性常與壁結節(jié)或囊壁相關，且認為當病灶的實性成分>8 mm時，PET/CT具有診斷價值。Toyokawa等[63]發(fā)現(xiàn)LACA患者PET/CT的SUVmax顯著高于非囊腔型。因LCCA在PET/CT的SUV受多種因素影響，目前無大樣本研究，故PET/CT在LCCA的診斷中的價值仍不確定。

圖2 疾病進展的兩種模式。病例1顯示在隨訪過程中囊腔體積增大，實性成分增多。病例2表現(xiàn)為實性成分增多，分隔為多個囊腔。Fig 2 Two patterns of disease progression. Case 1 shows the volume of the cystic airspaces increased and the solid component increased during the follow-up. Case 2 shows the solid component increased and was divided into multiple cystic airspaces.

活檢困難導致了LCCA早期診斷困難，而通過胸部CT動態(tài)隨訪觀察囊腔大小、囊壁厚度、新發(fā)結節(jié)和成分的改變可發(fā)現(xiàn)LCCA，但也增加了由長期隨訪所致的病情進展風險，且部分肺囊性病變患者因缺少胸部CT檢查資料導致隨訪難度進一步提升。故評估LCCA的影像學特征，不僅對提高其早期診斷的準確率具有重要價值，也有利于通過影像學特征與臨床特征之間的聯(lián)系從而揭示其病因和發(fā)生機制。

4 LCCA的病理及組織學特征

CT影像學LCCA的主要組織學類型是腺癌[49]，且LACA中原位腺癌占比較少[18,20,22,25,30-32,36,39,45,46,50,64]。與囊腔型肺鱗狀細胞癌（lung squamous cell carcinoma associated with cystic airspaces, LSCA）相比，LACA的腫瘤實性成分占比更高，囊壁更厚[39,63]，且囊腔CT表現(xiàn)為薄壁、內(nèi)外邊緣光滑、磨玻璃征的LCCA多為原位腺癌或微浸潤腺癌[39,65]，而浸潤性LACA多表現(xiàn)為多發(fā)囊腔、不規(guī)則囊腔、胸膜凹陷征、分葉征及肺氣腫等特點，且多為Shen-III型和IV型[23]。囊腔形態(tài)與病理亞型相關，且分化較差，其中薄壁型（囊腔壁厚度≤4 mm）LACA可能與侵襲性較低的病理亞型相關，而厚壁型（囊腔壁厚度>4 mm）的LACA患者的病理亞型以實體型為主[29]。Jung等[60]的研究結果發(fā)現(xiàn)，在LCCA中隨著囊腔的擴大或囊腔壁成分由非實性轉(zhuǎn)變?yōu)閷嵭猿煞?，LACA的病理亞型中貼壁型和腺泡型的比例由80%減少至42%，而實體型和微乳頭型的比例由1.3%增加至33.6%。

LCCA的影像學表現(xiàn)與病理特征存在相關性。Byrne、Wu和Tan等[14,42,45]發(fā)現(xiàn)：囊壁不均勻是腫瘤細胞浸潤程度和位置所致，不規(guī)則的囊腔邊緣是由腫瘤細胞產(chǎn)生的纖維組織所致，囊腔內(nèi)分隔由腫瘤細胞、支氣管或血管產(chǎn)生的纖維組織組成。厚壁型LACA患者的血管浸潤（以大血管浸潤為主）、淋巴浸潤、壞死、阻塞性肺炎、腔內(nèi)膿腫、細支氣管梗阻的發(fā)生率都顯著高于薄壁型[29,32,63]。Jung等[60]發(fā)現(xiàn)在早中階段時為纖維化薄壁襯于囊腔的邊界，中晚階段纖維化的囊壁更厚且被腺癌細胞覆蓋，晚階段可觀察到浸潤性腺癌細胞浸潤纖維化區(qū)域，且晚階段的LCCA患者易出現(xiàn)更晚的TNM分期及氣腔內(nèi)播散（spread through air spaces, STAS）。Shen等[43]發(fā)現(xiàn)對于呈現(xiàn)磨玻璃樣渾濁的LCCA，腫瘤浸潤性與腫瘤大小、實性成分、不包括囊腔的腫瘤體積及最大CT值相關，但亦有研究者[23]認為除多發(fā)囊腔、不規(guī)則囊腔形態(tài)和密度外，整個包括囊腔和病變成分的大小與LACA的浸潤性密切相關。Toyokawa等[63]發(fā)現(xiàn)直徑≤3 cm的LACA患者較非LACA患者病理分期較晚，其中，II期占6/18，III期占7/18，其主要原因是LACA更易侵犯胸膜、脈管；但也有研究者[32]發(fā)現(xiàn)較非LCCA，LCCA的病理分期暫無明顯差異。Ma等[39]發(fā)現(xiàn)影像學表現(xiàn)為壁結節(jié)型的LCCA與較差的分化程度相關，且LSCA的分化較差。故LCCA病理組織學特征與囊腔形態(tài)和成分存在一定相關性，通過分析LCCA的影像學特征可預測其分化程度及是否為浸潤性癌，進而指導LCCA治療方案的選擇。

目前，基于影像學特征及病理特征相關性研究，針對LCCA的治療方式選擇也取得了一定進展。Ma等[39]認為：對伴有囊腔的小純磨玻璃結節(jié)，若CT表現(xiàn)為薄壁、內(nèi)表面和邊緣光滑，可根據(jù)術中冰凍切片進行亞肺葉切除；Shen-I型LACA患者可選擇亞肺葉切除術；對于具有囊腔的鱗狀細胞癌在出現(xiàn)薄壁型、壁結節(jié)型、囊腔較大、囊壁厚、實性壁成分時，建議首選肺葉切除術。但Toyokawa等[63]認為對早期LACA應采用肺葉切除術而非亞肺葉切除術。對巨大肺大皰行肺減容手術可改善患者肺功能，同時也能早期切除無法發(fā)現(xiàn)和診斷的LCCA[10]。

LCCA的病理特征與其影像學特征存在一定聯(lián)系，通過影像學表現(xiàn)可預測其病理表現(xiàn)及浸潤程度，LCCA的分期方式是否應區(qū)別于一般類型肺癌暫無明確結論，LCCA腫瘤細胞的分布方式、囊腔大小是否應該納入腫瘤大小的測量仍需大樣本量的研究來提供參考。

5 預后

一項meta分析[18]發(fā)現(xiàn)LCCA患者病理分期多為I期，但預后差，且與囊壁厚度存在相關性[19,20]。Watanabe等[29]厚壁組LACA患者的術后復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率明顯高于薄壁組，Ma等[39]也發(fā)現(xiàn)LCCA患者的中薄壁型（Shen-I型）預后較好，厚壁型（Shen-III型）預后最差。另外，Jung等[60]發(fā)現(xiàn)LACA患者影像學進展階段與預后相關，后3個階段的5年無復發(fā)生存（recurrence-free survival, RFS）率分別為100%、56%和16%，5年總生存（overall survival, OS）率分別為100%、70%和48%，復發(fā)率也逐漸升高，實性囊壁越厚，復發(fā)率越高，且亞實性結節(jié)的浸潤性成分的體積大小比總體積大小的預測效果更好。Toyokawa等[63]研究認為LACA的無病生存期（disease-free survival, DFS）明顯短于非LCCA，但OS無顯著差異。

目前普遍認為：同體積大小的LCCA比一般類型肺癌的預后差，故同體積大小的病灶是否應區(qū)別于一般類型肺癌的管理模式以及對囊腔型相關肺結節(jié)的管理是否應該以病理為浸潤前或早期浸潤性腺癌的亞實性結節(jié)的方式監(jiān)測或手術治療仍需要大樣本數(shù)據(jù)進一步完善[16,66,67]。

6 未來與展望

目前，LCCA對比非囊腔型肺癌的預后總體較差，但針對LCCA的管理方案尚未形成規(guī)范?，F(xiàn)階段對其影像學特征的研究使得對其早期診斷率有所提升，但仍需要多中心、大樣本量研究數(shù)據(jù)以構建更為準確的LCCA早期診斷影像預測模型；對LCCA的分期方式目前暫無相關報道，仍使用世界衛(wèi)生組織的肺癌TNM進行分期，但其病理特征與影像學特征的相關性和特殊性導致的該類患者預后較差，故是否需要新的分期方式對LCCA進行管理有待更多研究佐證。影響LCCA預后的因素涉及患者、腫瘤及治療方法等多個方面，現(xiàn)在人工智能（artificial intelligence,AI）的發(fā)展可能帶來影像學對肺癌診斷的突破，未來需要大樣本、多中心調(diào)查來揭示流行病學特點，并完善影像學、病理學、分子分型與驅(qū)動基因突變等多維度的相關性研究，為LCCA診療策略的確立提供證據(jù)支持，從而提升LCCA的治療水平，改善患者預后。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.