作者簡(jiǎn)介：陳維華，男，碩士，副主任醫(yī)師。

【摘要】 目的 探討采用恩替卡韋預(yù)防性抗病毒結(jié)合2HREZ/4HR標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療在肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis，PTB）合并慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）攜帶者中的應(yīng)用價(jià)值。方法 選取湖北省宜昌市夷陵醫(yī)院2016年3月—2021年1月收治的80例PTB合并慢性HBV攜帶患者，采取擲硬幣法分為對(duì)照組和暴露組，各40例。對(duì)照組采用 2HREZ/4HR標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，暴露組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用恩替卡韋預(yù)防性抗病毒治療，比較

2組患者的治療效果。結(jié)果 暴露組治療總有效率為95.00%，高于對(duì)照組的72.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，暴露組藥物性肝損傷發(fā)生率低于對(duì)照組，且發(fā)生藥物性肝損傷的患者中暴露組天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine a minotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、總膽汁酸（total bile acids，TBA）水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療2個(gè)月后，暴露組血清乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。暴露組肺結(jié)核復(fù)治率7.50%低于對(duì)照組的25.00%，病死率0%低于對(duì)照組的10.00%，不良反應(yīng)發(fā)生率5.00%低于對(duì)照組的25.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 PTB合并慢性HBV攜帶患者采用恩替卡韋預(yù)防性抗病毒結(jié)合2HREZ/4HR標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，效果確切，可顯著減輕肝損傷，降低肺結(jié)核中斷治療的發(fā)生率，肺結(jié)核復(fù)治率較低，有較高的安全性。

【關(guān)鍵詞】 恩替卡韋；2HREZ/4HR標(biāo)準(zhǔn)化療方案；肺結(jié)核；乙型肝炎病毒

Application value of preventive antiviral therapy in patients with pulmonary tuberculosis complicated with Chronic HBV carriers

Chen Weihua.The Yiling Hospital of Yichang City，Yichang，Hubei 443000

【Abstract】 Objective To explore the application value of entecavir prophylactic antiviral combined with 2HREZ/4HR standard chemotherapy in patients with pulmonary tuberculosis（PTB）complicated with hepatitis B virus（HBV）. Methods From March 2018 to January 2021，80 cases of PTB patients with HBV carriers were selected and divided into control group and observation group by coin tossing method，40 cases in each group.The control group was treated with 2HREZ/4HR regimen，while the exposure group was treated with entecavir prophylactic antiviral therapy. Results The effective rate of the observation group was 95.00%， higher than 72.50% of the control group，the difference was significant（P＜0.05）.After treatment，the drug-induced liver damage in the exposure group was significantly lower than that in the control group （P＜0.05），and the indexes of AST，ALT，TBIL and TBA in the exposure group were significantly lower than those in the control group（P＜0.05）.At the end of 2 months，the level of hepatitis B virus DNA （HBV-DNA） in the exposed group decreased significantly，and the negative conversion rate of HBV-DNA was significantly higher than that in the control group（P＜0.05）.The recurrence rate of the observation group was 7.50%，lower than 25.00% of the control group，the mortality rate was 0%，lower than 10.00% of the control group， the incidence of adverse reactions was 5.00%，lower than 25.00% of the control group，the difference was significant（P＜0.05）. Conclusion Patients with PTB complicated with HBV carriers are treated with enteka prophylactic antiviral combined with 2HREZ/4HR standard chemotherapy，which has definite effect，can significantly reduce liver damage and reduce the proportion of interrupted treatment of tuberculosis.The retreatment rate of tuberculosis is low and has high safety.

【Key Ｗo(hù)rds】Entecavir；2HREZ/4HR；Pulmonary tuberculosi；Hepatitis B virus

中圖分類號(hào)：R453.9? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）31-0014-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.31.005

肺結(jié)核病仍然是威脅人類健康的重大傳染病之一，中國(guó)是全球22個(gè)肺結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，肺結(jié)核病已成為廣受關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題[1]。乙型肝炎病毒（HBV）在我國(guó)亦具有較高的感染率，據(jù)估計(jì)，目前我國(guó)一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約

7 000萬(wàn)例。乙型肝炎病毒感染和結(jié)核分枝桿菌感染均具有持續(xù)、緩慢、易復(fù)發(fā)、不易清除等特點(diǎn)，合并感染乙型肝炎病毒和結(jié)核分枝桿菌后患者病理、生理狀況復(fù)雜，藥物選擇有局限性，預(yù)后差，易造成患者對(duì)抗結(jié)核及抗病毒藥物的耐受性下降[2]?？菇Y(jié)核藥物的使用大大降低了肺結(jié)核的傳染性及病死率，但可引起諸多不良反應(yīng)，如肝功能損傷、周圍神經(jīng)炎、胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等，顯著降低了治療效果[3]，而藥物性肝損傷是最常見也是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)[4]。因此，在治療PTB合并慢性HBV攜帶患者的同時(shí)，減少肝功能損傷尤為重要[5]。本研究選取40例PTB合并HBV攜帶患者，采用恩替卡韋預(yù)防性抗病毒結(jié)合2HREZ/4HR標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療。結(jié)果顯示，預(yù)防性抗病毒治療能防止乙型肝炎的再激活，可有效減輕肝損傷，對(duì)肝臟具有較好的保護(hù)作用，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以湖北省宜昌市夷陵醫(yī)院2016年3月—2021年1月收治的80例初治PTB合并HBV-DNA陽(yáng)性攜帶者為研究對(duì)象，采用擲硬幣法分為對(duì)照組和暴露組，各40例。對(duì)照組男性26例，女性14例；年齡38～70歲，平均年齡（48.84±6.47）歲；繼發(fā)性PTB 36例，血行播散型PTB 4例。暴露組男性28例，女性

12例；年齡40～72歲，平均年齡（47.01±6.79）歲；繼發(fā)性PTB 37例，血行播散型PTB 3例。2組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已獲該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者及其家屬知曉此次研究?jī)?nèi)容；（2）依從性較好并自愿參與該研究；（3）符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[6]中的PTB診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]中的慢性乙肝病毒攜帶標(biāo)準(zhǔn)，肝功能ALT、AST水平正常，HBV-DNA及HBsAg處于較高水平；（4）初治PTB患者合并攜帶慢性HBV；

（5）治療前肝功能、腹部超聲檢查正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重腎功能不全者；（2）精神異常者；（3）近3個(gè)月服用過(guò)導(dǎo)致肝損傷的藥物者；（4）肺結(jié)核癥狀嚴(yán)重者；（5）肝病失代償期者；（6）合并人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染或其他肝炎病毒感染者；（7）合并其他如甲狀腺功能異常、自身免疫性疾病、脂肪肝、代謝性肝病等可能導(dǎo)致肝功能異常的疾病者；（8）有飲酒史者。

1.２ 方法 對(duì)照組采用2HREZ/4HR標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，口服乙胺吡嗪利福異煙肼片（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20051903，每片含利福平0.15 g、異煙肼0.075 g、吡嗪酰胺0.4 g、鹽酸乙胺丁醇0.275 g），體質(zhì)量為30～37 kg的患者2片/d，體質(zhì)量為38～54 kg的患者3片/d，體質(zhì)量為55～70 kg的患者4片/d，體質(zhì)量為75 kg以上的患者5片/d，飯前1 h頓服，強(qiáng)化期連續(xù)服用2個(gè)月；鞏固期口服異福片（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20103325，每片含利福平0.3 g、異煙肼0.15g），2片/次，1次/d，連續(xù)服用4個(gè)月。暴露組在對(duì)照組基礎(chǔ)上患者知情同意后采用恩替卡韋片（蘇州東瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20100129，

0.5 mg/片）給予預(yù)防性抗病毒治療，空腹服用，0.5 mg/次，

1次/d。2組患者均連續(xù)治療6個(gè)月，觀察治療效果。治療期間關(guān)注患者肝功能變化情況，輕度肝功能異?；颊呓o予護(hù)肝干預(yù)的同時(shí)調(diào)整抗結(jié)核治療方案；若患者肝功能出現(xiàn)中重度損傷時(shí)，停止抗結(jié)核治療，同時(shí)給予保肝對(duì)癥治療，待肝功能完全恢復(fù)后再繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核治療。

1.3 觀察指標(biāo)? （1）治療效果。顯效為肝功能正?；蜉p度損傷，可完成后續(xù)治療；有效為肝功能中度損傷，中斷治療不超過(guò)1個(gè)月，采用護(hù)肝降酶治療，肝功能好轉(zhuǎn)后調(diào)整為個(gè)體化方案完成后續(xù)治療；無(wú)效為肝功能重度損傷，中斷治療超過(guò)1個(gè)月，無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療。（2）治療期間，每月檢測(cè)2組患者的肝功能，觀察發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)或治療后（6個(gè)月末）的肝功能指標(biāo)水平。采用AD-VIA2400全自動(dòng)生化儀檢測(cè)，包括ALT、AST、TBIL、TBA。參考范圍為ALT≤40 U/L，AST≤40 U/L，TBIL 1.71～17.10 μmol/L，TBA≤10 μmol/L。（3）治療前及治療2個(gè)月后采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)儀檢測(cè)2組患者的血清乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）水平，參考范圍為HBV-DNA＜1.00×102 U/mL。（4）治療后，檢測(cè)2組PTB患者的轉(zhuǎn)歸情況。治療后隨訪，痰涂片仍是陽(yáng)性為治療失敗，制定復(fù)治方案；治療期間及治療后隨訪，發(fā)生與肺結(jié)核相關(guān)的死亡現(xiàn)象為病死；治療期間出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹等癥狀為藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果? 暴露組治療總有效率為95.00%，高于對(duì)照組的72.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 肝功能 治療后，暴露組藥物性肝損傷發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2；發(fā)生藥物性肝損傷的患者中暴露組AST、ALT、TBIL、TBA水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3? ?HBV-DNA水平? ?治療前，2組患者的HBV- DNA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2個(gè)月后，暴露組HBV-DNA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.4? ?肺結(jié)核病轉(zhuǎn)歸情況? ?暴露組復(fù)治率7.50%低于對(duì)照組的25.00%，病死率0%低于對(duì)照組的10.00%，不良反應(yīng)發(fā)生率5.00%低于對(duì)照組的25.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

3? ?討論

PTB是一種嚴(yán)重慢性傳染病，由結(jié)核分枝桿菌感染引起，結(jié)核分枝桿菌可侵入多個(gè)部位，其中肺部結(jié)核感染最為常見。由于PTB具有較大的傳染性和較高的病死率，PTB患者具有較嚴(yán)重的恐懼和焦慮心理，因此對(duì)PTB預(yù)防和治療尤為重要[8]?？菇Y(jié)核藥物可顯著改善PTB患者的臨床癥狀，控制病情發(fā)展，但抗結(jié)核藥物對(duì)肝功能損傷較大，易出現(xiàn)藥物性肝損傷和短暫性肝損傷，進(jìn)而降低治療效果，出現(xiàn)耐藥性PTB，甚至出現(xiàn)死亡[9]。究其原因?yàn)椋嚎菇Y(jié)核藥物及其代謝物質(zhì)可對(duì)肝臟產(chǎn)生直接損害，導(dǎo)致線粒體功能下降；抗結(jié)核藥物作為全抗原，可通過(guò)免疫機(jī)制引起過(guò)敏反應(yīng)，且肝細(xì)胞處于興奮狀態(tài)易發(fā)生肝損傷。

HBV侵入人體肝細(xì)胞內(nèi)，病毒存在與復(fù)制可引起一系列免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死[10]。國(guó)內(nèi)外有研究證實(shí)，慢性HBV攜帶者HBV-DNA及HBsAg處于高水平，雖其肝功能指標(biāo)ALT、AST水平正常，但肝臟內(nèi)存在著潛在性、隱匿性的肝損傷[11]。因此，PTB合并慢性HBV感染者在抗結(jié)核治療過(guò)程中，肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著升高，肝損傷逐漸成為結(jié)束治療終端的主要原因[12]。鑒于此，PTB合并慢性HBV攜帶患者在肺結(jié)核治療過(guò)程中，對(duì)抑制 HBV復(fù)制、預(yù)防乙型肝炎再激活、減輕肝損傷具有重要意義。

恩替卡韋可強(qiáng)效抑制HBV病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性好，耐藥率低，特別是近年來(lái)經(jīng)過(guò)集采，其價(jià)格明顯降低，基層醫(yī)院慢性乙型肝炎的抗病毒治療藥物可及性明顯提高。田賢江等[13]研究顯示，HBV-DNA低水平的乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽(yáng)性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者肝組織炎癥和纖維化處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，有抗病毒治療的必要性，為PTB合并慢性HBV攜帶者進(jìn)行抗病毒治療提供了理論依據(jù)。

為進(jìn)一步提高治療效果，暴露組在進(jìn)行2HREZ/ 4HR標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療的同時(shí)給予恩替卡韋預(yù)防性抗病毒治療，結(jié)果顯示，暴露組治療總有效率95.00%高于對(duì)照組的72.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，暴露組藥物性肝損傷發(fā)生率低于對(duì)照組，且發(fā)生藥物性損傷的患者中暴露組AST、ALT、TBIL、TBA水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明采用這一聯(lián)合方案治療的效果確切，可有效減輕肺結(jié)核合并慢性HBV攜帶患者肝損傷，降低肝損傷的發(fā)生率，從而降低肺結(jié)核中斷治療率，使肺結(jié)核患者可以完成全程的標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療。本研究結(jié)果顯示，暴露組肺結(jié)核合并慢性HBV攜帶患者的復(fù)治率及病死率均較對(duì)照組低，表明采用這一聯(lián)合方案治療安全性較好，可顯著提高治愈率。

綜上所述，PTB合并慢性HBV攜帶患者在進(jìn)行2HREZ/4HR標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療的同時(shí)給予恩替卡韋預(yù)防性抗病毒治療，效果確切，可減少肝損傷的發(fā)生，防止肺結(jié)核治療中斷，有效降低肺結(jié)核復(fù)治率及病死率，具有較高的臨床價(jià)值，可推廣使用。

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（收稿日期：2023-07-15）