周高生，王小亭，劉晶晶，張宏民，張 青，劉大為

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100730 2三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 宜昌市中心人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖北宜昌 443003

膿毒癥休克(septic shock)是感染引起可危及生命的急性循環(huán)衰竭，為膿毒癥病情持續(xù)進(jìn)展的結(jié)果，其病理生理本質(zhì)是組織細(xì)胞存在氧供應(yīng)不足和/或細(xì)胞氧利用障礙[1]。盡管在休克早期即進(jìn)行“以血流動(dòng)力學(xué)為目標(biāo)”的復(fù)蘇，但部分患者由于細(xì)胞氧代謝異常未得到糾正最終出現(xiàn)了器官功能障礙[2]。機(jī)體正常的氧代謝過程包括氧輸送(Oxygen delivery，DO2)、氧攝取(Oxygen extraction，EO2)及氧消耗(Oxygen consumption，VO2)[3]，膿毒癥休克時(shí)上述3個(gè)環(huán)節(jié)均受到不同程度的損傷[4]，表現(xiàn)為休克早期有效循環(huán)血量相對(duì)降低直接引起DO2不足。盡管經(jīng)過積極有效的心肺復(fù)蘇DO2可得到一定程度的改善，但部分患者仍存在EO2相對(duì)降低，以致氧代謝失衡，若不及時(shí)糾正，最終可引發(fā)多器官功能障礙，嚴(yán)重威脅膿毒癥患者的生命安全[5]。

臨床可通過氧攝取率(Oxygen extraction ratio，ERO2)，即組織從血液中攝取氧的能力反映組織細(xì)胞的氧代謝功能，其與微循環(huán)灌注及線粒體功能密切相關(guān)。膿毒癥時(shí)炎癥介質(zhì)大量釋放可直接引起組織細(xì)胞氧代謝功能紊亂，導(dǎo)致ERO2降低[6-7]，而維持一定水平的ERO2及細(xì)胞氧利用是膿毒癥休克復(fù)蘇的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8]，故ERO2是調(diào)節(jié)氧代謝功能的重要參數(shù)[9]，膿毒癥休克早期復(fù)蘇除關(guān)注DO2變化外，還應(yīng)警惕ERO2改變。氧代謝監(jiān)測(cè)是糾正氧代謝失衡的基礎(chǔ)，通過氧代謝監(jiān)測(cè)明確組織細(xì)胞缺氧狀態(tài)及復(fù)蘇后氧代謝恢復(fù)情況，對(duì)膿毒癥休克的治療至關(guān)重要。目前，盡管氧代謝指標(biāo)的早期監(jiān)測(cè)可為膿毒癥休克復(fù)蘇提供重要的參考信息，但膿毒癥休克早期ERO2變化及其與患者預(yù)后的關(guān)系仍未明確。本研究旨在評(píng)估復(fù)蘇早期ERO2與膿毒癥休克患者ICU預(yù)后的相關(guān)性，以期為開展膿毒癥休克復(fù)蘇早期氧代謝障礙機(jī)制相關(guān)研究提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本文為回顧性分析。研究對(duì)象為2016年1月—2021年7月北京協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科膿毒癥休克患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照國(guó)際共識(shí)中的相關(guān)定義，膿毒癥休克診斷明確[1]；(2)年齡>18歲；(3)通過脈搏指示連續(xù)心排血量技術(shù)(pulse indicator continous cadiac output，PiCCO)進(jìn)行了血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，且監(jiān)測(cè)時(shí)間>24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并急性心肌梗死和嚴(yán)重心肌瓣膜病的患者；(2)大出血患者；(3)住院期間放棄治療的患者；(4)氧代謝及預(yù)后相關(guān)指標(biāo)嚴(yán)重缺失的患者。

本研究已通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審批(審批號(hào)：I-22PJ102)，并豁免患者知情同意。

1.2 研究方法

通過電子病歷系統(tǒng)收集膿毒癥休克患者的臨床資料，包括基本信息、既往史、感染部位、急性生理學(xué)和慢性健康狀況Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)評(píng)分、序貫器官衰竭估計(jì)(sequential organ failure assessment，SOFA)評(píng)分、乳酸(lactate，Lac)、PiCCO監(jiān)測(cè)的膿毒癥休克復(fù)蘇后6 h血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間、連續(xù)性腎臟替代治療時(shí)間、ICU住院時(shí)間、ICU預(yù)后(死亡/生存)，并根據(jù)ICU預(yù)后將患者分為生存組、死亡組。

基于血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，根據(jù)FICK公式進(jìn)行氧代謝指標(biāo)計(jì)算[7]：DO2[mL/(min·m2)]=心臟指數(shù)[mL/(min·m2)]×動(dòng)脈血氧含量×10；VO2[mL/(min·m2)]=心臟指數(shù)[mL/(min·m2)]×(動(dòng)脈血氧含量-靜脈血氧含量)×10；ERO2=VO2/DO2。其中動(dòng)脈血氧含量(mL/100 mL)=1.34×血紅蛋白×動(dòng)脈血氧飽和度+0.0031×動(dòng)脈血氧分壓；靜脈血氧含量(mL/100 mL)=1.34×血紅蛋白×混合靜脈血氧飽和度(本文采用中心靜脈血氧飽和度替代)+0.003×靜脈血氧分壓。

1.3 樣本量估算

參照文獻(xiàn)[10-11]及臨床觀察，假設(shè)膿毒癥休克生存、死亡患者ERO2分別為35%、68%。在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，把握度(1-β)為0.85的標(biāo)準(zhǔn)下，經(jīng)計(jì)算所需膿毒癥休克生存、死亡患者分別為40例、20例，總樣本為60例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0和GraphPad Prism 8軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及相關(guān)圖表繪制。VO2、ERO2等正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；年齡、APACHE Ⅱ評(píng)分、DO2等非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。性別、感染部位、機(jī)械通氣情況等計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用單因素及多因素Logistic回歸法評(píng)估膿毒癥休克患者ICU死亡的危險(xiǎn)因素，并采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評(píng)估各指標(biāo)對(duì)膿毒癥休克患者ICU死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共入選符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥休克患者73例。其中男性45例，女性28例；平均年齡(65±16歲)；感染部位：肺組織50例，腹腔16例，血流4例，皮膚軟組織2例，心內(nèi)膜1例。

73例膿毒癥休克患者中，生存組52例、死亡組21例。相較于生存組，死亡組SOFA評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、體表面積、感染部位、機(jī)械通氣時(shí)間、連續(xù)性腎臟替代治療時(shí)間、ICU住院時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 復(fù)蘇早期氧代謝相關(guān)指標(biāo)與ICU預(yù)后的相關(guān)性

相較于生存組，死亡組復(fù)蘇后6 h Lac、VO2、ERO2均升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；DO2呈降低趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.159)，見表2。

表2 兩組患者復(fù)蘇后6 h氧代謝指標(biāo)比較

2.3 膿毒癥休克患者ICU預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

結(jié)合既往研究結(jié)果[10-11]及臨床實(shí)踐，以年齡、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、Lac、ERO2為自變量，膿毒癥休克患者ICU預(yù)后為因變量，采用單因素和多因素Logistic回歸法分析膿毒癥休克患者ICU死亡的危險(xiǎn)因素。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、Lac、ERO2均與膿毒癥休克患者ICU死亡相關(guān)；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，APACHE Ⅱ評(píng)分、Lac、ERO2是膿毒癥休克患者ICU死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3、表4。

表3 膿毒癥休克患者ICU死亡危險(xiǎn)因素的單因素 Logistic回歸分析

表4 膿毒癥休克患者ICU死亡危險(xiǎn)因素的多因素 Logistic回歸分析

2.4 ERO2對(duì)膿毒癥休克患者ICU預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

選取單因素Logistic回歸分析中與膿毒癥休克患者ICU死亡相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析，以進(jìn)一步評(píng)估各指標(biāo)對(duì)膿毒癥休克患者ICU死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示ERO2預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者ICU死亡的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.833，最佳臨界值為45.93%，靈敏度為76.19%，特異度為94.23%，其預(yù)測(cè)效能優(yōu)于APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分和Lac，見圖1、表5。

圖1 ERO2、Lac等指標(biāo)預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者ICU死亡的受試者工作特征曲線

表5 ERO2、Lac等指標(biāo)對(duì)膿毒癥休克患者ICU死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

本研究基于73例膿毒癥休克患者的臨床資料，回顧性分析了膿毒癥休克復(fù)蘇早期氧代謝指標(biāo)變化規(guī)律及其與患者ICU預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示死亡組復(fù)蘇后6 h Lac、VO2、ERO2均升高；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ERO2是膿毒癥休克患者ICU死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.126，95% CI：1.053～1.203，P=0.000)，其對(duì)膿毒癥休克患者ICU死亡具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，ROC曲線的AUC為0.833，靈敏度為76.19%，特異度為94.23%。

正常狀態(tài)時(shí)DO2能力遠(yuǎn)大于VO2，故生理情況下VO2僅取決于代謝狀態(tài)，幾乎不受DO2能力的影響，即VO2不依賴于DO2，而膿毒癥時(shí)由于細(xì)胞代謝速率顯著增加，以致VO2增多[12]。此時(shí)，可通過增加心輸出量或血紅蛋白水平以代償性上調(diào)DO2能力，使VO2和DO2達(dá)到新的平衡[13]。由于個(gè)體差異及膿毒癥的異質(zhì)性，上述代償能力及時(shí)程可能不同[14]，若代償機(jī)制均被耗竭，則VO2完全依賴于DO2，即所謂的DO2依賴型VO2。膿毒癥休克患者由于缺氧，可能存在原發(fā)性細(xì)胞氧代謝障礙[15]，加劇了VO2與DO2失衡程度。ERO2可綜合評(píng)定VO2與DO2功能狀態(tài)，反映了機(jī)體對(duì)氧氣的攝取能力，生理情況下ERO2約為25%～30%。本研究生存組及死亡組復(fù)蘇后6 h ERO2分別為33.71%和56.56%，均存在不同程度的升高，表明膿毒癥休克患者通過早期復(fù)蘇改善DO2的同時(shí)，可使ERO2獲得不同程度的提升，即膿毒癥休克早期組織細(xì)胞缺氧一方面是由于DO2不足，另一方面可能存在VO2異常。

膿毒癥休克時(shí)由于組織細(xì)胞VO2增多，而DO2相對(duì)不足，且DO2依賴型VO2與非DO2依賴型VO2臨界點(diǎn)發(fā)生改變，故機(jī)體通過代償機(jī)制提升ERO2，以防止組織缺氧進(jìn)一步加重[16]。研究表明，微循環(huán)障礙及血流異質(zhì)性是引起ERO2變化的重要因素，膿毒癥休克早期ERO2增加是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)和組織細(xì)胞局部代謝因素共同作用的結(jié)果：機(jī)體一方面通過激活交感神經(jīng)調(diào)節(jié)外周血管張力，引起器官之間血流重分配；另一方面組織細(xì)胞可通過釋放血管舒縮物質(zhì)調(diào)節(jié)組織器官的有效灌注毛細(xì)血管密度[17-18]。提示，此類ERO2升高的膿毒癥休克患者復(fù)蘇早期可能需先提高DO2或降低VO2，以改善氧的供需平衡。

本研究單因素分析顯示，相較于生存組，死亡組復(fù)蘇后6 h VO2升高，DO2呈降低趨勢(shì)，以致死亡組ERO2升高。如上所述，由于膿毒癥時(shí)非DO2依賴型VO2轉(zhuǎn)變?yōu)镈O2依賴型VO2的臨界點(diǎn)上調(diào)，機(jī)體通過增加心輸出量仍無法滿足組織氧耗，因此只能以增加ERO2的形式滿足機(jī)體氧需求。復(fù)蘇后死亡組DO2仍然不足，而ERO2呈增加趨勢(shì)，亦證明了ERO2升高主要由于機(jī)體發(fā)生膿毒癥休克后為防止組織缺氧代償所引起。

本研究死亡組復(fù)蘇后6 h ERO2、Lac均高于生存組，表明死亡組患者復(fù)蘇早期盡管ERO2代償性增加，由于缺氧時(shí)間較長(zhǎng)導(dǎo)致組織細(xì)胞雖可攝取氧分子，但因線粒體功能障礙出現(xiàn)組織無法利用氧氣的現(xiàn)象，因此，組織細(xì)胞仍為無氧代謝，組織缺氧持續(xù)存在且程度加重，而持續(xù)性氧代謝障礙將造成不可逆性組織損傷。死亡組ERO2較高的原因可能與患者氧代謝失衡加重，雖然機(jī)體通過代償性增高ERO2以改善組織氧供需平衡，但由于細(xì)胞代謝障礙、病情不可逆無法使損傷恢復(fù)相關(guān)。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ERO2、Lac均為膿毒癥休克患者ICU死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且對(duì)膿毒癥休克患者ICU預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值?？赡茉颍耗摱景Y休克患者細(xì)胞發(fā)生氧代謝障礙且代償機(jī)制被耗竭時(shí)，組織細(xì)胞缺氧將導(dǎo)致氧代謝發(fā)生重編程，由有氧代謝轉(zhuǎn)換為無氧酵解，以致Lac生成增多[19]。故復(fù)蘇早期ERO2、Lac變化可預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者ICU預(yù)后，而ERO2作為細(xì)胞氧代謝的上游因素，其對(duì)缺氧及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯優(yōu)于細(xì)胞氧代謝的下游指標(biāo)Lac。Rivers等[20]提出的早期目標(biāo)導(dǎo)向性治療(early goal-directed therapy，EGDT)方案強(qiáng)調(diào)了“以氧代謝為復(fù)蘇目標(biāo)”策略的實(shí)用性，為膿毒癥休克患者的個(gè)體化復(fù)蘇提供了重要理論依據(jù)。近年來，越來越多的研究者意識(shí)到血流在休克中具有龍頭效應(yīng)，而血流中的氧流更是休克血流動(dòng)力學(xué)復(fù)蘇的目的性指標(biāo)[21]。組織細(xì)胞缺氧作為膿毒癥休克的本質(zhì)，決定了氧代謝監(jiān)測(cè)對(duì)膿毒癥休克治療及預(yù)后的重要指導(dǎo)意義。因此，膿毒癥休克的復(fù)蘇及預(yù)后不僅需關(guān)注血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，更應(yīng)重視氧代謝指標(biāo)，尤其ERO2的監(jiān)測(cè)和管理。對(duì)于復(fù)蘇后ERO2仍處于高水平的膿毒癥休克患者，ICU死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)在積極進(jìn)行病因治療的同時(shí)，進(jìn)一步調(diào)整DO2、VO2及ERO2，從而改善復(fù)蘇效果及臨床預(yù)后。

本研究局限性：(1)為單中心回顧性研究且樣本量較小，確切結(jié)論仍需多中心大樣本前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證；(2)僅評(píng)估了氧代謝指標(biāo)與膿毒癥休克患者ICU預(yù)后的關(guān)系，缺乏詳細(xì)機(jī)制的分析。

綜上所述，復(fù)蘇早期ERO2可預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者ICU死亡風(fēng)險(xiǎn)，氧代謝指標(biāo)不僅可作為膿毒癥休克病情監(jiān)測(cè)及復(fù)蘇的指標(biāo)，亦可作為臨床轉(zhuǎn)歸的評(píng)價(jià)指標(biāo)。