張珽柯 綜述,李 希,羅雁紅△審校

(1.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科/兒科學重慶市重點實驗室/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地,重慶 400015;2.重慶醫(yī)科大學生命科學研究院,重慶 400015)

1型糖尿病是一種由自身免疫系統(tǒng)異常引起的胰島β細胞受損,導致胰島素的絕對減少的疾病。根據(jù)我國大中城市的大樣本量縱向調查,其年發(fā)病率增幅約為世界平均增幅的3倍,5歲以下兒童增幅較高,提示我國兒童1型糖尿病低齡化趨勢[1]。流行病學顯示,1型糖尿病更易在冬春季發(fā)生,嬰幼兒發(fā)病最多在4月份,學齡前期發(fā)病最多在11月份[2],因而考慮其發(fā)病與日照相關。另有研究表明日照不足的嬰幼兒維生素D水平較日照充足的嬰幼兒低[3],故有研究認為維生素D缺乏可能促進1型糖尿病的發(fā)生[4-5]。另一方面,多項研究均表明,1型糖尿病患者的血清維生素D水平均低于健康對照人群[6-7]。維生素D是一種脂溶性維生素,其與相應的受體結合后,可以發(fā)揮免疫調節(jié)及協(xié)助控制血糖的作用。有研究認為,維生素D可以通過抑制炎癥反應、調節(jié)機體免疫、促進胰島素合成及分泌、增加胰島素敏感性等方式參與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[8],補充維生素D后,患兒的血糖控制情況和胰島素抵抗情況都會得到改善,并對糖尿病的并發(fā)癥有一定的治療效果,從而能改善患兒的預后[9]。目前,胰島素一直是1型糖尿病的一線用藥,而胰島素具有使用不便、價格相對昂貴等缺點。因此,通過補充維生素D來輔助控制血糖,從而治療1型糖尿病的新方法已成為目前的研究熱點。本文對1型糖尿病與低維生素D水平的相關研究進展做一綜述。

1 維生素D在1型糖尿病中的作用

維生素D主要分為兩種類型,一種是維生素D2(麥角鈣化醇),另一種是人體所需的維生素D3(膽鈣化醇)。兩者都必須在體內(nèi)進行代謝轉化為1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3,1,25(OH)2D3]才能獲得活性[10]。而對于維生素D缺乏的閾值,國際上目前尚有爭議,目前認為1,25(OH)2D3水平≤30 nmol/L 時,發(fā)生佝僂病/骨軟化癥的風險增加(此閾值可能因其他條件而異,如鈣和磷酸鹽營養(yǎng)、甲狀旁腺激素水平和季節(jié))[11],但對于1型糖尿病的發(fā)生風險閾值尚無足夠的研究。

1.1 維生素D在內(nèi)分泌方面的作用

經(jīng)環(huán)磷酸腺苷途徑,維生素D可刺激第二信使系統(tǒng),使鈣離子內(nèi)流增加,導致胰島素受體底物磷酸化,最終啟動胰島素的信號轉導。維生素D還能夠刺激胰島受體,增強葡萄糖的轉運功能[12]。通過以上兩點,維生素D可以促進胰島β細胞增殖與胰島素分泌,從而達到降低血糖的目的。

1.2 維生素D在免疫方面的作用

維生素D可抑制免疫系統(tǒng)對胰島β細胞的損傷,保護其分泌功能。具體有以下幾點:(1)維生素D可以抑制趨化因子的產(chǎn)生,減少單核細胞表面的受體的表達,避免其受體過度活化或發(fā)生嚴重炎癥。(2)樹突狀細胞具有抗原呈遞等作用,維生素D可以誘導具有免疫耐受表型的該種細胞的形成,降低抗原特異性T細胞的刺激能力,下調共刺激分子及組織相容性復合體的表達,使促炎細胞因子分泌減少、抗炎細胞因子分泌增多。(3)維生素D可直接誘導靶細胞的溶解,減弱抗原呈遞細胞對適應免疫應答的能力,影響調節(jié)T細胞的增殖,促進其分泌白細胞介素(IL)-10,促進調節(jié)T細胞分化,誘導自身反應性T細胞凋亡[13]。

2 維生素D相關蛋白在1型糖尿病中的相關作用

維生素D受體在體內(nèi)廣泛分布,活化后的維生素D可以與該受體結合,形成復合物。該復合物具有特殊的免疫-調節(jié)作用和耐受特性,可以影響細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。研究表明,維生素D受體基因變異可影響1型糖尿病患者的維生素D水平,進而影響這種自身免疫性疾病的發(fā)展[14]。

維生素D結合蛋白是一種轉運蛋白,對維生素D及其代謝產(chǎn)物的轉運中起著重要作用,其可作為巨細胞活化因子,與固有免疫反應呈負相關,可解釋免疫調節(jié)作用[15]。有研究發(fā)現(xiàn),1型糖尿病患者尿液中的維生素D結合蛋白水平較高,且與糖尿病的病程及蛋白尿的嚴重程度呈正相關[16]。1型糖尿病患者的維生素D結合蛋白通過蛋白尿丟失后,將會導致患者的維生素D水平降低。

細胞色素P450家族2亞家族R成員1(cytochrome P450 family 2 subfamily R member 1,CYP2R1)是一種維生素D羥化酶,主要在肝臟中表達。1,25(OH)2D31α-羥化酶(cytochrome P450 family 27 subfamily B member 1,CYP27B1)是一種主要在腎組織中表達的維生素D羥化酶[17],它們都是維生素D代謝途徑中的關鍵酶。CYP2R1基因的GG基因型和/或CYP27B1基因的CC基因型增加了1型糖尿病的發(fā)病風險,且二者對1型糖尿病的發(fā)生有協(xié)同作用[18]。

3 1型糖尿病患兒中維生素D水平降低的原因

多項薈萃分析均表明,1型糖尿病患兒的血清維生素D水平均低于健康對照兒童的血清維生素D水平。目前認為,造成維生素D降低的原因有如下兩個方面:(1)維生素D降低的非病理原因。人體攝取維生素D主要通過太陽光紫外線照射,因此,地域與季節(jié)影響維生素D水平。此外,維生素D水平與兒童年齡呈負相關。分析原因如下:①我國對兒童的維生素D補充重視度不足,強化補充維生素D的食物較少,導致我國兒童的維生素D攝入量不足。②學齡期兒童由于沉重的學業(yè)負擔,戶外活動時間不足,減少了日光的照射,使得維生素D生成不足。③青春期是兒童的第2個生長發(fā)育高峰,此期對維生素的生理需求量大。人體內(nèi)維生素D水平還受其他因素的影響,如地域、季節(jié)、性別、藥物、自身基礎疾病等。(2)維生素D降低的病理原因。一項meta分析表明,合并有酮癥酸中毒的1型糖尿病患兒其維生素D的水平較普通1型糖尿病患兒更低(P<0.05)[19]。目前具體機制仍在研究之中,猜測與維生素D結合蛋白活性受損相關。此外,腎臟在維生素D代謝中起著重要作用。糖尿病腎病會破壞腎臟功能,從而引起維生素D降低。研究發(fā)現(xiàn),低維生素D水平的糖尿病腎病患者發(fā)生蛋白尿的風險有增加且其估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)有降低[20]。

4 糖尿病并發(fā)癥與維生素D的關系

4.1 視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病并發(fā)癥中一種致盲率很高的疾病,其患病率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢。有研究指出,維生素D水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度具有相關性[21]。NADRI等[22]通過橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平可以作為增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的生物學分子標志,并根據(jù)受試者工作特征曲線分析得出血清維生素D水平≤18.6 ng/mL是增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的靈敏和特異的指標。還有研究發(fā)現(xiàn),維生素D可減輕高血糖對的人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的損傷,維持人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的活性,降低炎癥細胞因子的表達,從而對視網(wǎng)膜提供保護作用[23]。

4.2 糖尿病腎病

糖尿病腎病是全球終末期腎病的主要原因。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度活躍是引起腎臟纖維化的關鍵因素,維生素D可抑制腎素表達對該系統(tǒng)進行負調節(jié)[24],從而保護腎臟及其功能。還有研究發(fā)現(xiàn),骨化三醇可以修復足細胞內(nèi)的自噬體,減輕高血糖對足細胞的損傷,從而減緩糖尿病腎病的進展[25]。

4.3 骨質疏松

1型糖尿病患兒更易發(fā)生骨質疏松癥及骨折。1型糖尿病可通過多種方式直接影響骨質,或通過引起性腺機能減退、高鈣尿、維生素D代謝改變(維生素D水平的降低可以直接影響腸道對鈣的吸收,導致負鈣平衡,甲狀旁腺激素代償性升高,引起骨的過度吸收)或引起一些對骨骼不利并發(fā)癥(如乳糜瀉)[26]。

5 維生素D輔助治療1型糖尿病

1型糖尿病患兒維生素D水平與糖化血紅蛋白呈負相關[27],提示體內(nèi)維生素D的水平與患兒的血糖控制情況有關,且多項研究均提示維生素D對胰島β細胞功能具有保護作用[28-29],但對于使用維生素D后能否減少胰島素的使用量尚有爭議。SAVASTIO等[30]的一項回顧性分析表明,隨訪期間患兒的維生素D水平與糖化血紅蛋白和每日胰島素劑量呈負相關(P<0.05)。藍崢[9]發(fā)現(xiàn)維生素D滴劑聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病有利于1型糖尿病患兒的血糖控制,并能有效減少胰島素使用和低血糖發(fā)生的風險,還可減少并發(fā)癥和再入院。但張曉紅等[31]研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患兒補充維生素D后,其胰島素的使用劑量并未減少,考慮與補充維生素D前患兒的血清維生素D水平及口服維生素D的劑量和療程有關,尚需進一步證實。

糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一,其特征是高血糖(血糖>13.9 mmol/L)、代謝性酸中毒(動脈pH<7.3和血清碳酸氫鹽<18 mEq/L)和酮癥三聯(lián)征。研究發(fā)現(xiàn),合并糖尿病酮癥酸中毒的1型糖尿病患兒血清維生素D水平較無糖尿病酮癥酸中毒的患兒明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[32]。糖尿病酮癥酸中毒會增加1型糖尿病患兒的致殘率、致死率,故在臨床上,監(jiān)測1型糖尿病患兒的維生素D水平顯得尤為重要。

6 展 望

維生素D可以通過內(nèi)分泌、免疫等多種方式參與1型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展,故維生素D及其相關蛋白已成為1型糖尿病這塊研究領域中的熱點。目前,維生素D降低的病理性機制尚未完全清楚,是未來研究的一個方向。此外,目前認為補充維生素D對1型糖尿病及其并發(fā)癥的預防和治療都是有益的,但從何時開始補充維生素D及補充維生素D的劑量、類型及療程上仍未有標準,需要更多臨床研究以解決這些問題。同時,就使用維生素D能否減少胰島素用量一事,國內(nèi)外也有不同認識,仍需要深入臨床研究。