陳 昶 ，黃小惠 ，呂智濠 ，黃裕立 #[.南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院（佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院）兒科，廣東佛山 58300；.南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院（佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院）心血管內(nèi)科，廣東 佛山 58300]

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種多發(fā)于5歲以下兒童的急性血管炎，主要影響中型血管，可導(dǎo)致患兒發(fā)生冠狀動脈瘤（coronary artery aneurysms，CAA）等嚴(yán)重心血管并發(fā)癥[1]。KD是兒童期第二常見的血管炎，發(fā)生率僅次于過敏性紫癜[2]。一項上海地區(qū)50 家醫(yī)院參與的研究結(jié)果顯示，5 歲以下兒童的KD 發(fā)病率由2013年的0.688%上升到了2017年的1.073%[3]，呈逐漸上升的趨勢。

目前，大部分指南推薦單次靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）2 g/kg 和口服阿司匹林[起始劑量30～50 mg/（kg·d），美國指南推薦可提高劑量至80～100 mg/（kg·d），熱退48～72 h則可降至3～5 mg/（kg·d）]作為KD 的標(biāo)準(zhǔn)療法[4―5]。雖然IVIG 聯(lián)合阿司匹林可迅速降低KD 患兒的炎癥標(biāo)志物，緩解發(fā)熱并降低CAA的發(fā)生風(fēng)險，但仍有10%～15%的患兒會持續(xù)發(fā)熱，即發(fā)生IVIG 抵抗[1]。IVIG 抵抗兒童發(fā)生CAA的風(fēng)險較高[6]。針對IVIG 抵抗，有學(xué)者提出，可加用糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）抑制劑、環(huán)孢素等藥物方案強化治療[7―9]。但這些研究大多僅限于某一新型療法與標(biāo)準(zhǔn)療法的對比，對不同療法間的療效差異缺乏全面的比較。基于此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法比較了不同藥物治療方案用于兒童KD 的療效和安全性，旨在為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種為中文和英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的患者為KD患兒，均符合《川崎病診斷指南第6 次修訂版》[5]或《2017AHA 科學(xué)聲明：川崎病診斷、治療和長期管理》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗組患兒給予新型療法，即在標(biāo)準(zhǔn)IVIG 療法的基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素或TNF-α抑制劑或環(huán)孢素，可在初始階段使用（以下簡稱“糖皮質(zhì)激素療法”“TNF-α 抑制劑療法”“環(huán)孢素療法”），亦可在第二階段使用（以下簡稱“補救性糖皮質(zhì)激素療法”“補救性TNF-α抑制劑療法”“補救性環(huán)孢素療法”）；對照組患兒給予標(biāo)準(zhǔn)IVIG療法，即在初始階段靜脈注射IVIG 2 g/kg，若用藥后36～48 h 仍有發(fā)熱，明確為IVIG 抵抗后，再靜脈注射IVIG 2 g/kg作為二線補救治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)為4～8 周CAA 發(fā)生率，根據(jù)KD 患兒治療4～8 周時的超聲心動圖判定。次要結(jié)局指標(biāo)包括：（1）初始IVIG 抵抗發(fā)生率，即初始階段IVIG使用后36～48 h后仍有發(fā)熱的KD患兒比例，在排除其他原因后，判定為初始IVIG 抵抗；（2）不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括一般不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)，如皮疹、嘔吐、感染、電解質(zhì)紊亂、高血壓和休克等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）Meta分析、系統(tǒng)綜述類文獻；（2）理論、病例報告、綜述、會議論文；（3）僅有摘要的文獻；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻；（5）試驗設(shè)計不符合RCT要求的文獻；（6）不包括所需要的效應(yīng)指標(biāo)或結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整的文獻。

1.2 文獻檢索策略

采用PICOS原則，計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、CINAHL、Web of Science、ProQuest、Google學(xué)術(shù)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、百度學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫和世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺、ClinicalTrials.gov等。中文檢索詞為“川崎病”“皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征”“川崎綜合征”“糖皮質(zhì)激素”“甲基強的松”“潑尼松”“環(huán)孢素”“腫瘤壞死因子α 抑制劑”“依那西普”“英夫利昔單抗”“冠狀動脈瘤”“冠狀動脈異?！?；英文檢索詞為“Kawasaki disease”“l(fā)ymph node syndrome mucocutaneous”“Kawasaki syndrome” “glucocorticoid”“methylprednisolone”“prednison”“cyclosporine”“ciclosporin”“tumor necrosis factor-alpha inhibitor” “etanercept”“infliximab” “coronary aneurysms”“coronary artery diseases”“coronary artery aneurysms”“coronary artery lesion”。檢索時限均為建庫至2023年2月28日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

分別由2 名研究者獨立對文獻進行篩選和數(shù)據(jù)提取，如遇分歧，由第3名研究者判斷。提取資料包括：第一作者、發(fā)表時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的5.4.1 偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻質(zhì)量進行評價，具體包括：選擇偏倚、分配隱藏偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚；每個條目均分為高風(fēng)險、低風(fēng)險和不清楚[10]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 14.2 軟件進行網(wǎng)狀Meta 分析，并繪制證據(jù)關(guān)系圖。數(shù)據(jù)采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用I2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，若I2＜50%和P＞0.1，表示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析后，再進行網(wǎng)狀Meta分析；反之，表示各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，分析造成異質(zhì)性的原因，在排除異質(zhì)性因素后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，最后再進行網(wǎng)狀Meta分析。

當(dāng)存在閉合環(huán)時，通過節(jié)點分裂法不一致性檢驗確定是否存在不一致性，P＞0.05表示一致性良好，采用一致性模型進行分析，反之則采用不一致性模型進行分析；當(dāng)無閉合環(huán)時，勿需進行一致性檢驗。采用累計排序曲線下面積（surface under cumulative ranking curve，SUCRA）評價各干預(yù)措施的優(yōu)劣性，SUCRA越大表示結(jié)局指標(biāo)發(fā)生率越低，對應(yīng)方案越有利于受試者[11]。通過繪制比較-校正漏斗圖判斷該研究是否存在發(fā)表偏倚或小樣本研究效應(yīng)。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共獲得文獻2 632篇，經(jīng)閱讀題目、摘要及全文后，最終納入10 篇文獻[12―21]，共計1 323 例患兒，其中試驗組651例、對照組672例；共涉及6種干預(yù)措施，分別為標(biāo)準(zhǔn)IVIG 療法、糖皮質(zhì)激素療法、環(huán)孢素療法、TNF-α抑制劑療法、補救性糖皮質(zhì)激素療法、補救性TNF-α 抑制劑療法。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本信息見表1（文獻[18]中，有2 例患兒因輸注3 劑次標(biāo)準(zhǔn)劑量IVIG 后仍發(fā)熱持續(xù)而退出，其他文獻均無因治療退出者）。

表1 納入文獻基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果

所有文獻均為RCT[12―21]。9項研究描述了隨機序列產(chǎn)生的方法[12―16，18―21]，6 項研究描述了分配隱藏方案[14，16，18―21]，3 項研究采用了雙盲[13，16，19]，7 項研究對研究者使用了盲法[12―16，18―19]。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險總圖

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 各結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)關(guān)系圖

針對3個結(jié)局指標(biāo)，各干預(yù)措施間均未形成閉合環(huán)，不需要進行不一致性檢驗。結(jié)果見圖4（圖中，圓圈表示各干預(yù)措施，其大小表示采用這種措施的患兒數(shù)，每條直線的粗細表示進行直接比較的研究數(shù)量）。

圖4 各結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)關(guān)系圖

2.3.2 4～8周CAA發(fā)生率

10 項研究均報道了4～8 周CAA 發(fā)生率[12―21]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.092，I2＝39.9%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，再進行網(wǎng)狀Meta 分析。結(jié)果顯示，使用糖皮質(zhì)激素療法患兒4～8 周CAA 發(fā)生率顯著低于使用標(biāo)準(zhǔn)IVIG 療法[RR＝0.31，95%CI（0.15，0.64），P＜0.05]和TNF-α 抑制劑療法[RR＝0.10，95%CI（0.02，0.59），P＜0.05]患兒，而使用補救性糖皮質(zhì)激素療法[RR＝4.18，95%CI（1.25，13.94），P＜0.05]、補救性TNF-α 抑制劑療法[RR＝3.57，95%CI（1.54，8.28），P＜0.05]患兒4～8周CAA發(fā)生率均較使用糖皮質(zhì)激素療法患兒顯著升高；其他干預(yù)措施間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖5。

圖5 4～8周CAA發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.3 初始IVIG抵抗發(fā)生率

6 項研究報道了初始IVIG 抵抗發(fā)生率[12―16，18]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.013，I2＝65.5%），采用隨機效應(yīng)模型，以干預(yù)方式進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性來源主要為糖皮質(zhì)激素療法。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，Kobayashi等[14]、Ogata 等[15]的研究分別以Kobayashi、Egami 評分對入組前受試者進行初篩，最終入組者皆為預(yù)測高風(fēng)險的KD 患兒。在排除這2 項研究后，最終納入4 項研究[12―13，16，18]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.424，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，再進行網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)IVIG療法比較，環(huán)孢素療法可有效降低患兒初始IVIG 抵抗發(fā)生率[RR＝0.47，95%CI（0.28，0.81），P＜0.05]；其他干預(yù)措施間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖6。

圖6 初始IVIG抵抗發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

6項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生率[13，16―19，21]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.114，I2＝43.8%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，再進行網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果顯示，各干預(yù)措施間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖7。

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.5 不同干預(yù)措施的網(wǎng)狀Meta分析排序

4～8周CAA發(fā)生率的排序從低到高依次為糖皮質(zhì)激素療法（SUCRA＝90.5）＜環(huán)孢素療法（SUCRA＝84.0）＜標(biāo)準(zhǔn)IVIG療法（SUCRA＝47.7）＜補救性TNF-α抑制劑療法（SUCRA＝38.1）＜補救性糖皮質(zhì)激素療法（SUCRA＝31.2）＜TNF-α 抑制劑療法（SUCRA＝8.5）；初始IVIG 抵抗發(fā)生率排序為環(huán)孢素療法（SUCRA＝91.9）＜糖皮質(zhì)激素療法（SUCRA＝59.3）＜TNF-α 抑制劑療法（SUCRA＝28.3）＜標(biāo)準(zhǔn)IVIG 療法（SUCRA＝20.5）；不良反應(yīng)發(fā)生率排序為補救性TNF-α 抑制劑療法（SUCRA＝80.9）＜TNF-α 抑制劑療法（SUCRA＝71.1）＜標(biāo)準(zhǔn)IVIG療法（SUCRA＝45.9）＜糖皮質(zhì)激素療法（SUCRA＝33.9）＜環(huán)孢素療法（SUCRA＝18.2）。

2.4 發(fā)表偏倚分析結(jié)果

分別以4～8 周CAA 發(fā)生率、初始IVIG 抵抗發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)繪制比較-校正漏斗圖。結(jié)果顯示，所有兩兩比較結(jié)果均沿中垂線對稱分布，表明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，但由于3個結(jié)局指標(biāo)納入的研究較少，故檢驗效能不足。結(jié)果見圖8。

圖8 不同干預(yù)措施的比較-校正漏斗圖

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在4～8周CAA發(fā)生率方面，相較于標(biāo)準(zhǔn)IVIG 療法和TNF-α 抑制劑療法，在初始階段使用糖皮質(zhì)激素可顯著改善患兒的4～8 周CAA 發(fā)生率，而補救性TNF-α抑制劑療法、補救性糖皮質(zhì)激素療法患兒的4～8周CAA發(fā)生率均較使用糖皮質(zhì)激素療法患兒高；在初始IVIG 抵抗發(fā)生率方面，環(huán)孢素療法較標(biāo)準(zhǔn)IVIG 療法更有效；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，各干預(yù)措施間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示在標(biāo)準(zhǔn)IVIG療法基礎(chǔ)上，于初始階段加用糖皮質(zhì)激素是改善KD 患兒心血管結(jié)局的有效干預(yù)措施。

KD 最早出現(xiàn)的病理過程是壞死性動脈炎，其與中性粒細胞浸潤同步，在發(fā)熱出現(xiàn)的2周內(nèi)逐漸形成，最終發(fā)展為動脈瘤[22]。KD治療的延誤或抵抗均會增加CAA的發(fā)生風(fēng)險[4―5]。有效的干預(yù)措施可將病變局限在壞死性動脈炎早期，并在2周內(nèi)徹底控制炎癥。對于冠狀動脈未受累或僅有擴張的患者，發(fā)病后4～6周可停止抗炎治療[4]。受累冠狀動脈從中層平滑肌的水腫分離、免疫細胞浸潤至肌成纖維細胞大量增殖，并最終形成瘢痕，整個過程需要8 周[23]。故在發(fā)病第4～8 周檢查CAA 是否存在，可作為評價療效的主要結(jié)局指標(biāo)。IVIG抵抗可致CAA 的發(fā)生風(fēng)險升高，導(dǎo)致患者發(fā)生遠期后遺癥[1]。由于初始IVIG 抵抗在治療完成后24～48 h 才被發(fā)現(xiàn)，二線補救治療通常在KD 診斷后2～3 d 才開始，此時已接近或超過發(fā)病10 d。因此，KD 發(fā)病后10～20 d 仍需接受IVIG治療的患兒較10 d內(nèi)完成治療患兒的冠脈病變發(fā)生率更高（27% vs.1%）[24]，故本研究選擇初始IVIG抵抗發(fā)生率作為次要結(jié)局指標(biāo)。

糖皮質(zhì)激素是經(jīng)典的抗炎藥物，用于KD 時可與IVIG 共同降低白細胞介素2（interleukin-2，IL-2）、IL-6、IL-8 和IL-10 的水平[25]。對于發(fā)生IVIG 抵抗的患者，糖皮質(zhì)激素可抑制IVIG無法完全抑制的免疫細胞和炎癥因子，如CD8+T 細胞[26]。臨床在初始階段就立即針對KD 患兒全身炎癥進行強化治療，可最大限度地減少不可逆的病理變化。本研究中，4～8周CAA發(fā)生率方面，以糖皮質(zhì)激素療法療效最優(yōu)；初始IVIG抵抗率方面，以環(huán)孢素療法最優(yōu)，糖皮質(zhì)激素療法位列第二；不良反應(yīng)發(fā)生率方面，雖然糖皮質(zhì)激素療法較標(biāo)準(zhǔn)IVIG 療法的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但SUCRA排序提示，糖皮質(zhì)激素療法可能有更高的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，故日本指南[5]、歐洲SHARE倡議[27]均建議，針對高風(fēng)險KD患兒，在第一劑IVIG時可加用糖皮質(zhì)激素。

環(huán)孢素可通過負調(diào)節(jié)Ca2+/活化T 細胞核因子通路來抑制過度炎癥；此外，環(huán)孢素還可抑制某些IVIG、糖皮質(zhì)激素不涉及的炎癥因子[28]。本研究中，初始IVIG抵抗發(fā)生率方面，以環(huán)孢素療法最優(yōu)；4～8周CAA發(fā)生率方面，雖然環(huán)孢素療法位列第二，但與其他干預(yù)措施比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；不良反應(yīng)發(fā)生率方面，環(huán)孢素的發(fā)生風(fēng)險最高。

KD 急性期患兒血清TNF-α 水平顯著升高，且與CAA的發(fā)生密切相關(guān)[29]。常見的TNF-α抑制劑（如英夫利昔單抗）可下調(diào)IVIG 抵抗KD 患兒的促炎因子水平，包括C反應(yīng)蛋白、可溶性TNF受體Ⅰ和IL-6[30]，從而迅速退熱[8]。本研究中，4～8 周CAA 發(fā)生率方面，TNF-α 抑制劑療法和補救性TNF-α 抑制劑療法的療效均劣于糖皮質(zhì)激素療法和環(huán)孢素療法；初始IVIG 抵抗發(fā)生率方面，TNF-α 抑制劑療法的SUCRA 排序雖優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)IVIG療法，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；不良反應(yīng)發(fā)生率方面，以補救性TNF-α抑制劑療法的發(fā)生風(fēng)險最低。

綜上所述，初始階段給予糖皮質(zhì)激素可顯著減少KD患兒4～8周CAA的發(fā)生風(fēng)險，給予環(huán)孢素可顯著改善初始IVIG 抵抗，在補救階段使用TNF-α 抑制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率可能最低。本研究存在的局限性為：（1）納入樣本量較小，除糖皮質(zhì)激素外，其他能夠合并的研究不多，且部分?jǐn)?shù)據(jù)具有異質(zhì)性；（2）患兒種族、診斷標(biāo)準(zhǔn)有所不同；（3）納入文獻質(zhì)量不高；（4）參與比較的干預(yù)措施不夠完善，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，本研究所得結(jié)論仍需更多高質(zhì)量RCT進一步驗證。