王藝任，楊 蕾，周 平*

1.西南醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

放射性皮膚損傷（radiation skin injury，RSI）是病人在接受放射治療期間的一種常見并發(fā)癥，放射治療誘發(fā)的皮膚炎癥往往會在放射治療1～4 周內(nèi)出現(xiàn)[1-2]。已有研究報道，超過85%的放療病人有發(fā)生放射性皮膚損傷的經(jīng)歷[3]。放射性皮膚損傷輕癥病人通常表現(xiàn)出紅斑、干性脫屑和濕性脫屑等癥狀，重癥病人則會出現(xiàn)皮膚潰瘍、出血、壞死等癥狀，嚴(yán)重者需考慮手術(shù)治療，增加了誘發(fā)感染的風(fēng)險與病人的經(jīng)濟(jì)壓力[4-5]。在該情況下，病人需中止放射治療，影響腫瘤治療療效及進(jìn)度，對病人的生理和心理健康造成極大的不良影響[6]。因此，亟須探明放射性皮膚損傷的相關(guān)病理機(jī)制，并針對相關(guān)機(jī)制開展針對性的藥物研發(fā)至關(guān)重要，基于目前組織工程學(xué)的發(fā)展，相關(guān)新型材料也開始運用于皮膚損傷治療領(lǐng)域且取得了較多的進(jìn)展。本研究就放射性皮膚損傷的相關(guān)機(jī)制以及新型水凝膠與納米材料的探索研究進(jìn)行綜述。

1 放射性皮膚損傷相關(guān)機(jī)制

1.1 皮膚纖維化

放射性皮膚損傷的病理生理反應(yīng)包括干濕性脫屑、難愈性潰瘍、皮膚萎縮、毛細(xì)血管通透性增加和纖維化[7-8]。輻射誘導(dǎo)的皮膚纖維化是一個復(fù)雜的過程，主要歸因于促炎細(xì)胞因子和促纖維化細(xì)胞因子的失衡，纖維細(xì)胞衍生的肌成纖維細(xì)胞通過不斷合成細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）,分泌I 型膠原蛋白和α-平滑肌肌動蛋白促進(jìn)纖維化的發(fā)展[9]。細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉積以及成纖維細(xì)胞的積累被認(rèn)為是皮膚纖維化的特征[10-12]。組織損傷的修復(fù)和纖維化涉及多個分子和信號通路，如轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β 和Wnt/β-連環(huán)蛋白[13-14]。輻射誘導(dǎo)的TGF-β 在皮膚組織中以輻射劑量依賴性方式表達(dá)[15]，TGF-β 與其受體結(jié)合形成三聚體復(fù)合物，導(dǎo)致組織纖維化[16]。TGF-β/Smad 通路是參與皮膚纖維化的重要信號通路?；罨腟mad 蛋白導(dǎo)致細(xì)胞核易位，激活特異性轉(zhuǎn)錄，并引發(fā)細(xì)胞核纖維化[17]?；罨腡GF-β 通過磷酸化Smad2/Smad3 蛋白來調(diào)節(jié)纖維化靶基因，當(dāng)前TGF-β 信號通路已作為治療放射性皮膚纖維化的靶點[18]。多項研究在生物學(xué)和動物實驗層面驗證了通路調(diào)控放射性皮膚纖維化的重要功能[19]。

1.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)

輻射誘導(dǎo)的皮膚損傷表現(xiàn)為慢性炎癥狀態(tài)和活性氧（ROS）合成增加。電離輻射由于使水的放射性分解促進(jìn)了活性氮和活性氧的合成[20]。上述反應(yīng)可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞毒性，從而引起急性或慢性皮膚損傷，因此使用抗氧化劑可以減少輻射的損害[21]。一氧化氮（NO）對皮膚功能的平衡至關(guān)重要，并已成為特定病理條件下的治療靶點[22]。在哺乳動物中，NO是由L-精氨酸、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）以及NO 合成酶（NOS）在氧氣中合成的，5,6,7,8-四氫生物蝶呤（BH4）作為NOS 的重要輔助因子[23]，而活性氧的合成可能會阻礙BH4 的作用，從而引起NOS 活性降低，最終導(dǎo)致人體皮膚表面的NO失調(diào)，增強(qiáng)了皮膚的炎癥反應(yīng)[24]。

1.3 簇狀脫氧核糖核酸（DNA）雙鏈斷裂

電離輻射可通過與DNA 的直接作用產(chǎn)生ROS，H2O 電離產(chǎn)生的羥基自由基（-OH）可間接地?fù)p傷DNA[25]。在哺乳動物細(xì)胞中，1 Gy 劑量的X 射線會誘發(fā)數(shù)千個單鏈堿基損傷和單鏈結(jié)合蛋白（SSBs），以及約40 個雙鏈結(jié)合蛋白（DSBs）的損傷[26-27]。

雙鏈結(jié)合蛋白損傷是最危險的DNA 損傷之一，原因是與單鏈損傷不同，單鏈損傷有一條未受損的互補(bǔ)鏈作為修復(fù)模板；而雙鏈結(jié)合蛋白則缺乏這樣的模板。雙鏈結(jié)合蛋白修復(fù)可以在沒有模板的情況下，通過經(jīng)典型非同源末端連接（cNHEJ）或選擇性非同源末端連接（aNHEJ)發(fā)生。cNHEJ 一般會在修復(fù)連接處產(chǎn)生相對較短的缺失或插入突變，而aNHEJ 會產(chǎn)生較大的缺失以及染色體易位和其他大規(guī)模的染色體重排[28-32]。隨著DNA 損傷的復(fù)雜性從孤立的單鏈病變到集群的雙鏈病變的增加，修復(fù)效率和準(zhǔn)確性下降，突變和細(xì)胞毒性增加從而促進(jìn)放射性皮膚損傷的發(fā)展。

1.4 輻照細(xì)胞及細(xì)胞自噬

自噬是包括輻射暴露在內(nèi)的各種細(xì)胞創(chuàng)傷中細(xì)胞存活的重要循環(huán)機(jī)制之一。自噬過程是決定受輻照細(xì)胞狀況的主要因素，而輻照細(xì)胞又通過多種途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)，包括線粒體膜電位改變、鈣離子（Ca2+）水平升高、DNA 損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[33]。由于其主要具有促生存特性，自噬通常被認(rèn)為是受輻射細(xì)胞的一種保護(hù)策略[34]。自噬過程具有類似于p53 的多態(tài)性，p53 也參與細(xì)胞生存（通過促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和DNA 損傷后的DNA 修復(fù)）和細(xì)胞凋亡（通過在損傷程度過高時誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡）[35]。由于自噬是決定受輻照細(xì)胞命運的一個重要因素，自噬的修飾劑可被視為潛在的放射性皮膚損傷修飾劑，可用作拮抗劑作為癌癥放療的輔助治療[36]。

2 潛在水凝膠材料的研究

隨著組織工程學(xué)的發(fā)展，制藥領(lǐng)域也產(chǎn)生了巨大的進(jìn)步，近年來產(chǎn)生的成就是通過新型材料載體負(fù)載生物或藥物分子，這些載體的發(fā)展使藥物在常規(guī)給藥方法無法到達(dá)的人體某些部位進(jìn)行釋放成為可能。水凝膠負(fù)載相關(guān)藥物促進(jìn)創(chuàng)面愈合的研究已被用于實驗之中。研究者們正致力于探索能夠緩釋藥物、促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的水凝膠[37]。

2.1 透明質(zhì)酸(HA)水凝膠

HA 是一種非硫酸化糖胺聚糖（GAG），是皮膚細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要成分，其參與炎癥反應(yīng)、血管生成和組織再生過程，由于HA 的固有特性（如生物相容性、生物降解性和親水性），已被作為一種敷料在傷口中應(yīng)用[38]。不同分子量的HA（由聚合鏈的裂解產(chǎn)生）對傷口有不同的影響。高分子量（HMW）-HA 有抗炎作用，通過控制炎癥細(xì)胞的招募、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和干細(xì)胞的遷移發(fā)揮抗炎作用[39]。但HMW-HA 還可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長以及限制營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，不利于皮膚的再生過程[40]。此外，HMW-HA 可以與單核細(xì)胞和粒細(xì)胞表面的CD44 受體相互作用，HMW-HA-CD44 的相互作用可以影響各種控制生物過程的細(xì)胞內(nèi)信號通路，如血管生成、細(xì)胞遷移、增殖和對ECM 成分的黏附，消除細(xì)胞內(nèi)ROS，減少DNA損傷[41]。因此，HA 水凝膠可能為預(yù)防或治療放射性皮膚損傷的潛在材料。

2.2 殼聚糖水凝膠

殼聚糖是一種天然的陽離子聚合物，由殼聚素脫乙酰化而來[42]，作為傷口管理的生物材料已引起人們的關(guān)注[43]。這種生物活性聚合物存在于海洋甲殼類動物、真菌和昆蟲中，被認(rèn)為具有生物相容性和生物可降解性[44-45]，并證實具有內(nèi)在的抗菌[46]和傷口愈合特性及抗氧化功能[47]。因此，殼聚糖已被用于制備各種藥物制劑且具有固體和半固體及液體形式[48]。此前已有研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚局部治療中基于脂質(zhì)的給藥系統(tǒng)與皮膚結(jié)構(gòu)有潛在的相互作用[49]，同時也是溶解度較低的物質(zhì)的溶解劑[50]。此外，可以通過在傷口表面涂抹或加入生物活性聚合物來加強(qiáng)脂質(zhì)的囊泡、脂質(zhì)體的抗菌潛力，以同時改善傷口愈合和抗菌性與抗氧化性[51]。由于放射治療中所產(chǎn)生的皮膚損傷其中具有氧化性和產(chǎn)生大面積傷口的特點，因此，殼聚糖對治療放射性皮膚損傷所產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)或傷口感染等問題有巨大的價值。

3 潛在新型納米材料的研究

3.1 銀納米顆粒(AgNPs)

銀納米顆粒已經(jīng)獲得了科學(xué)界的極大關(guān)注，促使人們對其物理、化學(xué)和生物特性、機(jī)制以及在醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的用途進(jìn)行了廣泛的研究、闡釋。作為抗生素治療的一種可行的替代和輔助手段，納米顆粒適合于對抗多藥耐藥性細(xì)菌[52]。由于其獨特的結(jié)構(gòu)、濃度和與細(xì)菌細(xì)胞表面建立接觸的模式，雖然迄今為止許多研究已經(jīng)探索了各種潛在的作用機(jī)制，但仍有部分效用未被查明。有研究認(rèn)為，由于其尺寸和形狀，銀納米顆粒具有較大的表面面積與體積比，可以使納米粒子附著在細(xì)菌等微生物的表面，增加其滲透性，并致使膜溶解[53-54]。滲透性的增加也可能使銀納米顆粒更容易穿透微生物，殺傷細(xì)胞內(nèi)的生物體，包括線粒體和核糖體，并破壞生物大分子，如蛋白質(zhì)和DNA[55-56]。重要的是，許多研究已經(jīng)探明了銀納米顆粒的抗生物膜活性，其通過利用孔蛋白防止糖復(fù)合物的形成，并具有增強(qiáng)常用抗生素對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的作用。

3.2 金納米粒子

近年來，金納米粒子因其輻射增敏功能而被廣泛用于腫瘤放射治療領(lǐng)域[57]。研究發(fā)現(xiàn)，由于金納米粒子的滲透性和滯留作用以及較低的全身清除率，其將優(yōu)先沉積在腫瘤血管部位，對正常毛細(xì)血管和血管的滲透性較低，因此在腫瘤組織中產(chǎn)生高的局部電離，從而縮短治療時間并減少輻射劑量[58-60]。因此，健康組織吸收的輻射劑量減少，減少ROS 和DNA 損傷的產(chǎn)生，可以有效減少皮膚纖維化和各種不良反應(yīng)的發(fā)生。而且由于其表面積與體積比高，允許藥物和其他治療劑附著在其表面，可用于腫瘤的靶向和聯(lián)合治療[57,59,61]。Ponnanikajamideen 等[62]發(fā)現(xiàn)，金納米粒子對自由基的抑制作用可以有效地促進(jìn)糖尿病大鼠的傷口愈合，所以金納米也是應(yīng)用于治療放射性皮膚損傷的潛在材料。

3.3 過氧化鋅納米粒子

有研究通過共沉淀法設(shè)計并合成過氧化鋅納米顆粒。這種納米粒子是一種具有抗菌性能的高效無機(jī)材料。二氧化鋅納米顆粒對從燒傷病人的傷口感染組織中分離出來的銅綠假單胞菌和曲霉菌具有良好的抗菌活性。組織病理學(xué)評價的結(jié)果證實，過氧化鋅納米顆?？梢约铀袤w內(nèi)動物模型的皮膚傷口愈合[63]。

4 小結(jié)與展望

近年來，放射性皮膚損傷的相關(guān)研究取得了許多進(jìn)展，但仍需要解決以下問題：1）放射性皮膚損傷的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，涉及面廣泛，需對分子與細(xì)胞結(jié)構(gòu)以及信號通路等機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步探索。2）納米材料與水凝膠材料被已被證實是一種良好的藥物載體并具有輔助藥物治療的效果，但納米材料與水凝膠和藥物聯(lián)合藥物制備運用的相關(guān)研究較少，是一項潛在的新興領(lǐng)域，如銀納米粒子具有極強(qiáng)的抗菌作用，但顆粒的表面結(jié)合親和力差，而水凝膠支架被認(rèn)為是一種有效的藥物輸送載體。為了使水凝膠支持傷口愈合，應(yīng)保持平衡的水分、氧氣和化學(xué)交換[64]。水凝膠的交聯(lián)3D 結(jié)構(gòu)和聚合物的親水網(wǎng)絡(luò)使其能夠充當(dāng)吸水支架，水凝膠在藥物輸送、組織工程和抗菌劑方面表現(xiàn)出優(yōu)異的性能使其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注[65]。盡管已經(jīng)對各種水凝膠的負(fù)載功效進(jìn)行了大量研究，但還不足以比較不同類型的水凝膠支架以提出最有效和最穩(wěn)定的納米粒子遞送環(huán)境,因此水凝膠與納米粒子的結(jié)合運用有待進(jìn)一步研究。未來可通過納米顆粒和水凝膠的結(jié)合，確定水凝膠的最佳降解速率并降低納米粒子的毒性，以實現(xiàn)更快的傷口閉合。3）綜合護(hù)理方法，針對病人進(jìn)行健康宣教、心理護(hù)理、飲食護(hù)理、照射野皮膚護(hù)理，并采取及時的、個性化護(hù)理干預(yù)措施，減少放射性皮膚損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，以此將取得更加良好的保護(hù)效果。4）開發(fā)放射性皮膚損傷預(yù)防的相關(guān)藥物，在預(yù)防階段，應(yīng)該首先關(guān)注減少輻射對DNA 的直接損傷，抑制活性氧自由基的產(chǎn)生，減少炎癥因子的釋放，以降低皮膚損傷的風(fēng)險。