楊婷婷 綜述,吳 鵬 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014)

在兒童期腦炎是最常見的高致死率及致殘率的疾病,按照基本病因腦炎分為感染性腦炎、免疫性腦炎兩大類,后者占全部臨床擬診腦炎患者的20%左右。它是一組由某些自身抗體、活性細(xì)胞或者相關(guān)因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞(如少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等)相互作用而導(dǎo)致的疾病。

既往對于免疫性腦炎的研究多集中于神經(jīng)元,近年提出了自身免疫性星形細(xì)胞病的概念,包括以水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗體為典型特點(diǎn)的視神經(jīng)脊髓炎譜性疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)和以膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)抗體為標(biāo)記物的自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞病(GFAP astrocytopathy,GFAP-A)。目前對于AQP4-IgG致病機(jī)制的研究證實(shí)它是以體液免疫為主,其靶抗原AQP4屬于抗細(xì)胞表面抗原,主要存在于構(gòu)成血腦屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突[1-2]。2016年LENNON團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)免疫實(shí)驗(yàn)室標(biāo)本中檢出GFAP-IgG,陽性率接近Hu、Yo抗體檢出率的1/3[3],三者均屬于抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體。目前多認(rèn)為抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體并不直接致病,以細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)為主[4],常導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)元損傷和死亡。對于GFAP抗體在GFAP-A的作用,目前研究尚不明確,本文就GFAP抗體的研究作簡要綜述,以期進(jìn)一步加深對GFAP-A發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

1 GFAP概述

GFAP作為一種主要表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞骨架中的標(biāo)志性中間絲蛋白,在正常生理?xiàng)l件下血漿中這種蛋白質(zhì)的水平通常很低[5];當(dāng)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,GFAP可以從膠質(zhì)細(xì)胞中溢出進(jìn)入周圍細(xì)胞間隙釋放入外周血,引起外周血中GFAP水平明顯升高。然而其釋放到血液中的機(jī)制和途徑仍不完全清楚。有證據(jù)表明,GFAP及其分解產(chǎn)物可以通過蛛網(wǎng)膜絨毛大量流入血液、沿著淋巴結(jié)系統(tǒng)向頸部淋巴結(jié)流動(dòng),或在中樞神經(jīng)系統(tǒng)屏障(即血腦屏障和血-腦脊液屏障)處持續(xù)進(jìn)行雙向液體交換[6]。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn),血清中的GFAP水平可反映多發(fā)性硬化(MS)等疾病造成的神經(jīng)細(xì)胞受損的范圍和程度,腦組織損傷越重GFAP釋放越多,血清中GFAP水平越高,預(yù)后越差[7]。因此,肯定了 GFAP作為神經(jīng)功能障礙和/或疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物的作用。

GFAP的釋放為抗體的形成提供了條件。自身抗體是針對自身成分的免疫球蛋白,往往與免疫隔離部位隱蔽抗原釋放、正常組織發(fā)生免疫原性改變、機(jī)體外來物質(zhì)抗原模擬、抗體生成相關(guān)B/T淋巴細(xì)胞功能異常等相關(guān)[8]。正常人體血液可以有低滴度的自身抗體但不會(huì)致病,但如果自身抗體的滴度超過某一水平,就可能造成相應(yīng)的病理改變誘發(fā)疾病。

2 GFAP-A的病理改變

中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病具有很大的臨床異質(zhì)性,它與許多遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān),疾病的特征是出現(xiàn)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞形成的病理改變,T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是炎癥的主要介質(zhì)。這些細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并通過不同的細(xì)胞機(jī)制調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的活性,導(dǎo)致患者脫髓鞘和細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn),由于Toll 樣受體的表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞可以充當(dāng)免疫細(xì)胞在炎癥過程中發(fā)揮作用,它可以改變血腦屏障的通透性使免疫細(xì)胞遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng),通過產(chǎn)生IL-12、IL-23 和 IL-27調(diào)節(jié)T細(xì)胞譜系的表達(dá)[9]。然而,星形膠質(zhì)細(xì)胞是非傳統(tǒng)的抗原遞呈細(xì)胞,僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí)才發(fā)揮免疫功能。炎癥情況下,MHC分子及共刺激分子的表達(dá)使星形膠質(zhì)細(xì)胞成為專業(yè)的抗原遞呈細(xì)胞。多發(fā)性硬化患者死后腦組織的活檢已在星形膠質(zhì)細(xì)胞中檢測到 MHCⅠ和 MHCⅡ分子的表達(dá),體外實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)IFN-γ可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞MHCⅠ分子過度表達(dá)[9]。

ROSTAMI等[10]對培養(yǎng)的人類細(xì)胞進(jìn)行了廣泛的研究,證實(shí)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的抗原遞呈能力,MHC Ⅰ和 MHC Ⅱ?qū)乖墓捕ㄎ槐砻餍切文z質(zhì)細(xì)胞能夠交叉遞呈抗原成分。抗原物質(zhì)一旦被星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取,可以充當(dāng) MHC Ⅱ通路的抗原,也充當(dāng) MHC Ⅰ通路的抗原。同時(shí),星形膠質(zhì)細(xì)胞可將與 MHC Ⅱ結(jié)合的抗原轉(zhuǎn)移到大腦中的其他星形膠質(zhì)細(xì)胞,從而刺激更多的星形膠質(zhì)細(xì)胞成為專業(yè)的抗原遞呈細(xì)胞。外源性抗原通過 MHC Ⅱ通路激活CD4+T細(xì)胞,而內(nèi)源性抗原(病變的自身細(xì)胞,如病毒感染細(xì)胞或癌變細(xì)胞等)通過 MHC Ⅰ通路激活細(xì)胞毒性 CD8+T 細(xì)胞。內(nèi)源性抗原通過 MHC Ⅰ途徑遞呈,其中抗原在蛋白酶體降解途徑中被片段化為 8～10 個(gè)氨基酸,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中MHC Ⅰ和抗原結(jié)合,然后抗原-MHC Ⅰ復(fù)合物被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面與 CD8+T 細(xì)胞相互作用。

由于顱內(nèi)活檢取材困難,現(xiàn)對GFAP-A的病理分析多以動(dòng)物為主。在小鼠模型中已經(jīng)證明,GFAP特異性的CD8+T細(xì)胞可以自發(fā)地滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)和白質(zhì),導(dǎo)致復(fù)發(fā)-緩解性腦脊髓炎,表明GFAP星形細(xì)胞病變是由GFAP多肽特異性細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的[11]。廣州研究所對8例GFAP-A患者的病理活檢分析發(fā)現(xiàn):GFAP-A患者顱內(nèi)炎癥部位,特別是血管周圍均顯示CD8+T細(xì)胞浸潤為主,且CD8+T細(xì)胞多見于營養(yǎng)不良神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞附近[12]。同時(shí)意大利隊(duì)列里也發(fā)現(xiàn)患者腦膜以CD8+T細(xì)胞、CD138+漿細(xì)胞浸潤為主[13]。這些病理研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)GFAP-A均以CD8+T細(xì)胞明顯增多為主要病理改變,而如前述CD8+T 細(xì)胞通過MHC Ⅰ途徑激活,這驗(yàn)證了早期梅奧研究團(tuán)隊(duì)對這一疾病的猜測:由于某些環(huán)境因素調(diào)促使表面MHC Ⅰ分子中的膠質(zhì)纖維酸性蛋白衍生多肽上調(diào),呈遞在星形膠質(zhì)細(xì)胞表面,成為GFAP-A細(xì)胞毒性T細(xì)胞攻擊的合理靶點(diǎn)[3]。另一組國內(nèi)隊(duì)列對比了GFAP4陽性的患者和GFAP-IgG陰性患者的腦活組織,發(fā)現(xiàn)GFAP抗體陽性患者血管周圍B細(xì)胞(CD20)和T(CD3+)細(xì)胞明顯,在間質(zhì)和血管周圍可見豐富的 CD138+漿細(xì)胞,免疫組織化學(xué)分析顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元丟失,漿細(xì)胞在顱內(nèi)的聚集也進(jìn)一步支持顱內(nèi)是GFAP抗體的產(chǎn)生部位[14]。

3 GFAP-IgG產(chǎn)生原因分析

3.1 腫瘤

14%～34%的GFAP-A患者患有腫瘤,且66%的患者在相關(guān)神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤,其中卵巢畸胎瘤多見[3,13]。因此有研究推測,GFAP-A自身免疫可能是一種由表達(dá)神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞成分的腫瘤激活的副腫瘤性免疫反應(yīng)[15-16]。隨著相繼出現(xiàn)的病例報(bào)道[17-18]表明了顳葉星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤等神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤與GFAP-IgG抗體出現(xiàn)存在一定關(guān)系,進(jìn)一步佐證了在腫瘤中表達(dá)的GFAP可能是一種觸發(fā)副腫瘤性神經(jīng)自身免疫的免疫抗原。

針對膜抗原(如膜受體、通道或分泌分子)的抗體在疾病發(fā)病機(jī)制中起直接致病作用,這一點(diǎn)在針對NMDAR 的抗體中得到了最清楚的證明。而抗Hu、Yo、Ma2抗體等副腫瘤抗體屬于胞內(nèi)抗原抗體,其靶抗原位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)不易被抗體接觸。因此目前普遍認(rèn)為它們不會(huì)直接促進(jìn)發(fā)病機(jī)制,而是通過針對細(xì)胞內(nèi)的自身靶標(biāo)形成免疫復(fù)合物、免疫激活和其他過程間接造成損害,尤其是CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。針對患者的病理研究發(fā)現(xiàn),Hu抗體陽性的副腫瘤綜合征患者,其腦和周圍神經(jīng)組織中有較多CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤,并與表達(dá)MHC Ⅰ類分子的神經(jīng)元緊密接觸[19];而在Yo抗體陽性的患者小腦中也有大量CD8+T細(xì)胞浸潤,但無明顯的IgG沉積或B細(xì)胞聚集[20]?？梢?T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是針對細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體的重要損傷機(jī)制。與副腫瘤抗體相同,GFAP抗體亦屬于胞內(nèi)抗原抗體,因此有學(xué)者推測GFAP抗體是一種直接或間接參與GFAP-A發(fā)病機(jī)制的副腫瘤抗神經(jīng)細(xì)胞抗體[21]。那么,對于表現(xiàn)為GFAP-IgG陽性的腦膜腦脊髓炎,起源于表達(dá)GFAP的腫瘤,包括腸膠質(zhì)細(xì)胞、非髓鞘施萬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相關(guān)腫瘤或許是篩查的重點(diǎn)。

3.2 重疊抗體

GFAP-A通常與其他與星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合的自身抗體共存,如N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體(NMDAR-IgG)、水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(MOG-IgG)等[22]。國外有研究發(fā)現(xiàn)大約40%的GFAP-A患者有一種或多種共存抗體,其中NMDAR-IgG是最常見的共存抗體,AQP4-IgG是第二常見的[17]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)33.3%的患者存在共存抗體,這表明共存抗體在中國GFAP星形細(xì)胞病變患者中也非常常見[14]。另有個(gè)案研究發(fā)現(xiàn)首診為AQP4-IgG陽性NMOSD患者,在二次發(fā)作中出現(xiàn)了GFAP-IgG,并且表現(xiàn)出典型GFAP-A臨床特征[23]。

AQP4與GFAP均表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞,前者表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上,而GFAP屬于胞內(nèi)蛋白。在APQ4陽性的NMOSD患者,血清GFAP的濃度與NMOSD的疾病活動(dòng)、發(fā)作嚴(yán)重程度密切正相關(guān),并且可以用于監(jiān)測NMOSD的治療效[24]。NMOSD期間AQP4-IgG損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞造成的GFAP的暴露是否為GFAP-IgG產(chǎn)生的直接因素尚不明確,但細(xì)胞內(nèi)蛋白的暴露為可能的抗體產(chǎn)生提供了最基本的條件-抗原表位。

對于NMDAR的研究集中于神經(jīng)元,目前已有研究證實(shí)所有7個(gè)NMDAR亞基(NR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A 和 NR3B)亦均在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[25]。AQP4-IgG與AQP4的結(jié)合主要通過誘發(fā)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用與抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用,從而破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞本身。然而在神經(jīng)元的研究發(fā)現(xiàn),NMDAR-IgG主要作用于GluN1亞單位引起NMDAR交聯(lián)和內(nèi)化,使得神經(jīng)元突觸表面NMDAR水平明顯降低,單分子顯微鏡技術(shù)證明了NMDAR-EphB2相互作用的破壞導(dǎo)致了突觸NMDAR定位的喪失,移除抗體后NMDAR水平可恢復(fù)正常[26]?？梢奛MDAR-IgG主要是破壞靶細(xì)胞的功能,但對靶細(xì)胞本身并未引起明顯的永久性破壞,其在星形膠質(zhì)細(xì)胞是否存在與神經(jīng)元同樣的損傷機(jī)制尚不完全明確[27],NMDAR-IgG是否可引起GFAP水平的升高也需進(jìn)一步研究證實(shí)。部分學(xué)者把眼光投向細(xì)胞因子,在GFAP-A及MOG-IgG相關(guān)疾病中均有白細(xì)胞介素6等相關(guān)腦脊液細(xì)胞因子升高,這可能參與了他們的發(fā)病機(jī)制,而兩種不同的病理機(jī)制中可能存在一共同途徑,引發(fā)這些抗體的共同存在[28]。

3.3 感染

感染激活的免疫反應(yīng)可能是GFAP星形細(xì)胞病變的潛在病理生理機(jī)制。梅奧診所的一項(xiàng)研究顯示,近40%的GFAP星形細(xì)胞病變患者有前驅(qū)感染癥狀,其中病毒是最為常見的病原。多項(xiàng)病例報(bào)道了GFAP抗體的產(chǎn)生與人副流感病毒、單純皰疹病毒有潛在關(guān)系[29-31]。

病毒可以通過直接感染、顆粒釋放、靶細(xì)胞死亡、免疫介質(zhì)(IL-1,IL-6、TNF-α、IFN-γ)等途徑活化星形膠質(zhì)細(xì)胞,活化后的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)MHCI類分子發(fā)揮抗原遞呈細(xì)胞功能并分泌CXCL10,而CD8+T細(xì)胞表面有CXCL10的受體CXCR3,從而趨化CD8+T細(xì)胞造成星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷。同時(shí),活化后星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過增加特殊蛋白質(zhì)的表達(dá)來應(yīng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染,其中最顯著的是GFAP,這進(jìn)一步增加了病毒感染的情況下組織破壞和細(xì)胞凋亡后釋放抗原性GFAP的可能。我國學(xué)者在兒童結(jié)核性腦膜炎中發(fā)現(xiàn)患兒血清及腦脊液GFAP水平明顯增高,經(jīng)治療后血清GFAP水平快速降至正常,腦脊液GFAP水平也隨之緩慢下降[32]。另有報(bào)道布魯氏菌感染后患者出現(xiàn)GFAP-IgG抗體陽性[33],發(fā)現(xiàn)受感染星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)IL-6、IL-1b和TNF-α等炎癥因子的分泌,導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡、血腦屏障的完整性破壞,增加了細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物被免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤識(shí)別的機(jī)會(huì)[34-35]。

3.4 自身免疫性疾病

美國和意大利GFAP-A隊(duì)列中有21%～27%患者有一種或多種共存的自身免疫性疾病,包括1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力、潰瘍性結(jié)腸炎、甲狀腺功能減退癥、銀屑病關(guān)節(jié)炎等[13,17]。最近在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑液中發(fā)現(xiàn)了GFAP自身抗體[36],這可能支持了GFAP自身免疫在類風(fēng)濕腦膜炎中可能起作用的假設(shè)。表達(dá)GFAP的類星形膠質(zhì)細(xì)胞(如間充質(zhì)星狀細(xì)胞)在多系統(tǒng)的廣泛分布為中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外抗原性GFAP的提供了可能的解剖基礎(chǔ)[37];而作為器官特異性或系統(tǒng)性自身免疫性疾病起病的誘發(fā)因素或其所誘發(fā)的機(jī)體內(nèi)部免疫功能紊亂(如免疫失耐受導(dǎo)致自身反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞無法清除)亦可能通過血腦屏障或血腦脊液屏障累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞。據(jù)報(bào)道在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的 CSF中GFAP水平明顯上調(diào),神經(jīng)精神性狼瘡患者的血及腦脊液可以檢測到GFAP-IgG,腦脊液中抗體水平升高尤為明顯且隨激素治療后明顯降低[38]。

此外,自身免疫性疾病治療藥物也會(huì)繼發(fā)GFAP-IgG的表達(dá)。國外報(bào)道1例63歲的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者接受依那西普治療后出現(xiàn)激素反應(yīng)性亞急性腦病和足下垂,經(jīng)TBA/CBA法檢測腦脊液抗體證實(shí)存在 GFAP 抗體,該患者接受激素和環(huán)磷酰胺治療后癥狀消退[39]。2016年FDA批準(zhǔn)的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化治療藥物Daclizumab也被發(fā)現(xiàn)在患者腦脊液引起GFAP-IgG表達(dá)[40]。然而,自身免疫性疾病及免疫檢查點(diǎn)抑制類藥物觸發(fā)GFAP-IgG 的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚,需要進(jìn)一步的臨床與基礎(chǔ)研究。

4 GFAP-IgG致病性的討論

目前對于GFAP-IgG在疾病中的作用尚存在明顯的爭議,它作為標(biāo)記性抗體還是致病性抗體并不明確。作為星形膠質(zhì)細(xì)胞骨架中間絲蛋白的GFAP屬于細(xì)胞內(nèi)抗原成分,通常認(rèn)為無法被自身抗體結(jié)合。任何病理因素導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷都可能導(dǎo)致GFAP的釋放,后經(jīng)體液免疫誘導(dǎo)GFAP-IgG的產(chǎn)生,檢出抗體可能僅僅是細(xì)胞免疫反應(yīng)激活體液免疫后的副產(chǎn)物,能夠提示發(fā)生細(xì)胞免疫的紊亂,是自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細(xì)胞破壞的標(biāo)志物,但抗體自身可能并不是介導(dǎo)致病作用的主要因素。目前的動(dòng)物模型及患者標(biāo)本的病理分析也多發(fā)現(xiàn)病變組織多以CD8+T細(xì)胞浸潤為主,這也進(jìn)一步證實(shí)了該推測,但病變組織處CD8+T細(xì)胞針對的為何種抗原目前尚需進(jìn)一步明確。同時(shí),研究者將其他細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)抗體注射到小鼠體內(nèi)并沒有人類疾病中所見的神經(jīng)學(xué)發(fā)現(xiàn)或廣泛的神經(jīng)元破壞,而且抗體的沉積往往不在腦損傷最嚴(yán)重的地方,這進(jìn)一步強(qiáng)化了人們對于細(xì)胞免疫在細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中起著主導(dǎo)作用的認(rèn)識(shí),但其實(shí)使用 T 淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究也沒有成功[41-42]。

臨床研究發(fā)現(xiàn),以NMDAR-IgG為代表的細(xì)胞表面抗原抗體相關(guān)的疾病通常與非致死性神經(jīng)元功能障礙相關(guān),并且通常是可以治療的;相比之下,與細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元蛋白抗體相關(guān)的疾病以非可逆性細(xì)胞死亡為特征,往往對治療反應(yīng)不佳。對于GFAP-A的臨床隨訪發(fā)現(xiàn),患者對激素治療反應(yīng)效果良好,這進(jìn)一步提示僅以CD8+T細(xì)胞損傷解釋該病的起病機(jī)制并不具有全面性。

同為細(xì)胞內(nèi)抗原的Hu蛋白,目前一致認(rèn)為其可激活T細(xì)胞,患者自身的T細(xì)胞在疾病過程中發(fā)揮著重要作用,抗體僅是疾病的一種結(jié)果而非原因。但有部分研究也得出了不同的結(jié)論,發(fā)現(xiàn)體液因素可能在其發(fā)病過程中起著同樣重要的作用。較早的研究表明Hu-IgG直接導(dǎo)致了疾病的發(fā)生,并在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)患者腦組織中有抗體沉積;大鼠腦片培養(yǎng)時(shí)可見海馬及小腦神經(jīng)元快速攝取Hu-IgG導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡,部分Yo-IgG 相關(guān)副腫瘤性小腦變性患者的大腦中并沒有淋巴細(xì)胞浸潤,GFAP-A患者活體組織標(biāo)本染色可見CD20+B細(xì)胞浸潤并散在CD138+漿細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞,這證實(shí)體液免疫中在細(xì)胞內(nèi)抗原抗體致病性方面起到了重要作用[43]。

目前部分學(xué)者提出了針對神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原抗體直接致病機(jī)制的假設(shè):抗體可能通過Fc段附著在神經(jīng)元膜上并被內(nèi)化,內(nèi)化的抗體與其胞內(nèi)靶抗原結(jié)合導(dǎo)致神經(jīng)元損傷或死亡,受傷的神經(jīng)元會(huì)上調(diào) MHC Ⅰ,從而允許CD8+T細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[44],這也可以部分解釋體液免疫介導(dǎo)的損傷存在T細(xì)胞浸潤的病理現(xiàn)象。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)抗原成分可能短暫而出現(xiàn)于細(xì)胞膜,從而與抗體直接結(jié)合或由MHC Ⅰ呈遞給CD8+T細(xì)胞直接引起相應(yīng)的病理損傷。星形膠質(zhì)細(xì)胞也被證實(shí)在損傷同時(shí)表達(dá)MHC Ⅰ的現(xiàn)象,其是否存在上述類似的體液免疫損傷機(jī)制尚需進(jìn)一步體外及體內(nèi)研究證實(shí)[43]。

綜上所述,星形膠質(zhì)細(xì)胞分布的廣泛性為患者臨床癥狀的多樣性提供了解剖學(xué)基礎(chǔ),但GFAP-A起病機(jī)制方面的基礎(chǔ)與臨床研究難以得出相互完全支持的證據(jù),甚至出現(xiàn)理論上相互矛盾的研究結(jié)果。這提示了GFAP-IgG致病機(jī)制的復(fù)雜性,它可能作為引發(fā)神經(jīng)病理的原發(fā)致病事件發(fā)生,也可能作為繼發(fā)性反應(yīng)發(fā)生。一些細(xì)胞內(nèi)抗原抗體在疾病發(fā)病機(jī)制中的作用已得到廣泛研究,這些研究發(fā)現(xiàn)是否可以擴(kuò)展到GFAP-IgG尚不明確,嘗試通過抗體被動(dòng)轉(zhuǎn)移、抗原重組或T細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)移等研究方法建立與人類疾病自然病程平行的動(dòng)物模型或許可以解釋GFAP-IgG的致病機(jī)制。