王曉潔 ，董志強(qiáng) ，董 媛 ，張春霞 ，武 婧 ，陳 晨 （.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥物臨床研究室，內(nèi)蒙古 包頭 0400；2.包頭市第八醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 包頭 04040）

多黏菌素為多肽類抗生素，對(duì)大部分需氧革蘭氏陰性菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，以多黏菌素B 和多黏菌素E較為常用，主要用于耐藥革蘭氏陰性菌感染的臨床治療，后因腎毒性與神經(jīng)毒性明顯而逐漸退出臨床。近年來，由于耐藥革蘭氏陰性菌感染呈現(xiàn)快速上升趨勢[1]，而新型抗菌藥物研發(fā)及新藥上市的速度緩慢，使得臨床可選擇的藥物較少，因此對(duì)耐藥革蘭氏陰性菌感染具有較好療效的多黏菌素重新回歸臨床，成為了治療這類感染的“最后一道防線”。

多黏菌素最常見的不良反應(yīng)是腎毒性，可表現(xiàn)為血肌酐和尿素氮水平升高、肌酐清除率下降，而導(dǎo)致蛋白尿、血尿、管型尿或少尿，嚴(yán)重者可引起腎功能損害甚至急性腎小管壞死[2]。目前，不同研究報(bào)道的多黏菌素致腎毒性發(fā)生率差異較大[3―4]。為了更加科學(xué)地評(píng)估多黏菌素的腎毒性，本研究采用Meta分析的方法分析了耐藥革蘭氏陰性菌感染患者使用多黏菌素后的腎毒性發(fā)生情況，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

本研究根據(jù)Cochrane 手冊和PRISMA 聲明，按照PICOS 原則進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)并報(bào)告結(jié)果。本研究已在INPLASY 網(wǎng)站（https：//inplasy.com）登記，登記號(hào)為INPLASY2022120059。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）或隊(duì)列研究（回顧性隊(duì)列研究和前瞻性隊(duì)列研究）。

1.1.2 研究對(duì)象

本研究納入的患者均為經(jīng)微生物培養(yǎng)確診的耐藥革蘭氏陰性菌感染患者。

1.1.3 干預(yù)措施

本研究的干預(yù)措施為多黏菌素（試驗(yàn)組）對(duì)比其他抗菌藥物（對(duì)照組）或多黏菌素B（試驗(yàn)組）對(duì)比多黏菌素E（對(duì)照組）?；颊叩挠盟巹┝坎幌蓿囵ぞ氐挠盟幆煶獭?8 h。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)為腎毒性發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）無法獲取全文的文獻(xiàn)；（2）無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）基礎(chǔ)研究、會(huì)議論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“polymyxin”“colistin”“acute kidney injury”“acute renal injury”“acute kidney failure”；中文檢索詞為“多黏菌素”“黏菌素”“腎毒性”“急性腎損傷”“急性腎功能衰竭”。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。檢索時(shí)限為建庫至2022年11月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，則通過討論解決。提取資料包括：第一作者、發(fā)表年份、研究國家、研究類型、微生物類型、感染部位、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊推薦的5.3.0 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)RCT的質(zhì)量，具體包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)描述、結(jié)局指標(biāo)完整性、報(bào)告偏倚、其他偏倚；每項(xiàng)均分為高偏倚、低偏倚或不清楚[5]。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評(píng)分評(píng)價(jià)隊(duì)列研究的質(zhì)量，具體包括：研究人群的選擇、組間可比性、結(jié)果評(píng)價(jià)；總分為9分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，＜7分為中低質(zhì)量文獻(xiàn)[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4.1 軟件進(jìn)行Meta 分析。數(shù)據(jù)采用危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，若P≤0.1且I2≥50%，表示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，先通過亞組分析探究異質(zhì)性來源，若異質(zhì)性對(duì)結(jié)果無實(shí)質(zhì)性影響，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)901篇，經(jīng)過閱讀標(biāo)題、摘要和全文后，最終納入文獻(xiàn)37篇[7―43]，共計(jì)5 871例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

4項(xiàng)RCT均描述了隨機(jī)序列生成，均未描述分配隱藏方法[14―15，17，22]；1項(xiàng)研究未采用盲法[15]；所有研究均不存在隨訪偏倚和報(bào)告偏倚，均不清楚是否存在其他偏倚來源。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

33 項(xiàng)隊(duì)列研究中，6 項(xiàng)研究總分為9 分[13，25，31，34―35，40]，16項(xiàng)研究總分為8分[7―8，10，12，16，18，20，23―24，26，29，32―33，37，39，42]，11項(xiàng)研究總分為7分[9，11，19，21，27―28，30，36，38，41，43]，均為高質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 多黏菌素與其他抗菌藥物比較

（1）RCT：4項(xiàng)RCT均報(bào)道了腎毒性發(fā)生率[14―15，17，22]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.40，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的腎毒性發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR＝2.64，95%CI（1.43，4.87），P＝0.002]，詳見圖4。

圖4 RCT中患者腎毒性發(fā)生率的Meta分析森林圖

（2）隊(duì)列研究：27 項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了腎毒性發(fā)生率[7―13，16，18―21，23―37]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝71%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的腎毒性發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR＝1.59，95%CI（1.27，1.98），P＜0.000 1]，詳見圖5。

圖5 隊(duì)列研究中患者腎毒性發(fā)生率的Meta分析森林圖

隊(duì)列研究按對(duì)照組用藥的不同進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的腎毒性發(fā)生率顯著高于對(duì)照組使用新型β-內(nèi)酰胺及其酶抑制劑類藥物、替加環(huán)素患者（P＜0.05），但與使用氨芐西林舒巴坦、碳青霉烯類藥物、氨基糖苷類藥物、其他藥物的患者比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表2。

表2 隊(duì)列研究按對(duì)照組不同用藥進(jìn)行的亞組分析結(jié)果

隊(duì)列研究按腎毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，使用KDIGO 標(biāo)準(zhǔn)、RRT 標(biāo)準(zhǔn)或血肌酐升高0.5 倍標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，試驗(yàn)組患者的腎毒性發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；使用RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)、血肌酐＞2 mg/dL、其他標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，兩組患者的腎毒性發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 隊(duì)列研究按不同腎毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的亞組分析結(jié)果

2.3.2 多黏菌素B與多黏菌素E比較

6 項(xiàng)研究報(bào)道了多黏菌素B 對(duì)比多黏菌素E 的腎毒性發(fā)生率[38－43]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.000 1，I2＝80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，使用多黏菌素E患者的腎毒性發(fā)生率顯著高于使用多黏菌素B 患者[RR＝0.57，95%CI（0.39，0.84），P＝0.005]，詳見圖6。

圖6 多黏菌素B 對(duì)比多黏菌素E 致腎毒性發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析

以腎毒性發(fā)生率為指標(biāo)，在逐一剔除納入研究后，結(jié)果顯示，剔除后的合并效應(yīng)值均未發(fā)生明顯改變，提示本研究結(jié)果基本穩(wěn)健。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以腎毒性發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)基本在倒漏斗范圍內(nèi)，表明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)果見圖7。

圖7 腎毒性發(fā)生率的倒漏斗圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，RCT中多黏菌素致腎毒性發(fā)生率為35.21%，隊(duì)列研究中多黏菌素致腎毒性發(fā)生率為31.72%，這與Almangour 等[10]研究中多黏菌素致腎毒性發(fā)生率為33.33%的結(jié)果相似，但與Doremus 等[8]研究發(fā)現(xiàn)多黏菌素致腎毒性發(fā)生率為23.80%及Alotaibi等[3]研究顯示51.56%的多黏菌素使用者發(fā)生了腎毒性的結(jié)果不同。這可能與多黏菌素給藥劑量、患者的基礎(chǔ)腎功能及是否聯(lián)用其他具有腎毒性的藥物等因素有關(guān)。多黏菌素引起腎毒性的機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為是由于多黏菌素經(jīng)腎小球?yàn)V過后，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用大量積聚于腎近端小管中，隨后經(jīng)死亡受體激活、線粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能改變、氧化應(yīng)激和自噬等一系列過程，最終導(dǎo)致腎臟細(xì)胞凋亡[44]。高齡、肥胖、低蛋白血癥、糖尿病、合并使用腎毒性藥物（如非甾體抗炎藥、氨基糖苷類藥物、萬古霉素、利福平等）均可增加患者發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，在使用多黏菌素時(shí)應(yīng)盡量避免可能增加患者腎毒性風(fēng)險(xiǎn)的因素，避免與其他已知有腎毒性的藥物聯(lián)用。

亞組分析結(jié)果顯示，使用多黏菌素患者的腎毒性發(fā)生率顯著高于使用新型β-內(nèi)酰胺及其酶抑制劑藥物和替加環(huán)素患者，但與使用氨芐西林舒巴坦、碳青霉烯類藥物、氨基糖苷類藥物、其他類藥物比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是由于不同抗菌藥物的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制不同，使得其腎毒性也存在差異。近年來，新型β-內(nèi)酰胺及其酶抑制劑復(fù)方制劑表現(xiàn)出了良好的臨床療效及較低的腎毒性，成為了治療耐藥革蘭氏陰性菌感染的新手段[8]。但由于上述藥物上市品種較少，在目前治療耐藥革蘭氏陰性菌感染可選藥物較少的情況下，多黏菌素仍然是治療此類感染相對(duì)安全的藥物。亞組分析結(jié)果還顯示，在使用KDIGO 標(biāo)準(zhǔn)、RRT 標(biāo)準(zhǔn)、血肌酐升高0.5 倍標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，試驗(yàn)組患者的腎毒性發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組。這可能是由于多黏菌素引起的腎損傷多為輕中度損傷，嚴(yán)重腎損傷發(fā)生較少。

多黏菌素B 對(duì)比多黏菌素E腎毒性的結(jié)果顯示，使用多黏菌素E 患者的腎毒性發(fā)生率顯著高于使用多黏菌素B 患者。非腎臟清除機(jī)制被認(rèn)為是多黏菌素B 的主要清除途徑[38]，而多黏菌素E 在體內(nèi)有60%～70%經(jīng)腎臟排出，可在尿液中維持較高的殺菌濃度，適用于尿路感染的治療，侵襲性感染時(shí)可優(yōu)先選擇腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低的多黏菌素B。

綜上所述，在耐藥革蘭氏陰性菌感染的治療中，多黏菌素的腎毒性發(fā)生率較高，且多黏菌素E高于多黏菌素B。本研究的局限性為：（1）納入的研究數(shù)量有限；（2）給藥劑量不一致，且缺乏用藥劑量的具體數(shù)據(jù)，無法針對(duì)劑量進(jìn)行亞組分析；（3）有部分研究將腎毒性發(fā)生率作為次要結(jié)局，因此關(guān)于腎毒性發(fā)生率的數(shù)據(jù)有限?？梢?，本研究所得結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。